用于治疗自身免疫性病症和炎性病症的作为S1P1受体激动剂的经取代的三环酸衍生物的制作方法与工艺

本申请是申请日为2009年8月26日、申请号为200980142790.4(国际
申请号为PCT/US2009/004851)、名称为“用于治疗自身免疫性病症和炎性
病症的作为S1P1受体激动剂的经取代的三环酸衍生物”的发明专利申请的
分案申请。
技术领域
本发明涉及式(I)的一些经取代的三环酸衍生物及其药用盐，其显示出有
效的药理学性质，例如，作为S1P1受体的激动剂。
本发明还提供了含有本发明化合物的药物组合物，以及使用本发明的化
合物和组合物治疗S1P1相关障碍的方法，所述S1P1相关障碍例如，牛皮
癣、类风湿性关节炎、克罗恩病、移植排斥、多发性硬化、系统性红斑狼疮、
溃疡性结肠炎、I型糖尿病、痤疮、心肌缺血-再灌注损伤、高血压性肾病、
肾小球硬化症、胃炎、多肌炎、甲状腺炎、白癜风、肝炎、胆汁性肝硬化、
微生物感染和相关疾病、病毒感染和相关疾病、由淋巴细胞介导的疾病和病
症、自身免疫性疾病、炎性疾病和癌症。


背景技术：

本发明涉及作为S1P1受体激动剂的化合物，其例如通过调节白细胞运
输、隔离(sequester)次级淋巴组织中的淋巴细胞和/或者增强血管完整性从而
具有至少一种免疫抑制、抗炎和/或者止血活性。
本申请部分集中于解决对于诸如可口服利用的免疫抑制剂的未满足的
需要，所述免疫抑制剂对于至少以下疾病具有治疗效果而具有较小的副作用
(诸如对全身性感染的免疫应答的损伤)：自身免疫性疾病和病症、炎性疾病
和病症(例如急性和慢性炎性病症)、移植排斥、癌症，和/或者血管完整性具
有潜在缺陷的病症或者与血管发生相关的病症，诸如可以是病理性的(例如

可发生在炎症、肿瘤发展和动脉粥样硬化中)。
1-磷酸-鞘氨醇(S1P，sphingosine-1-phosphate)受体1-5构成了具有七个
跨膜结构域的G蛋白偶联受体的一个家族。这些受体称为S1P1至S1P5(以
前分别称为内皮分化基因(EDG，endothelialdifferentiationgene)受体-1、-5、
-3、-6和-8；Chunetal.,PharmacologicalReviews,54：265-269,2002)，通过
与鞘氨醇激酶催化的鞘氨醇磷酸化所产生的1-磷酸-鞘氨醇结合而活化。
S1P1、S1P4和S1P5受体活化Gi但不活化Gq，而S1P2和S1P3受体活化
Gi和Gq两者。S1P3受体(而不是S1P1受体)响应于激动剂，伴随细胞内钙
的增加。
已显示对于S1P1受体具有激动活性的S1P受体激动剂快速和可逆地诱
导淋巴细胞减少(lymphopenia)(也称为外周淋巴细胞降低(PLL，peripheral
lymphocytelowering)；Haleetal.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,14：3351-3355,
2004)。这伴随着通过在次级淋巴组织(淋巴结和淋巴集结(Peyer’spatches))中
隔离T细胞和B细胞并由此远离炎症和器官移植位点，从而在临床上用于
免疫抑制(Rosenetal.,Immunol.Rev.,195:160-177,2003；Schwabetal.,Nature
Immunol.,8:1295-1301,2007)。这种淋巴细胞隔离例如在淋巴结中的淋巴细
胞隔离，被认为是同时发生的以下作用的结果：对T细胞上S1P1受体的激
动剂驱动功能性拮抗作用(由此降低S1P动员T细胞从淋巴结中流出的能力)
和S1P1受体对淋巴结内皮的持续激动作用(从而增加了对抗淋巴细胞迁移的
屏障功能)(Matloubianetal.,Nature,427:355-360,2004；Baumrukeretal.,
ExpertOpin.Investig.Drugs,16:283-289,2007)。已报道单独的S1P1受体激动
作用足以实现淋巴细胞隔离(Sannaetal.,JBiolChem.,279:13839-13848,
2004)，并且这种作用发生时并未伴随对全身性感染的免疫应答的损伤
(Brinkmannetal.,Transplantation,72:764-769,2001；Brinkmannetal.,
TransplantProc.,33:530-531,2001)。
内皮S1P1受体的激动作用在促进血管完整性方面发挥更宽泛的作用，
这是由涉及S1P1受体对小鼠皮肤和肺中毛细管完整性作用的工作所支持的
(Sannaetal.,NatChemBiol.,2:434-441,2006)。血管完整性可被炎症性过程
(例如可由败血病、主要创伤和外科手术导致的炎症过程)所危害
(compromise)，从而导致急性肺损伤或者呼吸窘迫综合征(JohanGroeneveld,
Vascul.Pharmacol.,39:247-256,2003)。
对S1P1受体具有激动活性的示例性S1P受体激动剂的实例为FTY720
(fingolimod)，其为正在进行临床试验的一种免疫抑制剂(Martinietal.,Expert
Opin.Investig.Drugs,16:505-518,2007)。FTY720用作在体内磷酸化的前药；
所得磷酸化衍生物为S1P1、S1P3、S1P4和S1P5受体(但不是S1P2受体)的
激动剂(Chiba,Pharmacology&Therapeutics,108:308-319,2005)。已显示
FTY720快速和可逆地诱导淋巴细胞减少(也称为外周淋巴细胞降低(PLL)；
Haleetal.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,14:3351-3355,2004)。这伴随着通过在次
级淋巴组织(淋巴结和淋巴集结)中隔离T细胞和B细胞并由此远离炎症和器
官移植位点，从而在临床上用于免疫抑制(Rosenetal.,Immunol.Rev.,
195:160-177,2003；Schwabetal.,NatureImmunol.,8:1295-1301,2007)。
在临床试验中，FTY720由于其对S1P3受体的激动作用而引发了不良
事件(即暂时性无症状心动过缓(transientasymptomaticbradycardia))(Buddeet
al.,J.Am.Soc.Nephrol.,13:1073-1083,2002；Sannaetal.,J.Biol.Chem.,
279:13839-13848,2004；Ogawaetal.,BBRC,361:621-628,2007)。
已报道FTY720在至少以下模型中具有治疗效果：针对自身免疫性心肌
炎的大鼠模型和针对急性病毒性心肌炎的小鼠模型(Kiyabayashietal.,J.
Cardiovasc.Pharmacol.,35:410-416,2000；Miyamotoetal.,J.Am.Coll.
Cardiol.,37:1713-1718,2001)；针对包括结肠炎在内的炎性肠病的小鼠模型
(Mizushimaetal.,Inflamm.BowelDis.,10:182-192,2004；Deguchietal.,
OncologyReports,16:699-703,2006；Fujiietal.,Am.J.Physiol.Gastrointest.
LiverPhysiol.,291:G267-G274,2006；Danieletal.,J.Immunol.,178:2458-2468,
2007)；针对进行性膜增生性肾小球肾炎(progressivemesangioproliferative
glomerulonephritis)的大鼠模型(Martinietal.,Am.J.Physiol.RenalPhysiol.,
292:F1761-F1770,2007)；针对哮喘的小鼠模型，根据使用S1P1受体激动剂
SEW2871的研究工作，显示主要通过S1P1受体发挥作用(Idzkoetal,J.Clin.
Invest.,116:2935-2944,2006)；针对气道炎症和诱发支气管高反应性的小鼠模
型(Sawickaetal.,J.Immunol.,171；6206-6214,2003)；针对特应性皮炎的小鼠
模型(Kohnoetal.,Biol.Pharm.Bull.,27:1392-1396,2004)；针对缺血-再灌注
损伤的小鼠模型(Kaudeletal.,Transplant.Proc,39:499-502,2007)；针对系统
性红斑狼疮(SLE)的小鼠模型(Okazakietal.,J.Rheumatol.,29:707-716,2002；
Herzingeretal,Am.J.Clin.Dermatol.,8:329-336,2007)；针对类风湿性关节炎

的大鼠模型(Matsuuraetal.,Int.J.Immunopharmacol.,22:323-331,2000；
Matsuuraetal.,Inflamm.Res.,49:404-410,2000)；针对自身免疫性葡萄膜炎的
大鼠模型(Kuroseetal.,Exp.EyeRes.,70:7-15,2000)；针对I型糖尿病的小鼠
模型(Fuetal,Transplantation,73:1425-1430,2002；Makietal.,Transplantation,
74:1684-1686,2002；Yangetal.,ClinicalImmunology,107:30-35,2003；Makiet
al.,Transplantation,79:1051-1055,2005)；针对动脉粥样硬化的小鼠模型
(Noferetal.,Circulation,115:501-508,2007；Keuletal.,Arterioscler.Thromb.
Vasc.Biol.,27:607-613,2007)；针对创伤性脑损伤(TBI)之后的脑炎症反应的
大鼠模型(Zhangetal.,J.Cell.Mol.Med.,11:307-314,2007)；以及针对移植物
冠状动脉疾病(graftcoronaryarterydisease)和移植物抗宿主病(GVHD)的小鼠
模型(Hwangetal.,Circulation,100:1322-1329,1999；Tayloretal.,Blood,
110:3480-3488,2007)。体外结果表明FTY720对β-淀粉状蛋白相关的炎性疾
病(β-amyloid-relatedinflammatorydisease)包括阿尔茨海默氏病可能具有治疗
效果(Kaneideretal.,FASEBJ.,18:309-311,2004)。已报道KRP-203，即一种
对S1P1受体具有激动活性的S1P受体激动剂，在针对自身免疫性心肌炎的
大鼠模型中具有治疗效果(Ogawaetal.,BBRC,361:621-628,2007)。使用S1P1
受体激动剂SEW2871已显示，对内皮S1P1受体的激动作用阻止了I型糖尿
病血管内皮中的促炎单核细胞/内皮相互作用(Whetzeletal.,Circ.Res.,
99:731-739,2006)并保护脉管系统遭受TNFα介导的单核细胞/内皮相互作用
的损害(Bolicketal.,Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.,25:976-981,2005)。
此外，已报道FTY720对大鼠和小鼠(针对人多发性硬化的模型)中的实
验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE，experimentalautoimmuneencephalomyelitis)
具有治疗效果(Brinkmannetal.,J.Biol.Chem.,277:21453-21457,2002；Fujino
etal.,J.Pharmacol.Exp.Ther.,305:70-77,2003；Webbetal.,J.Neuroimmunol.,
153:108-121,2004；Rauschetal.,J.Magn.Reson.Imaging,20:16-24,2004；
Kataokaetal.,Cellular&MolecularImmunology,2:439-448,2005；Brinkmann
etal.,Pharmacology&Therapeutics,115:84-105,2007；Baumrukeretal.,
ExpertOpin.Investig.Drugs,16:283-289,2007；Balatonietal.,BrainResearch
Bulletin,74:307-316,2007)。此外，已发现FTY720在临床试验中对多发性硬
化具有治疗效果。在针对反复性-弛张性多发性硬化的II期临床试验中，发
现FTY720降低了由磁共振成像(MRI)检测到的损伤的数目和多发性硬化患

