含有依匹哌唑或其盐的口腔崩解片及其制备方法与流程

本发明属于医药技术领域，涉及一种依匹哌唑或其盐的口腔崩解片，还涉及该口腔崩解片的制备方法。

背景技术：

依匹哌唑(英文名：brexpiprazole)，其化学名称为7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1h-喹啉-2-酮，是由丹麦灵北制药和日本大冢制药针对单胺类神经递质多靶点开发的同时具有抗精神分裂和抗抑郁作用的新药，是一种血清素-多巴胺活动调节剂，除主要具备多巴胺d2受体部分激动作用之外，还具备d3受体部分激动作用、5-ht1a部分受体激动作用和5-ht2a部分受体拮抗作用。

在多巴胺d2类受体中，d2受体部分激动剂对中脑边缘通路可产生功能性拮抗作用，能有效的改善精神分裂症因d2过度活动引起的阳性症状；对中脑皮层通路可产生功能性激动作用，可改善d2功能低下所引起的阴性症状、认知损害。与大冢制药上市的结构类似药物阿立哌唑相比，与阿立哌唑相比，本品在与多巴胺d2受体、5-ht2a受体和5-ht1a受体表现出更高的亲和力，而对h1、m1受体的亲和力相对较低。临床用于精神分裂症、成人多动症和重度抑郁症的辅助治疗，目前在该药美国上市的剂型为普通片，尚未在中国大陆地区上市销售。

作为精神类疾病的治疗药物，该适应症人群在配合治疗方面较差，易发生拒绝治疗、藏药、吐药等情况，如将此类药物制成口腔崩解片，患者服药后，药物在口腔快速崩解，并随吞咽动作进入胃肠道，避免了藏药、吐药等情况发生，随着各种先进的制备工艺、矫味技术的广泛使用，优质的口腔崩解片通常还具备怡人的口感和气味，更进一步提高了患者服药顺应性。

日本大冢制药株式会社专利wo2013054872，中国同族cn103889425公开含有7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1h-喹啉-2-酮或其盐的片剂，虽有涉及口腔崩解片这一名称，但并未针对该口腔崩解片提出专门性的解决方案，而且所述片剂是采用湿法造粒工艺。而中国专利cn105078910a公开一种含有依匹哌唑的冻干口服制剂及其制备方法，该发明采用了冷冻干燥法制备口腔崩解片，虽然该法制备口腔崩解片具有崩解迅速的优点，但是生产需要专门设备，产品造价高，不适宜多种消费能力人群，而且冻干型口腔崩解片，易破碎， 需要特殊的包装，增加了包装、运输难度。

技术实现要素：

由于依匹哌唑属于低溶解性药物，在水中几乎不溶，因此，溶解度是该药物口服制剂吸收的关键影响因素。本发明目的之一在于提供一种依匹哌唑或其盐的口腔崩解片，通过将活性成分制备成固体分散体的方式，提高了药物的溶解度，制成的产品不仅吸收速度快，生物利用度高，口感好，对患有精神类疾病患者用药具有良好的依从性；且储存、运输、携带方便。

为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：

所述依匹哌唑口腔崩解片，处方按质量百分比计由以下组分组成：

活性成分依匹哌唑质量比占0.06～15.0％，粒径范围：d0.9＝5.0～100.0μm，由于活性成分所占比重较小，为了保证药物在制备固体分散体时能够完全熔融于载体中，且分散均匀，活性成分粒径范围优选d0.9＝5.0～80.0μm；

赋形剂质量比占40.0～95.0％；优选甘露醇、赤藓糖醇、乳糖、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、硅酸钙中的一种或几者合用，它们均无吸湿性，制成产品的稳定性好，无需特殊包装即可保证产品长期稳定；极易溶于水，溶化时无沙砾感，且自身带甜味，尤其甘露醇、赤藓糖醇溶解时吸热，在口腔中溶化时有清凉感，处方中大比例使用可以显著提高口腔崩解片口感；乳糖具有良好的可压性，联合糖醇使用时，常规压片设备和制备工艺下，即可制得崩解快、脆碎好的口崩片，赋形剂质量比优选50.0～95.0％。

