本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有盐酸美金刚的药物组合物及其片剂的制备方法。
背景技术：
阿尔茨海默病(ad)是以记忆力减退、认知功能障碍、精神行为异常为临床特征的一种慢性进行性精神衰退性疾病。研究显示，随着年龄的增大，该疾病的发病率呈上升趋势，80岁以上老年人发病率达20%。估计目前我国60岁以上老年人中ad患者可高达500万人。由于本病患病率和致残率高，给患者家庭和社会带来巨大的负担，随着社会老龄化进程的加速，该疾病已逐渐发展成为严重的公共卫生问题。
盐酸美金刚（memantinehydrocloride，式（i）），化学名为3，5-二甲基三环[3，3，1，13，7]癸烷-1-胺盐酸盐，是由德国merz公司开发的老年痴呆症治疗药，是n-甲基-d-天冬氨酸受体具有中等亲和力的非竞争性的拮抗剂，主要作用于大脑中的谷酰胺系统，可保护神经细胞免遭过量兴奋性氨基酸的毒性作用。盐酸美金刚不仅对轻度阿尔茨海默症（ad）有效，而且能显著改善重度ad的临床症状，在和乙酰胆碱酯酶抑制剂合用时可显著增加疗效，是一个具有市场前景的治疗痴呆症（尤其是ad）的神经保护类药物，2003年被fda批准用于治疗中、重度ad症。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种新的含有盐酸美金刚的药物组合物，该含有盐酸美金刚的药物组合物的稳定性好，溶出好。
本发明的另一个目的在于提供一种含有盐酸美金刚的药物组合物的制备方法，该方法适合工业生产。
具体而言，本发明提供了：
一种含有盐酸美金刚的药物组合物，含有：盐酸美金刚、速溶山梨醇、崩解剂和润滑剂，还含有己二酸。
所述的含有盐酸美金刚的药物组合物为片剂。
所述的含有盐酸美金刚的药物组合物，各组分的重量比为：
盐酸美金刚1~3重量份
己二酸3~5重量份
速溶山梨醇60~80重量份
润滑剂5~10重量份
崩解剂4~10重量份。
所述的崩解剂选自干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、聚维酮k30、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种。
所述的润滑剂选自微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁中的一种或几种。
所述的含有盐酸美金刚的药物组合物制备成片剂，其制备方法包括以下步骤：
(1)取己二酸加入无水乙醇中制成质量分数为5%的己二酸无水乙醇溶液；
(2)将盐酸美金刚原料药、速溶山梨醇、润滑剂、崩解剂分别过60目筛；
(3)将盐酸美金刚原料药、速溶山梨醇、崩解剂进行混合，边混合边喷洒5%的己二酸无水乙醇溶液，再加入润滑剂混合制粒，在40℃干燥后压片，得盐酸美金刚片剂。
本发明与现有技术相比具有以下优点和积极效果：
1、本发明的产品稳定性好，溶出完全。
2、本发明的产品生产操作简单易行，适合于工业生产。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
试验方法
【含量测定】照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录ⅴd）测定。
色谱条件与系统适用性试验用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-0.05mol/l磷酸二氢钾溶液（57:43）为流动相，检测器为示差折光检测器，流速为每分钟1.0ml。理论板数按盐酸美金刚峰计算不低于1500。
测定法取本品细粉适量（约相当于盐酸美金刚25mg），精密称定，置25ml量瓶中，加流动相使溶解并稀释至刻度，摇匀，离心，取上清液作为供试品溶液，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取盐酸美金刚对照品适量，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。
【有关物质】照气相色谱法（中国药典2010年版二部附录ⅴe）测定。