者的临床疾病活动(Kapposetal.,N.Engl.J.Med.,355:1124-1140,2006；
Martinietal.,ExpertOpin.Investig.Drugs,16:505-518,2007；Zhangetal.,
Mini-ReviewsinMedicinalChemistry,7:845-850,2007；Brinkmann,
Pharmacology&Therapeutics,115:84-105,2007)。FTY720目前正进行弛张性
-反复性多发性硬化的II期研究(Brinkmann,Pharmacology&Therapeutics,
115:84-105,2007；Baumrukeretal.,Expert.Opin.Investig.Drugs,16:283-289,
2007；Devetal.,PharmacologyandTherapeutics,117:77-93,2008)。
最近，已报道FTY720具有抗病毒活性。具体数据已呈现在淋巴细胞性
脉络丛脑膜炎病毒(LCMV，lymphocyticchoriomeningitisvirus)小鼠模型中，
其中所述小鼠用Armstrong或者LCMV的克隆13菌株感染(Premenko-Lanier
etal.,Nature,454,894,2008)。
已报道FTY720损害用土拉热弗朗西丝菌(Francisellatularensis)感染的
树突细胞向纵隔淋巴结的迁移，由此降低其的细菌寄居。土拉热弗朗西丝菌
与土拉菌病(tularemia)、溃疡腺感染(ulceroglandularinfection)、呼吸道感染和
伤寒病(typhoidaldisease)有关(E.Bar-Haimetal,PLoSPathogens,4(11):
e1000211.doi:10.1371/journal.ppat.1000211,2008)。
最近还报道的是，短期高剂量的FTY720快速降低实验性自身免疫性葡
萄膜视网膜炎(experimentalautoimmuneuveoretinitis)中的眼部浸润(ocular
infiltrate)。当在眼部炎症的早期给药时，FTY720快速阻止视网膜损害。据
报道其不仅阻止对靶器官的浸润，还降低现存的浸润(Raveneyetal.,Arch.
Ophthalmol.126(10),1390,2008)。
已报道用FTY720治疗通过减少连接骨表面的成熟破骨细胞的数量来缓
解在小鼠中卵巢切除术诱导的骨质疏松症。数据提供了以下证据：S1P控制
破骨细胞前体的迁移行为，动力学上调节骨矿物质稳态(Ishiietal.,Nature,
advanceonlinepublication,8February2009,doi:10.1038/nature07713)。
对S1P1受体的激动作用已牵涉到少突胶质细胞祖细胞(oligodendrocyte
progenitorcell)存活率的增加。少突胶质细胞祖细胞的存活率是髓鞘再生过程
的必须部分。多发性硬化损伤的髓鞘再生被视为可促进临床复发的恢复
(Mironetal.,Ann.Neurol.,63:61-71,2008；Coelhoetal.,J.Pharmacol.Exp.
Ther.,323:626-635,2007；Devetal.,PharmacologyandTherapeutics,117:77-93,
2008)。还已显示S1P1受体在血小板衍生的生长因子(PDGF)诱导的少突胶质

细胞祖细胞有丝分裂中发挥作用(Jungetal.,Glia,55:1656-1667,2007)。
还已报道对S1P1受体的激动作用可调节神经干细胞向中枢神经系统
(CNS)的受损区域的迁移，包括在脊髓损伤的大鼠模型中(Kimuraetal.,Stem
Cells,25:115-124,2007)。
对S1P1受体的激动作用已牵涉到角质形成细胞(keratinocyte)增殖的抑
制(Saueretal.,J.Biol.Chem.,279:38471-38479,2004)，这与关于S1P抑制角
质形成细胞增殖的报道一致(Kimetal.,CellSignal,16:89-95,2004)。由此在
毛囊口(entrance)的角质形成细胞的过度增殖可被阻断，相关的炎症是痤疮的
显著发病因素(Korecketal.,Dermatology,206:96-105,2003；Webster,Cutis,
76:4-7,2005)。
已报道FTY720在抑制病理性血管发生(诸如可发生在肿瘤发展中的那
些)时具有治疗效果。FTY720对血管发生的抑制被认为涉及对S1P1受体的
激动作用(Ooetal.,J.Biol.Chem.,282；9082-9089,2007；Schmidetal.,J.Cell
Biochem.,101:259-270,2007)。已报道FTY720对于抑制黑素瘤小鼠模型中原
发性和转移性肿瘤生长具有治疗效果(LaMontagneetal.,CancerRes.,
66:221-231,2006)。已报道FTY720在针对转移性肝细胞癌的小鼠模型中具
有治疗效果(Leeetal.,Clin.CancerRes.,11:84588466,2005)。
已报道口服给药FTY720至小鼠有力地阻断VEGF诱导的血管渗透性
(一种与血管发生相关的重要过程)、炎症和病理性状况诸如败血病、缺氧和
实体瘤生长(TSanchezetal,J.Biol.Chem.,278(47),47281-47290,2003)。
环孢菌素A和FK506(神经钙蛋白抑制剂)是用于防止对移植的器官排斥
的药物。尽管它们有效地延迟或者抑制移植排斥，然而已知经典的免疫抑制
剂诸如环孢菌素A和FK506可引起若干不期望的副作用，包括肾毒性、神
经毒性、β-细胞毒性和胃肠不适。在器官移植中存在对没有这些副作用的免
疫抑制剂的未满足的需要，这样的免疫抑制剂作为单一疗法或者与经典的免
疫抑制剂联用时，对于抑制异型抗原反应性T细胞向移植组织的迁移是有效
的，由此延长移植物存活率。
已显示FTY720不管是作为单一疗法还是与经典的免疫抑制剂包括环孢
菌素A、FK506和RAD(mTOR抑制剂)以协同方式联用时对于移植排斥都
具有治疗效果。已显示的是，与经典的免疫抑制剂环孢菌素A、FK506和
RAD不同，FTY720对于延长移植物存活率具有功效而不诱导一般的免疫抑

制，据信这种药物作用中的差异与就联用所观察到的协同作用有关
(Brinkmannetal.,TransplantProc.,33:530-531,2001；Brinkmannetal.,
Transplantation,72:764-769,2001)。
已报道对S1P1受体的激动作用在小鼠和大鼠皮肤同种异体移植物模型
中对延长同种异体移植物存活率具有治疗效果(Limaetal.,TransplantProc.,
36:1015-1017,2004；Yanetal.,Bioorg.&Med.Chem.Lett.,16:3679-3683,
2006)。已报道FTY720在大鼠心脏同种异体移植物模型中对于延长同种异体
移植物存活率具有治疗效果(Suzukietal.,Transpl.Immunol.,4:252-255,
1996)。已报道FTY720与环孢菌素A协同作用延长大鼠皮肤同种异体移植
物存活率(Yanagawaetal.,J.Immunol.,160:5493-5499,1998)，与环孢菌素A
协同作用以及与FK506协同作用延长大鼠心脏同种异体移植物存活率，与
环孢菌素A协同作用延长犬肾脏同种异体移植物存活率和猴肾脏同种异体
移植物存活率(Chibaetal.,CellMol.Biol.,3:11-19,2006)。已报道KRP-203即
一种S1P受体激动剂在大鼠皮肤同种异体移植物模型中对延长同种异体移
植物存活率具有治疗效果，并且不管是作为单一疗法还是与环孢菌素A以
协同方式联用时在大鼠心脏同种异体移植物模型中对延长同种异体移植物
存活率具有治疗效果(Shimizuetal.,Circulation,111:222-229,2005)。还已报
道的是，KRP-203与麦考酚酸莫酯(mycophenolatemofetil)(MMF；一种前药，
其活性代谢物为霉酚酸，为嘌呤生物合成的抑制剂)联用时在大鼠肾脏同种
异体移植物模型中和大鼠心脏同种异体移植物模型中对于延长同种异体移
植物存活率具有治疗效果(Suzukietal.,J.HeartLungTransplant,25:302-209,
2006；Fujishiroetal.,J.HeartLungTransplant,25:825-833,2006)。已报道S1P1
受体的激动剂AUY954与亚治疗剂量的RAD001(Certican/依维莫司，mTOR
抑制剂)联用可延长大鼠心脏同种异体移植物存活率(Panetal.,Chemistry&
Biology,13:1227-1234,2006)。在大鼠小肠同种异体移植物模型中，已报道
FTY720与环孢菌素A协同作用延长小肠同种异体移植物存活率(Sakagawa
etal.,Transpl.Immunol.,13:161-168,2004)。已报道FTY720在小鼠胰岛移植
物模型中具有治疗效果(Fuetal.,Transplantation,73:1425-1430,2002；Liuet
al.,Microsurgery,27:300-304；2007)，以及在使用人胰岛细胞证明对人胰岛功
能无有害作用的研究中具有治疗效果(Truongetal.,AmericanJournalof
Transplantation,7:2031-2038,2007)。
已报道FTY720在针对不依赖于前列腺素合成的神经性疼痛的罕见神经
损伤(sparednerveinjury)模型中降低神经性疼痛行为(O.Costuetal,Journal
ofCellularandMolecularMedicine12(3),995-1004,2008)。
已报道FTY720削弱鼠类接触过敏(CHS)的开始。在致敏期经免疫的淋
巴结细胞从用FTY720处理的小鼠中的过继转移实际上不能诱导接受者中
CHS应答(D.Nakashimaetal.,J.InvestigativeDermatology(128(12),
2833-2841,2008)。
已报道对FTY720(1mg/kg，一周三次)进行预防性口服给药，在C57BL/6
小鼠中完全阻止了实验性自身免疫性重症肌无力(EAMG)的发展(T.Kohono
etal,Biological&PharmaceuticalBulletin,28(4),736-739,2005)。
在一个实施方案中，本发明包括对S1P3受体具有选择性的作为S1P1
受体激动剂的化合物。S1P3受体而不是S1P1受体，直接牵涉到心动过缓
(Sannaetal.,J.Biol.Chem.,279:13839-13848,2004)。至少对S1P3受体具有选
择性的S1P1受体激动剂通过增强治疗窗、允许对更高剂量的更好耐受性以
及由此改善疗法功效，从而具有优于现有疗法的优点。本发明包括作为S1P1
受体激动剂以及对心动过缓(bradycardia)不显示或者基本不显示活性的化合
物。
S1P1受体激动剂用于治疗或者预防对免疫体系的抑制或者S1P1受体的
激动作用依序的病症，诸如由淋巴细胞介导的疾病和病症、移植排斥、自身
免疫性疾病和病症、炎性疾病和病症和血管完整性具有潜在缺陷的病症或者
涉及血管发生的病症(诸如可能是病理性的那些)。
在一个实施方案中，本发明包括作为S1P1受体激动剂的化合物，其具
有良好的总体物理性质和生物活性，并且具有基本上至少对S1P1受体具有
活性的先前化合物所具有的有效性。
在本申请通篇引用任何参考文献并不是解释为所述参考文献是本申请
现有技术的承认。