其中被选作制备固体分散体载体的赋形剂，优选甘露醇、赤藓糖醇、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000中的一种或者几者合用，所述优选载体熔点均低于180℃，在制备固体分散体过程中无需较高温度，充分保证了活性成分在制备过程中的稳定性；所述优选载体均易溶于水，对保证口腔崩解片的舒适口感十分有益；其中所述聚乙二醇8000不仅有载体功能，还有良好的润滑剂作用；另外活性成分与固体分散体载体质量比为1:1～1:30，因活性成分均匀分散在载体中，如果载体比例过大，患者在服药后，水溶性载体在口腔中溶解时会导致药物与口腔接触面积较大，增加药物的苦味，因此，活性成分与固体分散体载体质量比优选1:1～1:20。

崩解剂质量比占3.0％～50.0％，优选交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、泡腾崩解剂中的一者或多者合用；所述泡腾崩解剂为酒石酸、富马酸、柠檬酸中的任一种与碳酸氢钠的组合物，优选柠檬酸与碳酸氢钠组合。由于崩解剂多为水不溶性物质，或吸水膨胀，在口腔崩解片中大量使用，易造成强烈沙砾感，降低患者服药顺应性，因此崩解剂在处方中质量比优选3.0％～35.0％；

润滑剂质量比占0.0％～6.0％，有选择地优选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂富马 酸钠、月桂醇硫酸钠、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、微粉硅胶、滑石粉中的一种或多种组合物。润滑剂通常为水难溶或水不溶性物质，比例较大时会影响水分润湿口腔崩解片的速度和药物溶出速度，因此润滑剂在处方中质量比优选0.0％～4.0％；

矫味剂质量比占0.05％～5.0％，优选0.05％～4.0％，矫味剂优选阿司帕坦、安赛蜜、柠檬酸、香草香精如薄荷香精、水果香精如橘子香精、草莓香精中的一种或多种组合物等药学可用矫味剂。

制备本发明所述的依匹哌唑口腔崩解片除了可以选择上述优选辅料，亦可选择符合法规且具有相似功能的其他市售辅料。

本发明的目的之二在于提供一种工艺简单，成本低，产品质量稳定，适合商业化规模生产的依匹哌唑口腔崩解片制备方法，

为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：

依匹哌唑或其盐的口腔崩解片的制备方法，是将活性成分粉末和固体分散体载体先制备固体分散体，然后与其它辅料混合制备口腔崩解片。

依匹哌唑或其盐的口腔崩解片的制备方法，更具体的是采用粉末直接压片法：首先将活性成分和固体分散体先制备成固体分散体，然后将含有活性成分的固体分散体、赋形剂、崩解剂、矫味剂过筛后，混合均匀；有选择地将过筛后的润滑剂与上述混合物料混匀；最后直接压片即得口腔崩解片。其中用量较大的赋形剂宜选用市售粉末直压型号，如甘露醇100sd/200sd，乳糖100、或乳糖复合物系列，以使总混后的物料具有良好的流动性，保证在批量生产时实现片重差异合格。

其中固体分散体的制备方法，是采用热熔挤出法：将活性成分粉末和固体分散体载体过筛，混匀得到混合物，待双螺杆热熔挤出机温度到达设定温度后，放入上述混合物，即可制备固态共熔物，冷却后的共熔物粉碎能通过30目及以上筛，用于制备口腔崩解片。

所述的热熔挤出法，挤出温度范围60～250℃，为保证活性成分完全溶解于熔融载体中，同时不对活性成分产生破坏，挤出温度优选70～190℃。

上述方法制得的口腔崩解片，1)按中国药典2015版崩解时间检测方法检测，崩解时间均快于30秒；2)脆碎度不超过0.4％；3)为保证患者服药时，口腔中无沙砾感，崩解时间检测结束后，90％以上残渣通过500μm以下孔径筛网，100％通过710μm以下孔径筛网；4)在ph1.2，体积900ml的溶出介质中，10分钟以内溶出度达90％以上。

综合评估本发明的依匹哌唑口腔崩解片的处方组成、产品质量及制备方法：辅料安全易得，崩解迅速，口感良好，产品质量稳定可控，生物利用度高；制备方法简便，制备技术成 熟，无需昂贵特殊设备即可实现商业化规模生产。由于产品总成本低廉，本发明初衷不仅充分考虑了本药物临床对象的独特给药方式需求，同时还兼顾了各种不同消费能力的患者，力求药品服务于大众的宗旨。

附图说明：

图1：实施例1-8的口腔崩解片的溶出曲线

图2：实施例5与实施例1的口腔崩解片在大鼠体内的药时曲线

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。本研究最初目的在于开发一种制备方法简单，口感良好、崩解快速的速释型依匹哌唑口腔崩解片，实施例1～4使用了不同粒径的活性成分，采用粉末直接压片工艺制备依匹哌唑口腔崩解片，并对试制样品进行质量评价。