临用新制，取本品细粉适量（约相当于盐酸美金刚50mg），精密称定，置具塞试管中，加水10ml使盐酸美金刚溶解，加1mol/l氢氧化钠溶液5ml，甲苯10ml，振摇2分钟后，离心（3000转/分钟）3分钟，取上清液作为供试品溶液；取盐酸美金刚和杂质memoh对照品各适量，精密称定，加水溶解，用1mol/l氢氧化钠溶液碱化，再用甲苯萃取，振摇2分钟后，离心（3000转/分钟）3分钟，取甲苯层作为溶液1（每1ml中含上述对照品均约为5μg）；精密量取水10ml，1mol/l氢氧化钠溶液5ml，甲苯10ml，置同一具塞试管中，混合2分钟后，离心（3000转/分钟）3分钟，取上层溶液作为空白溶液。照气相色谱法（中国药典2010年版二部附录ⅴe）测定，以5%苯基-95%二甲基聚硅氧烷的固定液为毛细管柱（50m×0.32mm×0.52μm）；起始温度为70℃，以每分钟2℃的速率升温至180℃，再以每分钟25℃的速率升温至260℃，维持10分钟；不分流进样，进样1.5分钟后，打开分流阀，分流流量为每分钟60ml，载气流速每分钟1.0ml；进样口温度为250℃；检测器温度为260℃。精密量取供试品溶液、对照溶液及空白溶液各1μl，分别注入气相色谱仪，记录色谱图，按外标法计算有关物质含量。
杂质memoh：1-氨基-7-羟基-3,5-二甲基金刚烷盐酸盐
【溶出度】取本品，照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录ⅹc第二法），以0.1mol/l盐酸（含有2g/l氯化钠），用盐酸调节ph值为1.2，900ml为溶出介质，转速每分钟50转，30分钟取样，精密量取溶出液5ml置具塞试管中，加内标液（取盐酸金刚烷胺对照品适量，用溶出介质定量稀释制成每1ml中约含28µg的溶液）2ml，5mol/l氢氧化钠溶液2ml，混合1分钟，加入甲苯3ml，混合2分钟，取甲苯层作为供试品溶液；另取盐酸美金刚对照品适量，精密称定，加溶出介质定量稀释制成每1ml中约含0.01mg的溶液，精密量取5ml置具塞试管中，加内标液2ml，5mol/l氢氧化钠溶液2ml，混合1分钟，加入甲苯3ml，混合2分钟，取甲苯层作为对照品溶液。照气相色谱法（中国药典2010年版二部附录ⅷp第二法）试验，以5%苯基-95%甲基聚硅氧烷（或极性相近）为固定液的毛细管柱为色谱柱；初始温度为50℃，维持2分钟，以每分钟20℃的速率升温至140℃，再以每分钟30℃的速率升温至200℃，维持5分钟；进样口温度为210℃；检测器温度为300℃；取对照品溶液连续进样6针，美金刚与金刚烷胺分离度应大于2.0，美金刚与金刚烷胺峰面积的相对标准偏差均不得大于2.0%；精密量供试品溶液与对照品溶液各4μl，分别注入气相色谱仪，记录色谱图，按内标法以峰面积计算每片的溶出量。
试验例1：处方筛选试验
分别取盐酸美金刚2g（含量99.9%，总杂0.29%），按下述处方（见表1）制得含有盐酸美金刚片，检测溶出度及有关物质，结果见表2：
表1盐酸美金刚处方（单位：g）
处方1制备方法
(1)将盐酸美金刚原料药、微晶纤维素、硬脂酸镁、羧甲基淀粉钠分别过60目筛。
(2)将盐酸美金刚原料药、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠进行混合，边混合边喷洒5%的己二酸无水乙醇溶液，再加入硬脂酸镁混合制粒，在40℃干燥后压片，得盐酸美金刚片剂。
处方2-4制备方法
(1)取己二酸加入无水乙醇中制成质量分数为5%的己二酸无水乙醇溶液；
(2)将盐酸美金刚原料药、微晶纤维素、硬脂酸镁、羧甲基淀粉钠分别过60目筛；
(3)将盐酸美金刚原料药、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠进行混合，边混合边喷洒5%的己二酸无水乙醇溶液，再加入硬脂酸镁混合制粒，在40℃干燥后压片，得盐酸美金刚片剂。
表2试验结果
结论：采用本发明处方制备的盐酸美金刚片剂中杂质memoh的量显著低于无己二酸添加的处方，但当己二酸的量增大到一定的程度后溶出度显著下降，且有关物质增加。
试验例2：处方筛选试验
分别取盐酸美金刚2g（含量99.9%，总杂0.29%），按下述处方（见表3）制得含有盐酸美金刚片，检测溶出度及有关物质，结果见表5：
表3填充剂处方（单位：g）
制备方法
(1)取己二酸加入无水乙醇中制成质量分数为5%的己二酸无水乙醇溶液；
(2)将盐酸美金刚原料药、填充剂、硬脂酸镁、羧甲基淀粉钠分别过60目筛；
(3)将盐酸美金刚原料药、填充剂、羧甲基淀粉钠进行混合，边混合边喷洒5%的己二酸无水乙醇溶液，再加入硬脂酸镁混合制粒，在40℃干燥后压片，得盐酸美金刚片剂。