技术实现要素：

本发明涵盖式(I)的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：
其中：
m为1或者2；
n为1或者2；
Y为N或者CR1；
Z为N或者CR4；
W为N或者CR5；
Ra为H或者C1-C6烷基；
R1、R2、R3和R4各自独立选自H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷
基氨基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基硫基、氨基甲酰基、氰基、C3-C7环
烷氧基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、卤素、杂芳基
和杂环基，其中所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基各自任选取代有一个C3-C7环烷基；且
R5选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷基磺酰基、氰基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、杂芳基和杂环基。
本发明的一个方面涉及式(Ia)的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：
其中：
m为1或者2；
n为1或者2；
Y为N或者CR1；
Z为N或者CR4；
W为N或者CR5；
R1、R2、R3和R4各自独立选自H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷
基氨基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基硫基、氨基甲酰基、氰基、C3-C7环
烷氧基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、卤素、杂芳基

和杂环基，其中所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基各自任选取代有一个C3-C7环烷基；且
R5选自H、C1-C6烷基、氰基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、卤素和
杂环基。
本发明化合物涵盖作为S1P1受体激动剂的化合物，其例如通过调节白
细胞运输、隔离次级淋巴组织中的淋巴细胞和/或者增强血管完整性从而具
有至少一种免疫抑制、抗炎和/或者止血活性。
S1P1受体激动剂用于治疗或者预防对免疫体系的抑制或者S1P1受体的
激动作用依序的病症，诸如由淋巴细胞介导的疾病和病症、移植排斥、自身
免疫性疾病和病症、炎性疾病和病症(例如急性和慢性炎性病症)、癌症和血
管完整性具有潜在缺陷的病症或者涉及血管发生的病症(诸如可能是病理性
的那些，例如可能发生在炎症、肿瘤发展和动脉粥样硬化中的那些)。对免
疫体系的抑制或者S1P1受体的激动作用依序的那些病症包括由淋巴细胞介
导的疾病和病症、血管完整性具有潜在缺陷的病症、自身免疫性疾病和病症、
炎性疾病和病症(例如急性和慢性炎性病症)、急性或者慢性细胞、组织或者
实体器官的排斥反应、关节炎包括牛皮癣性关节炎和类风湿性关节炎、糖尿
病包括I型糖尿病、脱髓鞘病包括多发性硬化、缺血-再灌注损伤包括肾脏和
心肌缺血-再灌注损伤、炎性皮肤病包括牛皮癣、特应性皮炎和痤疮、过度
增殖性皮肤病(hyperproliferativeskindisease)包括痤疮、炎性肠病包括克罗恩
病和溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、哮喘、葡萄膜炎、心肌炎、变态反应、
动脉粥样硬化、脑炎症包括阿尔茨海默氏病和外伤性脑损伤之后的脑炎性反
应、中枢神经系统疾病包括脊髓损伤或者脑梗塞、病理性血管发生(包括可
发生在原发性和转移性肿瘤生长中的那些)、类风湿性关节炎、糖尿病视网
膜病和动脉粥样硬化、癌症、慢性肺病、急性肺损伤、急性呼吸系统疾病综
合征、败血病等。
本发明的一个方面涉及包含本发明化合物和药用载体的药物组合物。
本发明的一个方面涉及在个体中治疗与S1P1受体相关的病症的方法，
包括对有此需要的个体给予治疗有效量的本发明化合物或者其药物组合物。
本发明的一个方面涉及在个体中治疗S1P1受体相关的病症的方法，包
括对有此需要的个体给予治疗有效量的本发明化合物或者其药物组合物。
本发明的一个方面涉及在个体中治疗由淋巴细胞介导的疾病或者病症

的方法，包括对有此需要的个体给予治疗有效量的本发明化合物或者其药物
组合物。
本发明的一个方面涉及在个体中治疗自身免疫性疾病或者病症的方法，
包括对有此需要的个体给予治疗有效量的本发明化合物或者其药物组合物。
本发明的一个方面涉及在个体中治疗炎性疾病或者病症的方法，包括对
有此需要的个体给予治疗有效量的本发明化合物或者其药物组合物。
本发明的一个方面涉及在个体中治疗微生物感染或者疾病或者病毒感
染或者疾病的方法，包括对有此需要的个体给予治疗有效量的本发明化合物
或者其药物组合物。
本发明的一个方面涉及在个体中治疗癌症的方法，包括对有此需要的个
体给予治疗有效量的本发明化合物或者其药物组合物。
本发明的一个方面涉及在个体中治疗S1P1受体相关的病症的方法，包
括对有此需要的个体给予治疗有效量的本发明化合物或者其药物组合物，其
中所述S1P1受体相关的病症选自牛皮癣、类风湿性关节炎、克罗恩病、移
植排斥、多发性硬化、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、I型糖尿病、高血
压性肾病、肾小球硬化症、心肌缺血-再灌注损伤和痤疮。
本发明的一个方面涉及在个体中治疗病症的方法，包括对有此需要的个
体给予治疗有效量的本发明化合物或者其药物组合物，其中所述病症选自牛
皮癣、类风湿性关节炎、克罗恩病、移植排斥、多发性硬化、系统性红斑狼
疮、溃疡性结肠炎、I型糖尿病和痤疮。
本发明的一个方面涉及在个体中治疗牛皮癣的方法，包括对有此需要的
个体给予治疗有效量的本发明化合物或者其药物组合物。
本发明的一个方面涉及在个体中治疗类风湿性关节炎的方法，包括对有
此需要的个体给予治疗有效量的本发明化合物或者其药物组合物。
本发明的一个方面涉及在个体中治疗克罗恩病的方法，包括对有此需要
的个体给予治疗有效量的本发明化合物或者其药物组合物。
本发明的一个方面涉及在个体中治疗移植排斥的方法，包括对有此需要
的个体给予治疗有效量的本发明化合物或者其药物组合物。
本发明的一个方面涉及在个体中治疗多发性硬化的方法，包括对有此需
要的个体给予治疗有效量的本发明化合物或者其药物组合物。
本发明的一个方面涉及在个体中治疗系统性红斑狼疮的方法，包括对有

此需要的个体给予治疗有效量的本发明化合物或者其药物组合物。
本发明的一个方面涉及在个体中治疗溃疡性结肠炎的方法，包括对有此
需要的个体给予治疗有效量的本发明化合物或者其药物组合物。
本发明的一个方面涉及在个体中治疗I型糖尿病的方法，包括对有此需
要的个体给予治疗有效量的本发明化合物或者其药物组合物。
本发明的一个方面涉及在个体中治疗高血压性肾病的方法，包括对有此
需要的个体给予治疗有效量的本发明化合物或者其药物组合物。
本发明的一个方面涉及在个体中治疗肾小球硬化症的方法，包括对有此
需要的个体给予治疗有效量的本发明化合物或者其药物组合物。
本发明的一个方面涉及在个体中治疗心肌缺血-再灌注损伤的方法，包
括对有此需要的个体给予治疗有效量的本发明化合物或者其药物组合物。
本发明的一个方面涉及在个体中治疗痤疮的方法，包括对有此需要的个
体给予治疗有效量的本发明化合物或者其药物组合物。
本发明的一个方面涉及本发明化合物在制备用于治疗S1P1受体相关病
症的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本发明化合物在制备用于治疗S1P1受体相关病
症的药物中的用途，其中所述S1P1受体相关的病症选自牛皮癣、类风湿性
关节炎、克罗恩病、移植排斥、多发性硬化、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠
炎、I型糖尿病、高血压性肾病、肾小球硬化症、心肌缺血-再灌注损伤和痤
疮。
本发明的一个方面涉及本发明化合物在制备用于治疗由淋巴细胞介导
的疾病或者病症的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本发明化合物在制备用于治疗自身免疫性疾病
或者病症的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本发明化合物在制备用于治疗炎性疾病或者病
症的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本发明化合物在制备用于治疗微生物感染或者
疾病或者病毒感染或者疾病的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本发明化合物在制备用于治疗癌症的药物中的
用途。
本发明的一个方面涉及本发明化合物在制备用于治疗选自下述S1P1受

体相关病症的药物中的用途：牛皮癣、类风湿性关节炎、克罗恩病、移植排
斥、多发性硬化、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、I型糖尿病和痤疮。
本发明的一个方面涉及本发明化合物在制备用于治疗牛皮癣的药物中
的用途。
本发明的一个方面涉及本发明化合物在制备用于治疗类风湿性关节炎
的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本发明化合物在制备用于治疗克罗恩病的药物
中的用途。
本发明的一个方面涉及本发明化合物在制备用于治疗移植排斥的药物
中的用途。
本发明的一个方面涉及本发明化合物在制备用于治疗多发性硬化的药
物中的用途。
本发明的一个方面涉及本发明化合物在制备用于治疗系统性红斑狼疮
的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本发明化合物在制备用于治疗溃疡性结肠炎的
药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本发明化合物在制备用于治疗I型糖尿病的药物
中的用途。
本发明的一个方面涉及本发明化合物在制备用于治疗高血压性肾病的
药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本发明化合物在制备用于治疗肾小球硬化症的
药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本发明化合物在制备用于治疗心肌缺血-再灌注
损伤的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本发明化合物在制备用于治疗痤疮的药物中的
用途。
本发明的一个方面涉及本发明化合物，其用在通过疗法治疗人体或者动
物体的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明化合物，其用在治疗S1P1受体相关病症
的方法中，其中所述S1P1受体相关病症选自：牛皮癣、类风湿性关节炎、
克罗恩病、移植排斥、多发性硬化、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、I型