实施例1

实施例2

实施例3

实施例4

粉末直接压片法制备依匹哌唑口腔崩解片：按上述处方比例称取活性成分，矫味剂过60目筛，混合均匀；分别称取处方比例赋形剂、崩解剂过30目筛，与上步物料混合均匀；最后称取处方比例润滑剂，过筛后，与上步物料混匀；测定混合均匀度，调节片重至100.00mg，控制硬度5.0～8.0kp，直接压片制备口腔崩解片。

实施例1～4制得的依匹哌唑口腔崩解片的质量评价结果见如下表1。其中崩解时间检查包括体外崩解时间检查和体内崩解时间检查。体外崩解时间检查参照2015版中国药典第四部通则0921崩解时限检测方法；体内崩解时间检查：6名健康志愿者先用水清洁口腔，随机各取口腔崩解片1片置于舌面，不饮水，不咀嚼，允许舌有轻微运动，记录片剂在口腔中完全崩解所需的时间，在整个测试过程中，不允许志愿者有吞咽动作，崩解完全后，应立即吐出崩解物，并用饮用水清洁口腔。溶出度测定采用中国药典2015版第四部通则0931溶出度测定法，溶出介质为ph1.2的盐酸溶液，转速为50r/min，分别在1，2，3，5，10，20，30min取样测定。

表1：实施例1～4中口腔崩解片质量评价汇总

实施例1～4中分别采用了不同种类及比例的崩解剂，制备成的口腔崩解片崩解迅速，口感好，但体外溶出速率慢，进而影响人体对药物的吸收速度和生物利用度，对于重症患者的治疗极为不利，鉴于上述问题，发明人对活性成分采用了固体分散体预处理技术，以达到提高药物吸收速率和生物利用度的目的，具体实施例描述如下：

实施例5

制备方法：

热熔挤出法制备固体分散体：按处方比例称取活性成分粉末和固体分散体载体，分别过40目筛，混匀，待双螺杆热熔挤出机温度到达190℃后，将上述混合物缓慢加入热熔挤出机中，收集冷却后固态共熔物，破碎后用粉碎机粉碎，粉碎后的固体分散体颗粒应能全部通过80目筛，备用；

粉末直接压片法制备依匹哌唑口腔崩解片：按处方比例称取上步制得的固体分散体粉末和赋形剂、崩解剂、矫味剂分别过30目筛，混合均匀；最后加入处方量过筛后的润滑剂，混匀，测定混合均匀度，调节片重至100.00mg，控制硬度5.0～8.0kp，直接压片制备口腔崩解片。

实施例6

制备方法：

热熔挤出法制备固体分散体：按处方比例称取活性成分粉末和固体分散体载体，分别过30目筛，混匀，待双螺杆热熔挤出机温度到达80℃后，将上述混合物缓慢加入热熔挤出机中，收集冷却后固态共熔物，破碎后用粉碎机粉碎，粉碎后的固体分散体颗粒应能全部通过40目筛，备用；

粉末直接压片法制备依匹哌唑口腔崩解片：按处方比例称取上步制得的固体分散体粉末和赋形剂、崩解剂、矫味剂分别过30目筛，混合均匀，测定混合均匀度，调节片重至100.00mg，控制硬度5.0～8.0kp，直接压片制备口腔崩解片。

实施例7

制备方法：

热熔挤出法制备固体分散体：按处方比例称取活性成分粉末和固体分散体载体，分别过30目筛，混匀，待双螺杆热熔挤出机温度到达80℃后，将上述混合物缓慢加入热熔挤出机中，收集冷却后固态共熔物，破碎后用粉碎机粉碎，粉碎后的固体分散体颗粒应能全部通过40目筛，备用；

粉末直接压片法制备依匹哌唑口腔崩解片：按处方比例称取上步制得的固体分散体粉末和赋形剂、崩解剂、矫味剂分别过30目筛，混合均匀；最后加入处方量过筛后的润滑剂，混匀，测定混合均匀度，调节片重至100.00mg，控制硬度5.0～8.0kp，直接压片制备口腔崩解片。