表4试验结果
结论：采用速溶山梨醇作为填充剂制备的盐酸美金刚片剂的memoh、有关物质显著低于采用其他填充剂制备盐酸美金刚片剂。
试验例3：加速试验
取实施例3、5、6产品制得的产品进行加速试验，结果见表5。
表5盐酸美金刚片加速试验数据
包装：市售包装，考察条件：温度40℃，湿度75%
结论：由上表可知道，按本发明方法制备的产品，在高温及光照下的稳定性较好。
制备实施例
实施例1
处方
制备方法
(1)取己二酸加入无水乙醇中制成质量分数为5%的己二酸无水乙醇溶液；
(2)将盐酸美金刚原料药、速溶山梨醇、微粉硅胶、羧甲基淀粉钠分别过60目筛。
(3)将盐酸美金刚原料药、速溶山梨醇、羧甲基淀粉钠进行混合，边混合边喷洒5%的己二酸无水乙醇溶液，再加入微粉硅胶混合制粒，在40℃干燥后压片，得盐酸美金刚片剂。
实施例2
处方
制备方法
(1)取己二酸加入无水乙醇中制成质量分数为5%的己二酸无水乙醇溶液；
(2)将盐酸美金刚原料药、速溶山梨醇、滑石粉、干淀粉分别过60目筛。
(3)将盐酸美金刚原料药、速溶山梨醇、干淀粉进行混合，边混合边喷洒5%的己二酸无水乙醇溶液，再加入滑石粉混合制粒，在40℃干燥后压片，得盐酸美金刚片剂。
实施例3
处方
制备方法
(1)取己二酸加入无水乙醇中制成质量分数为5%的己二酸无水乙醇溶液；
(2)将盐酸美金刚原料药、速溶山梨醇、微粉硅胶、羧甲基淀粉钠分别过60目筛。
(3)将盐酸美金刚原料药、速溶山梨醇、羧甲基淀粉钠进行混合，边混合边喷洒5%的己二酸无水乙醇溶液，再加入微粉硅胶混合制粒，在40℃干燥后压片，得盐酸美金刚片剂。
实施例4
处方
制备方法
(1)取己二酸加入无水乙醇中制成质量分数为5%的己二酸无水乙醇溶液；
(2)将盐酸美金刚原料药、速溶山梨醇、硬脂酸镁、交联聚乙烯吡咯烷酮分别过60目筛。
(3)将盐酸美金刚原料药、速溶山梨醇、交联聚乙烯吡咯烷酮进行混合，边混合边喷洒5%的己二酸无水乙醇溶液，再加入硬脂酸镁混合制粒，在40℃干燥后压片，得盐酸美金刚片剂。
实施例5
处方
制备方法
(1)取己二酸加入无水乙醇中制成质量分数为5%的己二酸无水乙醇溶液；
(2)将盐酸美金刚原料药、速溶山梨醇、微粉硅胶、交联羧甲基纤维素钠分别过60目筛。
(3)将盐酸美金刚原料药、速溶山梨醇、交联羧甲基纤维素钠进行混合，边混合边喷洒5%的己二酸无水乙醇溶液，再加入微粉硅胶混合制粒，在40℃干燥后压片，得盐酸美金刚片剂。
实施例6
处方
制备方法
(1)取己二酸加入无水乙醇中制成质量分数为5%的己二酸无水乙醇溶液；
(2)将盐酸美金刚原料药、速溶山梨醇、滑石粉、硬脂酸镁、干淀粉分别过60目筛。
(3)将盐酸美金刚原料药、速溶山梨醇、干淀粉进行混合，边混合边喷洒5%的己二酸无水乙醇溶液，再加入滑石粉、硬脂酸镁混合制粒，在40℃干燥后压片，得盐酸美金刚片剂。
实施例7
处方
制备方法
(1)取己二酸加入无水乙醇中制成质量分数为5%的己二酸无水乙醇溶液；
(2)将盐酸美金刚原料药、速溶山梨醇、微粉硅胶、低取代羟丙基纤维素分别过60目筛。
(3)将盐酸美金刚原料药、速溶山梨醇、低取代羟丙基纤维素进行混合，边混合边喷洒5%的己二酸无水乙醇溶液，再加入微粉硅胶混合制粒，在40℃干燥后压片，得盐酸美金刚片剂。
实施例8
处方
制备方法
(1)取己二酸加入无水乙醇中制成质量分数为5%的己二酸无水乙醇溶液；
(2)将盐酸美金刚原料药、速溶山梨醇、微粉硅胶、低取代羟丙基纤维素分别过60目筛。
(3)将盐酸美金刚原料药、速溶山梨醇、低取代羟丙基纤维素进行混合，边混合边喷洒5%的己二酸无水乙醇溶液，再加入微粉硅胶混合制粒，在40℃干燥后压片，得盐酸美金刚片剂。
实施例9
处方
制备方法
(1)取己二酸加入无水乙醇中制成质量分数为5%的己二酸无水乙醇溶液；
(2)将盐酸美金刚原料药、速溶山梨醇、滑石粉、交联羧甲基纤维素钠分别过60目筛。
(3)将盐酸美金刚原料药、速溶山梨醇、交联羧甲基纤维素钠进行混合，边混合边喷洒5%的己二酸无水乙醇溶液，再加入滑石粉混合制粒，在40℃干燥后压片，得盐酸美金刚片剂。
实施例10
处方
制备方法
(1)取己二酸加入无水乙醇中制成质量分数为5%的己二酸无水乙醇溶液；
(2)将盐酸美金刚原料药、速溶山梨醇、微粉硅胶、低取代羟丙基纤维素分别过60目筛。
(3)将盐酸美金刚原料药、速溶山梨醇、低取代羟丙基纤维素进行混合，边混合边喷洒5%的己二酸无水乙醇溶液，再加入微粉硅胶混合制粒，在40℃干燥后压片，得盐酸美金刚片剂。