糖尿病、高血压性肾病、肾小球硬化症、心肌缺血-再灌注损伤和痤疮。
本发明的一个方面涉及本发明化合物，其用在治疗S1P1受体相关病症
的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明化合物，其用在治疗由淋巴细胞介导的疾
病或者病症的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明化合物，其用在治疗自身免疫性疾病或者
病症的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明化合物，其用在治疗炎性疾病或者病症的
方法中。
本发明的一个方面涉及本发明化合物，其用在治疗微生物感染或者疾病
或者病毒感染或者疾病的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明化合物，其用在治疗癌症的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明化合物，其用在治疗选自下述S1P1受体
相关病症的方法中：牛皮癣、类风湿性关节炎、克罗恩病、移植排斥、多发
性硬化、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、I型糖尿病和痤疮。
本发明的一个方面涉及本发明化合物，其用在治疗牛皮癣的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明化合物，其用在治疗类风湿性关节炎的方
法中。
本发明的一个方面涉及本发明化合物，其用在治疗克罗恩病的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明化合物，其用在治疗移植排斥的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明化合物，其用在治疗多发性硬化的方法
中。
本发明的一个方面涉及本发明化合物，其用在治疗系统性红斑狼疮的方
法中。
本发明的一个方面涉及本发明化合物，其用在治疗溃疡性结肠炎的方法
中。
本发明的一个方面涉及本发明化合物，其用在治疗I型糖尿病的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明化合物，其用在治疗高血压性肾病的方法
中。
本发明的一个方面涉及本发明化合物，其用在治疗肾小球硬化症的方法
中。
本发明的一个方面涉及本发明化合物，其用在治疗心肌缺血-再灌注损
伤的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明化合物，其用在治疗痤疮的方法中。
本发明的一个方面涉及制备组合物的方法，其包括将本发明化合物和药
用载体混合。
本发明还涉及以下方面：
项1.一种化合物，其选自式(I)的化合物或其药用盐、溶剂化物和水合
物：
其中：
m为1或者2；
n为1或者2；
Y为N或者CR1；
Z为N或者CR4；
W为N或者CR5；
Ra为H或者C1-C6烷基；
R1、R2、R3和R4各自独立选自H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷
基氨基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基硫基、氨基甲酰基、氰基、C3-C7环
烷氧基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、卤素、杂芳基
和杂环基，其中所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基各自任选取代有一个C3-C7环烷基；且
R5选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷基磺酰基、氰基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、杂芳基和杂环基。
项2.项1的化合物，其中m为1。
项3.项1的化合物，其中m为2。
项4.项1至3中任一项的化合物，其中n为1。
项5.项1至4中任一项的化合物，其中Ra为H。
项6.项1至5中任一项的化合物，其中Y为CR1。
项7.项6的化合物，其中R1为H或者C1-C6卤代烷基。
项8.项6的化合物，其中R1为H。
项9.项1至8中任一项的化合物，其中R2选自H、C1-C6烷氧基、氰
基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷基和卤素。
项10.项1至8中任一项的化合物，其中R2选自H、氯、氰基、乙氧
基、三氟甲氧基和三氟甲基。
项11.项1至10中任一项的化合物，其中R3选自H、C1-C6烷氧基、
C1-C6烷基、C1-C6烷基磺酰基、氨基甲酰基、氰基、C3-C7环烷氧基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷氧基和卤素，
其中所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基各自任选取代有一个C3-C7环烷基。
项12.项1至10中任一项的化合物，其中R3选自H、氯、氨基甲酰基、
氰基、环己基、环己基甲基、环戊基氧基、环戊基、环丙基甲氧基、1,3-二
氟丙-2-基氧基、乙氧基、氟甲氧基、异丁基、异丙氧基、甲氧基和甲基磺酰
基。
项13.项1至10中任一项的化合物，其中R3选自H、环己基、环戊基、
异丁基和异丙氧基。
项14.项1至13中任一项的化合物，其中Z为CR4。
项15.项14的化合物，其中R4选自H、氰基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基。
项16.项14的化合物，其中R4选自H、氰基、三氟甲氧基和三氟甲基。
项17.项14的化合物，其中R4为H或者氰基。
项18.项1至17中任一项的化合物，其中W为CR5。
项19.项18的化合物，其中R5选自H、C1-C6烷基、氰基、C3-C7环烷
基、C1-C6卤代烷基、卤素、杂芳基和杂环基。
项20.项18的化合物，其中R5选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷基磺酰基、
C3-C7环烷基、卤素和杂芳基。
项21.项18的化合物，其中R5选自H、溴、氯、环丁基、环丙基、乙
基、氟、碘、甲基、甲基磺酰基和吡啶-2-基。
项22.项18的化合物，其中R5选自H、溴、氯、环丁基、环丙基、氟、
碘和甲基。
项23.项1的化合物，其选自式(Ia)的化合物或其药用盐、溶剂化物和

水合物：
其中：
m为1或者2；
n为1或者2；
Y为N或者CR1；
Z为N或者CR4；
W为N或者CR5；
R1为H；
R2选自氰基、C1-C6卤代烷氧基和C1-C6卤代烷基；
R3选自H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基和C3-C7环烷基；
R4为H或者氰基；且
R5选自H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基和卤素。
项24.项1的化合物，其选自式(Ia)的化合物或其药用盐、溶剂化物和
水合物：
其中：
m为1或者2；
n为1或者2；
Y为N或者CR1；
Z为N或者CR4；
W为N或者CR5；
R1为H；
R2选自氰基、三氟甲氧基和三氟甲基；
R3选自H、环己基、环戊基、异丁基和异丙氧基；
R4为H或者氰基；且
R5选自H、溴、氯、环丁基、环丙基、氟、碘和甲基。
项25.项1的化合物，其选自式(Ij)的化合物或其药用盐、溶剂化物和
水合物：
其中：
m为1或者2；
R1为H或者C1-C6卤代烷基；
R2选自H、C1-C6烷氧基、氰基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、
C1-C6卤代烷基和卤素；
R3选自H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基磺酰基、氨基甲酰基、
氰基、C3-C7环烷氧基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷氧基和卤素，其中所述
C1-C6烷基和C1-C6烷氧基各自任选取代有一个C3-C7环烷基；
R4选自H、氰基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基；且
R5选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷基磺酰基、C3-C7环烷基、卤素和杂芳
基。
项26.项1的化合物，其选自式(Ij)的化合物或其药用盐、溶剂化物和
水合物：
其中：
m为1或者2；
R1为H或者三氟甲基；
R2选自H、氯、氰基、乙氧基、三氟甲氧基和三氟甲基；
R3选自H、氯、氨基甲酰基、氰基、环己基、环己基甲基、环戊基氧基、
环戊基、环丙基甲氧基、1,3-二氟丙-2-基氧基、乙氧基、氟甲氧基、异丁基、

异丙氧基、甲氧基和甲基磺酰基；
R4选自H、氰基、三氟甲氧基和三氟甲基；且
R5选自H、溴、氯、环丁基、环丙基、乙基、氟、碘、甲基、甲基磺酰
基和吡啶-2-基。
项27.项1的化合物，其选自式(Im)的化合物或其药用盐、溶剂化物和
水合物：
其中：
R2选自氰基、C1-C6卤代烷氧基和C1-C6卤代烷基；
R3选自H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基和C3-C7环烷基；且
R5选自H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基和卤素。
项28.项1的化合物，其选自式(Im)的化合物或其药用盐、溶剂化物和
水合物：
其中：
R2选自氰基、三氟甲氧基和三氟甲基；
R3选自H、环己基、环戊基、异丁基和异丙氧基；且
R5选自H、溴、氯、环丁基、环丙基、氟、碘和甲基。
项29.项1的化合物，其选自以下化合物或其药用盐、溶剂化物和水合
物：
2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-9-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]
吲哚-1-基)乙酸；
2-(7-(3-氰基-5-(三氟甲氧基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚
-1-基)乙酸；
2-(9-氯-7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]
吲哚-1-基)乙酸；
2-(7-(4-异丁基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚
-1-基)乙酸；
2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-9-氟-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]
吲哚-1-基)乙酸；
2-(7-(3-氰基-4-异丙氧基苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)
乙酸；
2-(9-溴-7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]
吲哚-1-基)乙酸；
2-(9-氯-7-(3-氰基-4-异丙氧基苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚
-1-基)乙酸；
2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-9-环丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并
[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸；
2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-9-碘-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]
吲哚-1-基)乙酸；
2-(9-环丁基-7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并
[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸；
2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚
-1-基)乙酸；
2-(7-(3-氰基-4-环己基苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙
酸；和
2-(6-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]
咪唑-3-基)乙酸。
项30.项1的化合物，其选自以下化合物或其药用盐、溶剂化物和水合
物：
2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-9-乙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]
吲哚-1-基)乙酸；
2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-9-(吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯
并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸；
2-(7-(4-氯-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)
乙酸；
2-(7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-

基)乙酸；
2-(7-(4-氨基甲酰基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]
吲哚-1-基)乙酸；
2-(7-(4-(环丙基甲氧基)-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并
[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸；
2-(7-(4-(环己基甲基)-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]
吲哚-1-基)乙酸；
2-(7-(4-(甲基磺酰基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙
酸；
2-(7-(2,4-二(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)
乙酸；
2-(7-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)
乙酸；
2-(7-(4-(环戊基氧基)-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]
吲哚-1-基)乙酸；
2-(7-(3-氰基-4-异丙氧基苄基氧基)-9-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲
哚-1-基)乙酸；
2-(7-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲
哚-1-基)乙酸；
2-(9-氯-7-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]
吲哚-1-基)乙酸；
2-(9-氯-7-(4-(环丙基甲氧基)-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯
并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸；
2-(7-(4-(氟甲氧基)-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲
哚-1-基)乙酸；
2-(9-氯-7-(4-(氟甲氧基)-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并
[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸；
2-(7-(3-氰基-4-甲氧基苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙
酸；
2-(9-氯-7-(3-氰基-4-甲氧基苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-
基)乙酸；
2-(7-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚
-1-基)乙酸；
2-(7-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-9-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并
[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸；
2-(7-(3-氰基-4-环戊基苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙
酸；
2-(7-(3,4-二乙氧基苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙
酸；
2-(7-(3-氯-4-(1,3-二氟丙-2-基氧基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]
吲哚-1-基)乙酸；
2-(9-氯-7-(3-氯-4-(1,3-二氟丙-2-基氧基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并
[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸；
2-(7-(3-氰基-4-异丙氧基苄基氧基)-8-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲
哚-1-基)乙酸；
2-(9-氯-7-(3-氰基-4-异丙氧基苄基氧基)-8-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并
[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸；
2-(7-(3-氰基-4-异丙氧基苄基氧基)-9-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并
[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸；
2-(2-(3-氰基-4-异丙氧基苄基氧基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-9-基)
乙酸；
2-(2-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚
-9-基)乙酸；
2-(2-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-9-
基)乙酸；
2-(2-(3,4-二乙氧基苄基氧基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-9-基)乙酸；
2-(2-(3,5-二(三氟甲基)苄基氧基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-9-基)乙
酸；和
2-(2-(3-氰基-5-(三氟甲氧基)苄基氧基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-9-
基)乙酸。
项31.项1至30中任一项的化合物，其中所述化合物的C(1)环碳的立
体化学为R。
项32.项1至30中任一项的化合物，其中所述化合物的C(1)环碳的立
体化学为S。
项33.项1的化合物，其选自以下化合物或其药用盐、溶剂化物和水合
物：
(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-9-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并
[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸。
项34.项1的化合物，其选自以下化合物或其药用盐、溶剂化物和水合
物：
(S)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-9-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并
[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸。
项35.项1的化合物，其选自以下化合物或其药用盐、溶剂化物和水合
物：
(R)-2-(9-氯-7-(3-氰基-4-异丙氧基苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]
吲哚-1-基)乙酸。
项36.项1的化合物，其选自以下化合物或其药用盐、溶剂化物和水合
物：
(S)-2-(9-氯-7-(3-氰基-4-异丙氧基苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]
吲哚-1-基)乙酸。
项37.项1的化合物，其选自以下化合物或其药用盐、溶剂化物和水合
物：
(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲
哚-1-基)乙酸。
项38.项1的化合物，其选自以下化合物或其药用盐、溶剂化物和水合
物：
(S)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲
哚-1-基)乙酸。
项39.项1的化合物，其选自以下化合物或其药用盐、溶剂化物和水合
物：
(R)-2-(7-(3-氰基-4-异丙氧基苄基氧基)-9-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]
吲哚-1-基)乙酸。
项40.项1的化合物，其选自以下化合物或其药用盐、溶剂化物和水合