实施例8

制备方法：

热熔挤出法制备固体分散体：按处方比例称取活性成分粉末和固体分散体载体，分别过30目筛，混匀，待双螺杆热熔挤出机温度到达130℃后，将上述混合物缓慢加入热熔挤出机中，收集冷却后固态共熔物，破碎后用粉碎机粉碎，粉碎后的固体分散体颗粒应能全部通过40目筛，备用；

粉末直接压片法制备依匹哌唑口腔崩解片：按处方比例称取上步制得的固体分散体粉末和赋形剂、崩解剂、矫味剂分别过30目筛，混合均匀；最后加入处方量过筛后的润滑剂，混匀，测定混合均匀度，调节片重至100.00mg，控制硬度5.0～8.0kp，直接压片制备口腔崩解片。

实施例9

制备方法：

热熔挤出法制备固体分散体：按处方比例称取活性成分粉末和固体分散体载体，分别过30目筛，混匀，待双螺杆热熔挤出机温度到达175℃后，将上述混合物缓慢加入热熔挤出机中，收集冷却后固态共熔物，破碎后用粉碎机粉碎，粉碎后的固体分散体颗粒应能全部通过30目筛，备用；

粉末直接压片法制备依匹哌唑口腔崩解片：按处方比例称取上步制得的固体分散体粉末和赋形剂、崩解剂、矫味剂分别过30目筛，混合均匀；最后加入处方量过筛后的润滑剂，混匀，测定混合均匀度，调节片重至200.00mg，控制硬度5.0～8.0kp，直接压片制备口腔崩解片。

实施例10

制备方法：

热熔挤出法制备固体分散体：按处方比例称取活性成分粉末和固体分散体载体，分别过30目筛，混匀，待双螺杆热熔挤出机温度到达100℃后，将上述混合物缓慢加入热熔挤出机中，收集冷却后固态共熔物，破碎后用粉碎机粉碎，粉碎后的固体分散体颗粒应能全部通过40目筛，备用；

粉末直接压片法制备依匹哌唑口腔崩解片：按处方比例称取上步制得的固体分散体粉末和赋形剂、崩解剂、矫味剂分别过30目筛，混合均匀；最后加入处方量过筛后的润滑剂，混匀，测定混合均匀度，调节片重至400.00mg，控制硬度5.0～8.0kp，直接压片制备口腔崩解片。

实施例11

制备方法：

热熔挤出法制备固体分散体：按处方比例称取活性成分粉末和固体分散体载体，分别过30目筛，混匀，待双螺杆热熔挤出机温度到达185℃后，将上述混合物缓慢加入热熔挤出机中，收集冷却后固态共熔物，破碎后用粉碎机粉碎，粉碎后的固体分散体颗粒应能全部通过80目筛，备用；

粉末直接压片法制备依匹哌唑口腔崩解片：按处方比例称取上步制得的固体分散体粉末 和赋形剂、崩解剂、矫味剂分别过30目筛，混合均匀；最后加入处方量过筛后的润滑剂，混匀，测定混合均匀度，调节片重至300.00mg，控制硬度5.0～8.0kp，直接压片制备口腔崩解片。

实施例12

制备方法：

热熔挤出法制备固体分散体：按处方比例称取活性成分粉末和固体分散体载体，分别过30目筛，混匀，待双螺杆热熔挤出机温度到达155℃后，将上述混合物缓慢加入热熔挤出机中，收集冷却后固态共熔物，破碎后用粉碎机粉碎，粉碎后的固体分散体颗粒应能全部通过100目筛，备用；

粉末直接压片法制备依匹哌唑口腔崩解片：按处方比例称取上步制得的固体分散体粉末和赋形剂、崩解剂、矫味剂分别过30目筛，混合均匀；最后加入处方量过筛后的润滑剂，混匀，测定混合均匀度，调节片重至250.00mg，控制硬度5.0～8.0kp，直接压片制备口腔崩解片。

实施例13

制备方法：

热熔挤出法制备固体分散体：按处方比例称取活性成分粉末和固体分散体载体，分别过30目筛，混匀，待双螺杆热熔挤出机温度到达75℃后，将上述混合物缓慢加入热熔挤出机中，收集冷却后固态共熔物，破碎后用粉碎机粉碎，粉碎后的固体分散体颗粒应能全部通过30目筛，备用；

粉末直接压片法制备依匹哌唑口腔崩解片：按处方比例称取上步制得的固体分散体粉末和赋形剂、崩解剂、矫味剂分别过30目筛，混合均匀；最后加入处方量过筛后的润滑剂，混匀，测定混合均匀度，调节片重至80.00mg，控制硬度5.0～8.0kp，直接压片制备口腔崩解片。