物：
(S)-2-(7-(3-氰基-4-异丙氧基苄基氧基)-9-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]
吲哚-1-基)乙酸。
项41.项1的化合物，其选自以下化合物或其药用盐、溶剂化物和水合
物：
(R)-2-(9-氯-7-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并
[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸。
项42.项1的化合物，其选自以下化合物或其药用盐、溶剂化物和水合
物：
(S)-2-(9-氯-7-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并
[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸。
项43.项1的化合物，其选自以下化合物或其药用盐、溶剂化物和水合
物：
(R)-2-(7-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-9-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯
并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸。
项44.项1的化合物，其选自以下化合物或其药用盐、溶剂化物和水合
物：
(S)-2-(7-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-9-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯
并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸。
项45.一种药物组合物，其包含项1至44中任一项的化合物以及药用
载体。
项46.在个体中治疗S1P1受体相关的病症的方法，其包括对有此需要
的所述个体给予治疗有效量的项1至44中任一项的化合物或者项45的药物
组合物。
项47.在个体中治疗S1P1受体相关的病症的方法，其包括对有此需要
的所述个体给予治疗有效量的项1至44中任一项的化合物或者项45的药物
组合物，其中所述病症选自牛皮癣、类风湿性关节炎、克罗恩病、移植排斥、
多发性硬化、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、I型糖尿病、高血压性肾病、
肾小球硬化症、心肌缺血-再灌注损伤和痤疮。
项48.在个体中治疗病症的方法，其包括对有此需要的所述个体给予治
疗有效量的项1至44中任一项的化合物或者项45的药物组合物，其中所述

病症选自牛皮癣、类风湿性关节炎、克罗恩病、移植排斥、多发性硬化、系
统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、I型糖尿病和痤疮。
项49.在个体中治疗由淋巴细胞介导的疾病或者病症的方法，其包括对
有此需要的所述个体给予治疗有效量的项1至44中任一项的化合物或者项
45的药物组合物。
项50.在个体中治疗自身免疫性疾病或者病症的方法，其包括对有此需
要的所述个体给予治疗有效量的项1至44中任一项的化合物或者项45的药
物组合物。
项51.在个体中治疗炎性疾病或者病症的方法，其包括对有此需要的所
述个体给予治疗有效量的项1至44中任一项的化合物或者项45的药物组合
物。
项52.在个体中治疗微生物感染或者疾病或者病毒感染或者疾病的方
法，其包括对有此需要的所述个体给予治疗有效量的项1至44中任一项的
化合物或者项45的药物组合物。
项53.项1至44中任一项的化合物在制备用于治疗S1P1受体相关病症
的药物中的用途。
项54.项1至44中任一项的化合物在制备用于治疗S1P1受体相关病症
的药物中的用途，所述病症选自牛皮癣、类风湿性关节炎、克罗恩病、移植
排斥、多发性硬化、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、I型糖尿病、高血压
性肾病、肾小球硬化症、心肌缺血-再灌注损伤和痤疮。
项55.项1至44中任一项的化合物在制备用于治疗S1P1受体相关病症
的药物中的用途，所述病症选自牛皮癣、类风湿性关节炎、克罗恩病、移植
排斥、多发性硬化、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、I型糖尿病和痤疮。
项56.项1至44中任一项的化合物在制备用于治疗由淋巴细胞介导的
疾病或者病症的药物中的用途。
项57.项1至44中任一项的化合物在制备用于治疗自身免疫性疾病或
者病症的药物中的用途。
项58.项1至44中任一项的化合物在制备用于治疗炎性疾病或者病症
的药物中的用途。
项59.项1至44中任一项的化合物在制备用于治疗微生物感染或者疾
病或者病毒感染或者疾病的药物中的用途。
项60.项1至44中任一项的化合物，其用在通过疗法治疗人体或者动
物体的方法中。
项61.项1至44中任一项的化合物，其用在治疗S1P1受体相关病症的
方法中。
项62.项1至44中任一项的化合物，其用在治疗S1P1受体相关病症的
方法中，所述病症选自牛皮癣、类风湿性关节炎、克罗恩病、移植排斥、多
发性硬化、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、I型糖尿病、高血压性肾病、
肾小球硬化症、心肌缺血-再灌注损伤和痤疮。
项63.项1至44中任一项的化合物，其用在治疗S1P1受体相关病症的
方法中，所述病症选自牛皮癣、类风湿性关节炎、克罗恩病、移植排斥、多
发性硬化、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、I型糖尿病和痤疮。
项64.项1至44中任一项的化合物，其用在治疗由淋巴细胞介导的疾
病或者病症的方法中。
项65.项1至44中任一项的化合物，其用在治疗自身免疫性疾病或者
病症的方法中。
项66.项1至44中任一项的化合物，其用在治疗炎性疾病或者病症的
方法中。
项67.项1至44中任一项的化合物，其用在治疗微生物感染或者疾病
或者病毒感染或者疾病的方法中。
项68.制备组合物的方法，其包括将项1至44中任一项的化合物与药
用载体混合。
随着本专利公开的进行，本申请披露的这些和其它方面将得到更详细的
陈述。
附图说明
图1显示针对制备作为用于制备式(I)的化合物的中间体的2-(7-羟基
-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸酯衍生物的一般合成方案，其通过
将5-溴-1H-吲哚-2-羧酸乙酯用丙烯酸丁酯处理随后进行脱羧反应，接着进行
烯化作用，将溴转化为羟基并对双键进行还原来实现。
图2显示针对制备作为用于制备式(I)的化合物的中间体的2-(7-羟基
-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸酯衍生物的一般合成方案，其通过

将5-(苄基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯用丙烯酸丁酯处理随后进行脱羧反应，
接着进行烯化作用并还原/脱保护来实现。
图3显示针对制备作为用于制备式(I)的化合物的中间体的2-(6-羟基
-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)乙酸酯衍生物的一般合成方案，
其通过对2-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯进行烷基化，接着进行N-芳基化、还
原/脱保护和环化作用来实现。
图4显示针对制备三环酸衍生物的一般合成方案，其通过使芳基甲基卤
化物或者醇与2,3-二氢-1H-吡咯乙酸酯衍生物偶联来实现。随后进行脱保护
和/或者卤化得到式(I)的化合物。
图5显示针对制备三环酸衍生物的一般合成方案，其经对三环酯衍生物
进行碘化来实现。随后进行金属催化偶联反应和脱保护得到式(I)的化合物。
图6显示针对制备作为用于制备式(Ia)的化合物的中间体的2-(7-羟基
-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸酯衍生物的一般合成方案，其通过
将5-溴-1H-吲哚-2-羧酸乙酯用丙烯酸丁酯处理随后进行脱羧反应，接着进行
烯化作用，将溴转化为羟基并对双键进行还原来实现。
图7显示针对制备作为用于制备式(Ia)的化合物的中间体的2-(7-羟基
-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸酯衍生物的一般合成方案，其通过
将5-(苄基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯用丙烯酸丁酯处理随后进行脱羧反应，
接着进行烯化作用并还原/脱保护来实现。
图8显示针对制备作为用于制备式(Ia)的化合物的中间体的2-(6-羟基
-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)乙酸酯衍生物的一般合成方案，
其通过对2-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯进行烷基化，接着进行N-芳基化、还
原/脱保护和环化作用来实现。
图9显示针对制备三环酸衍生物的一般合成方案，其通过使芳基甲基卤
化物或者醇与2,3-二氢-1H-吡咯乙酸酯衍生物偶联来实现。随后进行脱保护
和/或者卤化得到式(Ia)的化合物。
图10显示针对制备三环酸衍生物的一般合成方案，其经对三环酯衍生
物进行碘化来实现。随后进行金属催化偶联反应和脱保护得到式(Ia)的化合
物。
图11显示测量化合物2相比于媒介物在小鼠中降低外周淋巴细胞的绝
对计数的能力的实验的结果。
图12显示下述实验的结果，该实验测量与媒介物相比，化合物12的第
1种对映异构体(在通过HPLC拆分化合物12之后分离，在实施例1.3中报
道的每种条件的保留时间为15分钟)降低大鼠外周淋巴细胞的绝对计数的能
力。
图13显示下述实验的结果，该实验测量与媒介物相比，化合物12的第
2种对映异构体(在通过HPLC拆分化合物12之后分离，在实施例1.3中报
道的每种条件的保留时间为18分钟)降低大鼠外周淋巴细胞的绝对计数的能
力。
图14显示下述实验的结果，该实验测量与媒介物相比，三种不同剂量
的化合物12的第2种对映异构体(在通过HPLC拆分化合物12之后分离，
在实施例1.3中报道的每种条件的保留时间为18分钟)减小大鼠平均踝直径
(meananklediameter)的能力。
具体实施方式
定义
为了清楚和一致，下述定义在该专利文件中通篇使用。
术语“激动剂”意指与G蛋白偶联受体诸如S1P1受体相互作用并活化所
述受体，从而可由此引起所述受体的特征性生理学或者药理学应答的部分
(moiety)。例如，激动剂与所述受体结合时活化细胞内应答(intracellular
response)，或者增强GTP对膜的结合。在某些实施方案中，本发明的激动剂
为S1P1受体激动剂，其能够促进持续的S1P1受体细胞内摄作用
(internalization)(参见例如Matloubianetal.,Nature,427,355,2004)。
术语“拮抗剂”意指如下部分，所述部分在与激动剂(例如，内源性配体)
相同的位点竞争性结合所述受体，但不活化由所述受体的活化形式引起的细
胞内应答并可由此抑制由激动剂或者部分激动剂引起的细胞内应答。在缺少
激动剂或者部分激动剂的情况下，拮抗剂不减少基线细胞内应答。
本申请使用的术语“水合物”意指这样的本发明化合物或者其盐，所述化
合物或者其盐进一步包含通过非共价分子间力结合的化学计量或者非化学
计量的水。
本申请使用的术语“溶剂化物”意指这样的本发明化合物或者其盐，所述
化合物或者其盐进一步包含通过非共价分子间力结合的化学计量或者非化

学计量的溶剂。优选的溶剂为挥发性的、无毒的和/或者对于以痕量给药至
人是可接受的。
当术语\需要治疗\和术语\有此需要\涉及治疗时可互换使用，其意指由
护理者(例如就人类而言为医师、护士、从业护士等；就动物(包括非人类哺
乳动物)而言为兽医)作出的有关个体或者动物需要治疗或者将受益于治疗的
判断。这种判断基于各种因素而作出，所述因素在护理者的专业知识范围内
而且包括有关个体或者动物由于可用本发明化合物治疗的疾病、病症或者障
碍而生病或者将要生病的知识。因此，本发明化合物可按保护性或者预防性
方式来使用；或者本发明化合物可用于缓解、抑制或者改善所述疾病、病症
或者障碍。
术语“个体”意指任意动物包括哺乳动物，优选小鼠、大鼠、其它啮齿动
物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马或者灵长类动物，以及最优选为人类。
术语“反向激动剂”意指结合至所述受体的内源形式或者结合至所述受体
的组成性活化形式的部分，并且所述部分抑制由所述受体的活化形式引起的基
线细胞内应答(baselineintracellularresponse)，使其低于在缺少激动剂或者部分
激动剂时观察到的活性的正常基线水平，或者减少GTP对膜的结合。在一些
实施方案中，与在缺少反向激动剂时的基线应答相比，所述基线细胞内应答在
反向激动剂存在下被减少至少30％。在一些实施方案中，与在缺少反向激动
剂时的基线应答相比，所述基线细胞内应答在反向激动剂存在下被减少至少
50％。在一些实施方案中，与在缺少反向激动剂时的基线应答相比，所述基线
细胞内应答在反向激动剂存在下被减少至少75％。
术语“调节(modulateormodulating)”意指在具体活性、功能或者分子的
数量、质量、应答或者效果方面增加或者减少。
术语“药物组合物”意指包含至少一种活性成分的组合物，所述活性成分
包括但不限于本发明化合物的盐、溶剂化物和水合物，由此所述组合物可在哺
乳动物(例如但不限于人类)中经受得住有关具体有效结果的研究。本领域技术
人员应该理解和知晓适于确定活性成分是否基于技术人员需要而具有所需有
效结果的技术手段。
术语“治疗有效量”意指在组织、系统、动物、个体或者人类中引起生物
应答或者医药应答的活性化合物或者药物的量，所述生物应答或者医药应答是
研究人员、兽医、医师或者其他临床医师所寻找的，其包括如下的一种或者多

种：
(1)预防疾病，例如在可能易患所述疾病、病症或者障碍但尚未经历或者
表现出所述疾病的病理或者症状的个体中预防所述疾病、病症或者障碍；
(2)抑制疾病，例如在正在经历或者正在表现出所述疾病、病症或者障碍
的病理学或者症状学的个体中抑制所述疾病、病症或者障碍(即阻止所述病理
和/或者症状的进一步发展)；和
(3)缓解疾病，例如在正在经历或者正在表现出所述疾病、病症或者障碍
的病理学或者症状学的个体中缓解所述疾病、病症或者障碍(即逆转所述病理
和/或者症状)。
化学基团、化学部分或者化学基
术语“C1-C6烷氧基”意指直接与氧原子相连的如本申请所定义的C1-C6烷基。一些实施方案中是1至5个碳，一些实施方案是1至4个碳，一些实
施方案是1至3个碳，以及一些实施方案是1或者2个碳。实例包括甲氧基、
乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基
等。
术语“C1-C6烷基”意指含有1至6个碳的直链或者支链碳基。一些实施
方案是1至5个碳，一些实施方案是1至4个碳，一些实施方案是1至3个
碳，以及一些实施方案是1或者2个碳。烷基的实例包括但不限于甲基、乙
基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、
叔戊基、新戊基、1-甲基丁基[即，-CH(CH3)CH2CH2CH3]、2-甲基丁基
[即，-CH2CH(CH3)CH2CH3]、正己基等。
术语“C1-C6烷基氨基”意指与-NH-基团相连的一个烷基，其中所述烷基
具有如本申请所述的相同的定义。一些实例包括但不限于甲基氨基、乙基氨
基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、仲丁基氨基、异丁基氨基、叔
丁基氨基等。
术语“C1-C6烷基磺酰基”意指意指与具有式-S(O)2-的砜基的硫相连的
C1-C6烷基，其中所述烷基具有如本申请所述的相同的定义。实例包括但不
限于甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰
基、仲丁基磺酰基、异丁基磺酰基、叔丁基磺酰基等。
术语“C1-C6烷基硫基”意指与硫原子(即-S-)相连的C1-C6烷基，其中所述
烷基具有如本申请所述的相同的定义。实例包括但不限于甲基硫烷基(即

CH3S-)、乙基硫烷基、正丙基硫烷基、异丙基硫烷基、正丁基硫烷基、仲丁
基硫烷基、异丁基硫烷基、叔丁基硫烷基等。
术语“氨基甲酰基”意指基团-CONH2。
术语“氰基”意指基团-CN。
术语“C3-C7环烷氧基”意指含有3至7个碳的直接与氧原子相连的饱和
环基。一些实例包括环丙基-O-、环丁基-O-、环戊基-O-、环己基-O-等。
术语“C3-C7环烷基”意指含有3至7个碳的饱和环基。一些实施方案含
有3至6个碳。一些实施方案含有3至5个碳。一些实施方案含有5至7个
碳。一些实施方案含有3至4个碳。实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环
己基、环庚基等。
术语“C1-C6卤代烷氧基”意指直接与氧原子相连的如本申请定义的
C1-C6卤代烷基。实例包括但不限于二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙
氧基、五氟乙氧基等。
术语“C1-C6卤代烷基”意指本申请定义的C1-C6烷基，其中所述烷基被一
个至全取代的卤素取代，且全取代的C1-C6卤代烷基可由式CnL2n+1表示，其
中L为卤素且“n”为1、2、3、4、5或者6。当多于一个卤素存在时，它们
可相同或者不同且选自氟、氯、溴或者碘，优选为氟。一些实施方案为1至
5个碳，一些实施方案为1至4个碳，一些实施方案为1至3个碳以及一些
实施方案为1或者2个碳。卤代烷基的实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、
三氟甲基、氯二氟甲基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基等。
术语“卤素”或者“卤代”意指氟、氯、溴或者碘基团。
术语“杂芳基”意指含有5至14个芳族环原子的芳族环系，所述环系可
以是单一的环、两个稠合的环或者三个稠合的环，其中至少一个芳族环原子
为选自例如但不限于O、S和N的杂原子，其中N可任选取代有H、C1-C4酰基或者C1-C4烷基。一些实施方案含有5至6个环原子，例如呋喃基、噻
吩基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、吡唑基、异噻唑基、
噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基和三嗪基
等。一些实施方案含有8至14个环原子，例如喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、
噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑
基、吲嗪基、嘌呤基、二氮杂萘基(naphthyridinyl)、蝶啶基、咔唑基、吖啶
基、吩嗪基、酚噻嗪基、吩噁嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、1H-苯并咪

唑基、咪唑并吡啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基和异苯并呋喃基等。
术语“杂环的(heterocyclic)”或者“杂环基(heterocylyl)”意指含有3至8个
环原子的非芳族单环，其中一个、两个或者三个环碳被杂原子替代，所述杂
原子选自例如O、S、S(＝O)、S(＝O)2和NH，其中所述N如本申请所述被任
选取代。在一些实施方案中，氮任选取代有C1-C4酰基或者C1-C4烷基。在
一些实施方案中，环碳原子任选取代有氧代由此形成羰基。在一些实施方案
中，环硫原子任选取代有氧代原子由此形成硫代羰基(thiocarbonylgroup)。
所述杂环基团可与任何可用的环原子例如环碳或者环氮等连接/结合。在一
些实施方案中所述杂环基团为3-、4-、5-、6-或者7-元环。杂环基团的实例
包括但不限于氮丙啶-1-基、氮丙啶-2-基、氮杂环丁烷-1-基、氮杂环丁烷-2-
基、氮杂环丁烷-3-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、吗啉
-2-基、吗啉-3-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、哌嗪-3-基、哌嗪-4-
基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、[1,3]-二氧戊环-2-基、硫吗啉
-4-基、[1,4]氧杂氮杂环庚烷-4-基、1,1-二氧代硫吗啉-4-基、氮杂环庚烷-1-
基、氮杂环庚烷-2-基、氮杂环庚烷-3-基、氮杂环庚烷-4-基、四氢呋喃-2-基、
四氢呋喃-3-基等。
本发明化合物：
本发明的一个方面涉及式(I)的某些化合物及其药用盐、溶剂化物和水合
物：
其中：
m、n、Ra、R2、R3、W、Y和Z具有如本申请上文和下文所述相同的定
义。
本发明的一个方面涉及式(Ia)的某些化合物及其药用盐、溶剂化物和水
合物：
其中：
m为1或者2；
n为1或者2；
Y为N或者CR1；
Z为N或者CR4；
W为N或者CR5；
R1、R2、R3和R4各自独立选自H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷
基氨基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基硫基、氨基甲酰基、氰基、C3-C7环
烷氧基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、卤素、杂芳基
和杂环基，其中所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基各自任选取代有一个C3-C7环烷基；且
R5选自H、C1-C6烷基、氰基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、卤素和
杂环基。
应该理解的是，本发明包括化合物、化合物的溶剂化物和/或者水合物、
化合物的药用盐、化合物的药用盐的溶剂化物和/或者水合物，其中所述化
合物如本申请所定义。
应当理解的是，为了清楚，在分开的实施方案的上下文中描述的本发明
的一些特征也可在单一实施方案中组合提供。反过来，为了简洁，在单一实
施方案的上下文中描述的本发明的各种特征也可分开提供或者以任意合适
的亚组合提供。实施方案(涉及由包含在本申请描述的一般化学式例如，I、
Ia、Ic、Ie、Ig、Ii、Ij、Ik、Im、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、IIg、IIh、
IIi等中的变量(例如，m、n、Ra、R1、R2、R3、R4、R5、R6、W、Y、Z等)
表示的化学基团)的所有组合被明确地包括在本发明中，就如同每种和各种
组合被单独明确地引用，达到的程度是所述组合包括得到稳定化合物(即，
可被分离、表征和针对生物活性进行试验的化合物)的化合物。此外，在描
述所述变量的实施方案中所列的化学基团的所有亚组合，以及本申请描述的
用途和医学适应症的所有亚组合也由本发明明确地包括，就如同化学基团的
每种和各种亚组合，以及用途和医学适应症的亚组合在本申请被单独且明确
地引用。
如本申请使用的“取代的”表明化学基团的至少一个氢原子被非氢取代
基或者基团替代。所述非氢取代基或者基团可以是单价或者二价。当所述取