实施例14

制备方法：

热熔挤出法制备固体分散体：按处方比例称取活性成分粉末和固体分散体载体，分别过30目筛，混匀，待双螺杆热熔挤出机温度到达135℃后，将上述混合物缓慢加入热熔挤出机中，收集冷却后固态共熔物，破碎后用粉碎机粉碎，粉碎后的固体分散体颗粒应能全部通过30目筛，备用；

粉末直接压片法制备依匹哌唑口腔崩解片：按处方比例称取上步制得的固体分散体粉末和赋形剂、崩解剂、矫味剂分别过30目筛，混合均匀；最后加入处方量过筛后的润滑剂，混匀，测定混合均匀度，调节片重至300.00mg，控制硬度5.0～8.0kp，直接压片制备口腔崩解片。

实施例15

制备方法：

热熔挤出法制备固体分散体：按处方比例称取活性成分粉末和固体分散体载体，分别过 30目筛，混匀，待双螺杆热熔挤出机温度到达185℃后，将上述混合物缓慢加入热熔挤出机中，收集冷却后固态共熔物，破碎后用粉碎机粉碎，粉碎后的固体分散体颗粒应能全部通过30目筛，备用；

粉末直接压片法制备依匹哌唑口腔崩解片：按处方比例称取上步制得的固体分散体粉末和赋形剂、崩解剂、矫味剂分别过30目筛，混合均匀；最后加入处方量过筛后的润滑剂，混匀，测定混合均匀度，调节片重至200.00mg，控制硬度5.0～8.0kp，直接压片制备口腔崩解片。

实施例16

制备方法：

热熔挤出法制备固体分散体：按处方比例称取活性成分粉末和固体分散体载体，分别过30目筛，混匀，待双螺杆热熔挤出机温度到达140℃后，将上述混合物缓慢加入热熔挤出机中，收集冷却后固态共熔物，破碎后用粉碎机粉碎，粉碎后的固体分散体颗粒应能全部通过40目筛，备用；

粉末直接压片法制备依匹哌唑口腔崩解片：按处方比例称取上步制得的固体分散体粉末和赋形剂、崩解剂、矫味剂分别过30目筛，混合均匀；最后加入处方量过筛后的润滑剂，混匀，测定混合均匀度，调节片重至150.00mg，控制硬度5.0～8.0kp，直接压片制备口腔崩解片。

实施例5～16制得的依匹哌唑口腔崩解片的质量评价结果见如下表2。

表2：实施例5～16口腔崩解片质量评价汇总

对比30分钟时溶出速率，实施例5～16中制备的口腔崩解片均显著快于实施例1～4，达到了发明目的，实施例1、2、3、4处方分别与实施例5、6、7、8处方相同，溶出曲线见附图1。

通过对比发现，相同处方下，两种方法制备的口腔崩解片崩解时间近似，但固体分散体制备的口腔崩解片溶出速度明显快于未经处理直接压片的样品，可以预测：在患者服药后，固体分散体制备的口腔崩解片具有更快吸收速率和更高的生物利用度。

为了更有力地证明经由固体分散体制备而成的口腔崩解片与未经处理直接压片的常规口腔崩解片在人体药物代谢动力学方面的优越性，本发明将两种方法制备的口腔崩解片分别进行了动物体内代谢实验：采用两制剂单剂量单周期给药，实验动物为12只健康sd大鼠，体重范围250～300g，随机分两组，第一组给予实施例5中由固体分散体制备而成的口腔崩解片，第二组给予实施例1中主药未经处理直接压片的的常规口腔崩解片，将口腔崩解片溶于少量蒸馏水后，迅速灌胃，给药后第0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0、10.0、12.0小时采集眼眶静脉血，血药浓度与时间关系见附图2。

药代动力学参数：

大鼠体内药代动力学试验结果发现：采用固体分散体技术制备成的口腔崩解片不仅血药浓度达峰时间短，而且生物利用度高，与体外溶出结果及预测相符合。

最后说明的是，以上实施例仅用于体现本发明的技术方案，并不构成对发明内容的限制。尽管通过上述实施例已经对本发明做了较为详尽的例举，但本领域技术人员仍然可以根据发 明内容和实施例所描述的技术内容，在形式上和细节上对其作出改变，而不偏离所附权利要求书所限定的本发明的精神和范围。