代基或者基团是二价时，则理解为该基团进一步取代有另一个取代基或者基
团。当本申请的化学基团是“取代的”，其可具有高至取代的满价(full
valance)，例如，甲基可被1、2或者3个取代基取代，亚甲基可被1或者2
个取代基取代，苯基可被1、2、3、4或者5个取代基取代，萘基可被1、2、
3、4、5、6或者7个取代基取代等。同样，“取代有一个或者多个取代基”
指的是如下基团的取代，所述基团具有一个取代基至高至所述基团按自然规
则允许的取代基的总数。另外，当基团取代有不止一个基团时，所述不止一
个基团可以相同或者它们可不同。
本发明化合物也可包括互变异构形式，诸如酮-烯醇互变异构体等。互
变异构形式可处于平衡中，或者通过合适的取代被立体性锁定成一种形式。
应当理解的是，各种包括互变异构形式在本发明化合物的范围内。
本发明化合物也可包括在中间体和/或者最终化合物中出现的原子的所
有同位素。同位素包括具有相同原子数但不同质量数的那些原子。例如，氢
的同位素包括氘和氚。
应当明白且理解的是，式(I)和(Ia)的化合物及其相关化学式可能具有一
个或者多个手性中心，并因此可作为对映异构体和/或者非对映异构体存在。
本发明被理解为延伸并包括所有所述对映异构体、非对映异构体和它们的混
合物，包括但不限于外消旋体。应当理解的是，除非另有说明或者另有显示，
式(I)和(Ia)的化合物和该公开中通篇使用的化学式意欲代表所有单独的对映
异构体和它们的混合物。
变量“n”在一些实施方案中，n为1。
在一些实施方案中，本发明化合物由下文所示的式(Ic)表示：
其中式(Ic)中的各变量具有如本申请上下文所述的相同的定义。
在一些实施方案中，n为2.
在一些实施方案中，本发明化合物由下文所示的式(Ie)表示：
其中式(Ie)中的各变量具有如本申请上下文所述的相同的定义。
变量“m”在一些实施方案中，m为1。
在一些实施方案中，本发明化合物由下文所示的式(Ig)表示：
其中式(Ig)中的各变量具有如本申请上下文所述的相同的定义。
在一些实施方案中，m为2。
在一些实施方案中，本发明化合物由下文所示的式(Ii)表示：
其中式(Ii)中的各变量具有如本申请上下文所述的相同的定义。
变量Y、Z和W在一些实施方案中，Y为N或者CR1，Z为N或者CR4，且W为N或
者CR5。
在一些实施方案中，Y为N，Z为N，且W为N。
在一些实施方案中，Y为N，Z为N，且W为CR5。
在一些实施方案中，Y为N，Z为CR4，且W为N。
在一些实施方案中，Y为CR1，Z为N，且W为N。
在一些实施方案中，Y为N，Z为CR4，且W为CR5。
在一些实施方案中，Y为CR1，Z为N，且W为CR5。
在一些实施方案中，Y为CR1，Z为CR4，且W为N。
在一些实施方案中，Y为CR1，Z为CR4，且W为CR5。
在一些实施方案中，Y为N。
在一些实施方案中，Y为CR1。
在一些实施方案中，Z为N。
在一些实施方案中，Z为CR4。
在一些实施方案中，W为N。
在一些实施方案中，W为CR5。
基团Ra在一些实施方案中，Ra为H或者C1-C6烷基。
在一些实施方案中，Ra为H或者甲基。
在一些实施方案中，Ra为H。
基团R1在一些实施方案中，R1选自H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基
氨基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基硫基、氨基甲酰基、氰基、C3-C7环烷
氧基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、卤素、杂芳基和
杂环基，其中所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基各自任选取代有一个C3-C7环烷
基。
在一些实施方案中，R1为H或者C1-C6卤代烷基。
在一些实施方案中，R1为H或者三氟甲基。
在一些实施方案中，R1为H。
在一些实施方案中，R1为三氟甲基。
基团R2在一些实施方案中，R2选自H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基
氨基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基硫基、氨基甲酰基、氰基、C3-C7环烷
氧基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、卤素、杂芳基和
杂环基，其中所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基各自任选取代有一个C3-C7环烷
基。
在一些实施方案中，R2选自H、C1-C6烷氧基、氰基、C1-C6卤代烷氧基、
C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷基和卤素。
在一些实施方案中，R2选自氰基、C1-C6卤代烷氧基和C1-C6卤代烷基。
在一些实施方案中，R2选自H、氯、氰基、乙氧基、三氟甲氧基和三氟
甲基。
在一些实施方案中，R2选自氰基、三氟甲氧基和三氟甲基。
在一些实施方案中，R2为氰基。
在一些实施方案中，R2为三氟甲氧基。
在一些实施方案中，R2为三氟甲基。
在一些实施方案中，R2为氯。
在一些实施方案中，R2为乙氧基。
基团R3在一些实施方案中，R3选自H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基
氨基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基硫基、氨基甲酰基、氰基、C3-C7环烷
氧基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、卤素、杂芳基和
杂环基，其中所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基各自任选取代有一个C3-C7环烷
基。
在一些实施方案中，R3选自H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基
磺酰基、氨基甲酰基、氰基、C3-C7环烷氧基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷
氧基、C1-C6卤代烷基、卤素和杂芳基，其中所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基
各自任选取代有一个C3-C7环烷基。
在一些实施方案中，R3选自H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基
磺酰基、氨基甲酰基、氰基、C3-C7环烷氧基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷
氧基和卤素，其中所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基各自任选取代有一个C3-C7环烷基。
在一些实施方案中，R3选自H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基和C3-C7环烷
基。
在一些实施方案中，R3选自H、氯、氨基甲酰基、氰基、环己基、环己
基甲基、环戊基氧基、环戊基、环丙基甲氧基、1,3-二氟丙-2-基氧基、乙氧
基、氟甲氧基、异丁基、异丙氧基、甲氧基、甲基磺酰基、吡唑基和三氟甲
基。
在一些实施方案中，R3选自H、氯、氨基甲酰基、氰基、环己基、环己
基甲基、环戊基氧基、环戊基、环丙基甲氧基、1,3-二氟丙-2-基氧基、乙氧
基、氟甲氧基、异丁基、异丙氧基、甲氧基和甲基磺酰基。
在一些实施方案中，R3选自H、环己基、环戊基、异丁基和异丙氧基。
在一些实施方案中，R3为H。
在一些实施方案中，R3为氯。
在一些实施方案中，R3为氨基甲酰基。
在一些实施方案中，R3为氰基。
在一些实施方案中，R3为环己基。
在一些实施方案中，R3为环己基甲基。
在一些实施方案中，R3为环戊基氧基。
在一些实施方案中，R3为环戊基。
在一些实施方案中，R3为环丙基甲氧基。
在一些实施方案中，R3为1,3-二氟丙-2-基氧基。
在一些实施方案中，R3为乙氧基。
在一些实施方案中，R3为氟甲氧基。
在一些实施方案中，R3为异丁基。
在一些实施方案中，R3为异丙氧基。
在一些实施方案中，R3为甲氧基。
在一些实施方案中，R3为甲基磺酰基。
在一些实施方案中，R3为三氟甲基。
在一些实施方案中，R3为吡唑基。
基团R4在一些实施方案中，R4选自H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基
氨基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基硫基、氨基甲酰基、氰基、C3-C7环烷
氧基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、卤素、杂芳基和
杂环基，其中所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基各自任选取代有一个C3-C7环烷
基。
在一些实施方案中，R4选自H、氰基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷
氧基。
在一些实施方案中，R4选自H、氰基、三氟甲氧基和三氟甲基。
在一些实施方案中，R4为H或者氰基。
在一些实施方案中，R4为H。
在一些实施方案中，R4为氰基。
基团R5在一些实施方案中，R5选自H、C1-C6烷基、氰基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、杂芳基、和杂环基。
在一些实施方案中，R5选自H、C1-C6烷基、氰基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、杂芳基和杂环基。
在一些实施方案中，R5选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷基磺酰基、C3-C7环烷基、卤素和杂芳基。
在一些实施方案中，R5选自H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基和卤素。
在一些实施方案中，R5选自H、溴、氯、环丁基、环丙基、乙基、氟、
碘、甲基、甲基磺酰基和吡啶-2-基。
在一些实施方案中，R5选自H、溴、氯、环丁基、环丙基、氟、碘和甲
基。
在一些实施方案中，R5为H。
在一些实施方案中，R5为溴。
在一些实施方案中，R5为氯。
在一些实施方案中，R5为环丁基。
在一些实施方案中，R5为环丙基。
在一些实施方案中，R5为乙基。
在一些实施方案中，R5为氟。
在一些实施方案中，R5为碘。
在一些实施方案中，R5为甲基。
在一些实施方案中，R5为甲基磺酰基。
在一些实施方案中，R5为吡啶-2-基。
一些组合本发明的一些实施方案涉及化合物，所述化合物选自式(Ia)的化合物及
其药用盐、溶剂化物和水合物，其中：
m为1或者2；
n为1或者2；
Y为N或者CR1；
Z为N或者CR4；
W为N或者CR5；
R1为H；
R2选自氰基、C1-C6卤代烷氧基和C1-C6卤代烷基；
R3选自H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基和C3-C7环烷基；
R4为H或者氰基；且
R5选自H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基和卤素。
本发明的一些实施方案涉及化合物，所述化合物选自式(Ia)的化合物及
其药用盐、溶剂化物和水合物，其中：
m为1或者2；
n为1或者2；
Y为N或者CR1；
Z为N或者CR4；
W为N或者CR5；
R1为H；
R2选自氰基、三氟甲氧基和三氟甲基；
R3选自H、环己基、环戊基、异丁基和异丙氧基；
R4为H或者氰基；且
R5选自H、溴、氯、环丁基、环丙基、氟、碘和甲基。
本发明的一些实施方案涉及化合物，所述化合物选自式(Ij)的化合物及
其药用盐、溶剂化物和水合物，其中：
其中：
m为1或者2；
R1为H或者C1-C6卤代烷基；
R2选自H、C1-C6烷氧基、氰基,C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷基和卤素；
R3选自H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基磺酰基、氨基甲酰基、
氰基、C3-C7环烷氧基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷氧基和卤素，其中所述
C1-C6烷基和C1-C6烷氧基各自任选取代有一个C3-C7环烷基；
R4选自H、氰基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基；且
R5选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷基磺酰基、C3-C7环烷基、卤素和杂芳
基。
本发明的一些实施方案涉及化合物，所述化合物选自式(Ij)的化合物及
其药用盐、溶剂化物和水合物，其中：
其中：
m为1或者2；
R1为H或者三氟甲基；
R2选自H、氯、氰基、乙氧基、三氟甲氧基和三氟甲基；
R3选自H、氯、氨基甲酰基、氰基、环己基、环己基甲基、环戊基氧基、
环戊基、环丙基甲氧基、1,3-二氟丙-2-基氧基、乙氧基、氟甲氧基、异丁基、
异丙氧基、甲氧基和甲基磺酰基；
R4选自H、氰基、三氟甲氧基和三氟甲基；且
R5选自H、溴、氯、环丁基、环丙基、乙基、氟、碘、甲基、甲基磺酰
基和吡啶-2-基。
本发明的一些实施方案涉及化合物，所述化合物选自式(Ik)的化合物及
其药用盐、溶剂化物和水合物：
其中：
Y为N或者CR1；
Z为N或者CR4；
R1为H；
R2选自氰基、C1-C6卤代烷氧基和C1-C6卤代烷基；
R3选自H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基和C3-C7环烷基；
R4为H或者氰基；且
R5选自H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基和卤素。
本发明的一些实施方案涉及化合物，所述化合物选自式(Ik)的化合物及

其药用盐、溶剂化物和水合物：
Y为N或者CR1；
Z为N或者CR4；
R1为H；
R2选自氰基、三氟甲氧基和三氟甲基；
R3选自H、环己基、环戊基、异丁基和异丙氧基；
R4为H或者氰基；且
R5选自H、溴、氯、环丁基、环丙基、氟、碘和甲基。
本发明的一些实施方案涉及化合物，所述化合物选自式(Im)的化合物及
其药用盐、溶剂化物和水合物：
其中：
R2选自氰基、C1-C6卤代烷氧基和C1-C6卤代烷基；
R3选自H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基和C3-C7环烷基；且
R5选自H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基和卤素。
本发明的一些实施方案涉及化合物，所述化合物选自式(Im)的化合物及
其药用盐、溶剂化物和水合物，其中：
R2选自氰基、三氟甲氧基和三氟甲基；
R3选自H、环己基、环戊基、异丁基和异丙氧基；且
R5选自H、溴、氯、环丁基、环丙基、氟、碘和甲基。
酯和前药本发明的一个方面涉及式(II)的化合物，其作为用于制备式(I)的化合物
的合成中间体和/或者用于递送式(I)的化合物的前药：
其中：
m、n、Ra、R2、R3、Y、Z和W具有如本申请上下文所述的相同定义，

以及R6为C1-C6烷基。
本发明的一个方面涉及式(IIa)的化合物，其作为用于制备式(Ia)的化合
物的合成中间体和/或者用于递送式(Ia)的化合物的前药：
其中：
m、n、R2、R3、Y、Z和W具有如本申请上下文所述的相同定义，以
及R6为C1-C6烷基。
应该理解本申请上下文所述的涉及式(I)和(II)的化合物之间共享的变量
(即m、n、Ra、R2、R3、Y、Z和W)的所有实施方案都适用于式(II)的化合
物，就如同具体涉及式(II)时，它们各自单独地被披露在本申请中。
本发明的一个方面涉及式(II)的化合物。
本发明的一个方面涉及式(IIa)的化合物。
在一些实施方案中，R6为乙基。
在一些实施方案中，R6为叔丁基。
应该理解本申请上下文所述的涉及式(Ia)和(IIa)的化合物之间共享的变
量(即m、n、R2、R3、Y、Z和W)的所有实施方案都适用于式(IIa)的化合物，
就如同具体涉及式(IIa)时，它们各自单独地被披露在本申请中。
本发明的一个方面涉及式(II)的化合物，其作为用于制备式(I)的化合物
的合成中间体。
本发明的一个方面涉及式(IIa)的化合物，其作为用于制备式(Ia)的化合
物的合成中间体。
本发明的一个方面涉及作为本申请所述和所示的化合物的酯的式(II)的
化合物，诸如表A中的化合物，其中R6为乙基。
本发明的一个方面涉及作为本申请所述和所示的化合物的酯的式(IIa)
的化合物，诸如表A中的化合物，其中R6为乙基。
本发明的一个方面涉及作为前药的式(II)的化合物，其用于递送式(I)的
化合物。
本发明的一个方面涉及作为前药的式(IIa)的化合物，其用于递送式(Ia)

的化合物。
本发明的一个方面涉及作为式(I)的化合物的前药的式(II)的化合物。
本发明的一个方面涉及作为式(Ia)的化合物的前药的式(IIa)的化合物。
本发明的一些实施方案包括一种或者多种化合物的每种组合，所述一种
或者多种化合物选自表A中所示的下组化合物。
表A
C(1)环碳立体化学本发明的化合物含有稠合的三环系统。-CH2CO2H基团(n＝1)或者
-CH2CH2CO2H基团(n＝2)出现在一个环上。连接有-CH2CO2H或者
-CH2CH2CO2H基团的环碳在本申请是指C(1)环碳。可理解的是针对在稠合
的三环系统中含有的C(1)环碳的立体化学可为R或者S。
A.C(1)环碳“R”立体化学在一些实施方案中，针对C(1)环碳的立体化学为R。
本发明的一些实施方案涉及式(IIb)的化合物及其药用盐、溶剂化物和水
合物：
其中式(IIb)中的各变量具有如本申请上下文所述的相同的定义。
本发明的一些实施方案涉及式(IIc)的化合物及其药用盐、溶剂化物和水
合物：
其中式(IIc)中的各变量具有如本申请上下文所述的相同的定义。
本发明的一些实施方案涉及式(IId)的化合物及其药用盐、溶剂化物和水

合物：
其中式(IId)中的各变量具有如本申请上下文所述的相同的定义。
本发明的一些实施方案涉及式(IIe)的化合物及其药用盐、溶剂化物和水
合物：
其中式(IIe)中的各变量具有如本申请上下文所述的相同的定义。
本发明的一些实施方案包括选自下述的一个或者多个化合物的每种组
合：(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-9-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并
[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸；(R)-2-(7-(3-氰基-5-(三氟甲氧基)苄基氧基)-2,3-二氢
-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸；(R)-2-(9-氯-7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基
氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸；(R)-2-(7-(4-异丁基-3-(三氟
甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸；(R)-2-(7-(4-环戊
基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-9-氟-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸；
(R)-2-(7-(3-氰基-4-异丙氧基苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)
乙酸；(R)-2-(9-溴-7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并
[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸；(R)-2-(9-氯-7-(3-氰基-4-异丙氧基苄基氧基)-2,3-二氢
-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸；(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧
基)-9-环丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸；(R)-2-(7-(4-环戊基
-3-(三氟甲基)苄基氧基)-9-碘-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸；
(R)-2-(9-环丁基-7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并
[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸；(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢
-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸；(R)-2-(7-(3-氰基-4-环己基苄基氧基)-2,3-
二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸；和(R)-2-(6-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄
基氧基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)乙酸。
本发明的一些实施方案包括选自下述的一个或者多个化合物的每种组

合：(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-9-乙基-2,3-二氢-1H-吡咯并
[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸；(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-9-(吡啶-2-
基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸；(R)-2-(7-(4-氯-3-(三氟甲基)
苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸；(R)-2-(7-(4-氰基-3-(三
氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸；(R)-2-(7-(4-氨
基甲酰基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸；
(R)-2-(7-(4-(环丙基甲氧基)-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并
[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸；(R)-2-(7-(4-(环己基甲基)-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-
二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸；(R)-2-(7-(4-(甲基磺酰基)苄基氧
基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸；(R)-2-(7-(2,4-二(三氟甲基)苄
基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸；(R)-2-(7-(4-(1H-吡唑-1-
基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸；(R)-2-(7-(4-(环戊基
氧基)-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸；
(R)-2-(7-(3-氰基-4-异丙氧基苄基氧基)-9-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲
哚-1-基)乙酸；(R)-2-(7-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡
咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸；(R)-2-(9-氯-7-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苄基氧
基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸；(R)-2-(9-氯-7-(4-(环丙基甲氧
基)-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸；
(R)-2-(7-(4-(氟甲氧基)-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲
哚-1-基)乙酸；(R)-2-(9-氯-7-(4-(氟甲氧基)-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢
-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸；(R)-2-(7-(3-氰基-4-甲氧基苄基氧基)-2,3-
二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸；(R)-2-(9-氯-7-(3-氰基-4-甲氧基苄基氧
基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸；(R)-2-(7-(4-甲氧基-3-(三氟甲
基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸；(R)-2-(7-(4-异丙氧
基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-9-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙
酸；(R)-2-(7-(3-氰基-4-环戊基苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-
基)乙酸；(R)-2-(7-(3,4-二乙氧基苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-
基)乙酸；(R)-2-(7-(3-氯-4-(1,3-二氟丙-2-基氧基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯
并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸；(R)-2-(9-氯-7-(3-氯-4-(1,3-二氟丙-2-基氧基)苄基氧
基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸；(R)-2-(7-(3-氰基-4-异丙氧基
苄基氧基)-8-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸；(R)-2-(9-氯

-7-(3-氰基-4-异丙氧基苄基氧基)-8-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)
乙酸；(R)-2-(7-(3-氰基-4-异丙氧基苄基氧基)-9-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-
吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸；(R)-2-(2-(3-氰基-4-异丙氧基苄基氧基)-6,7,8,9-
四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-9-基)乙酸；(R)-2-(2-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苄基氧
基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-9-基)乙酸；(R)-2-(2-(4-环戊基-3-(三氟甲基)
苄基氧基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-9-基)乙酸；(R)-2-(2-(3,4-二乙氧基
苄基氧基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-9-基)乙酸；(R)-2-(2-(3,5-二(三氟甲
基)苄基氧基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-9-基)乙酸；和(R)-2-(2-(3-氰基
-5-(三氟甲氧基)苄基氧基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-9-基)乙酸。
B.C(1)环碳“S”立体化学在一些实施方案中，针对C(1)环碳的立体化学为S。
本发明的一些实施方案涉及式(IIf)的化合物及其药用盐、溶剂化物和水
合物：
其中式(IIf)中的各变量具有如本申请上下文所述的相同的定义。
本发明的一些实施方案涉及式(IIg)的化合物及其药用盐、溶剂化物和水
合物：
其中式(IIg)中的各变量具有如本申请上下文所述的相同的定义。
本发明的一些实施方案涉及式(IIh)的化合物及其药用盐、溶剂化物和水
合物：
其中式(IIh)中的各变量具有如本申请上下文所述的相同的定义。
本发明的一些实施方案涉及式(IIi)的化合物及其药用盐、溶剂化物和水
合物：
其中式(IIi)中的各变量具有如本申请上下文所述的相同的定义。
本发明的一些实施方案包括选自下述的一个或者多个化合物的每种组
合：(S)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-9-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并
[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸；(S)-2-(7-(3-氰基-5-(三氟甲氧基)苄基氧基)-2,3-二氢
-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸；(S)-2-(9-氯-7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基
氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸；(S)-2-(7-(4-异丁基-3-(三氟
甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸；(S)-2-(7-(4-环戊
基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-9-氟-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸；
(S)-2-(7-(3-氰基-4-异丙氧基苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)
乙酸；(S)-2-(9-溴-7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并
[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸；(S)-2-(9-氯-7-(3-氰基-4-异丙氧基苄基氧基)-2,3-二氢
-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸；(S)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧
基)-9-环丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸；(S)-2-(7-(4-环戊基
-3-(三氟甲基)苄基氧基)-9-碘-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸；
(S)-2-(9-环丁基-7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并
[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸；(S)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢
-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸；(S)-2-(7-(3-氰基-4-环己基苄基氧基)-2,3-
二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸；和(S)-2-(6-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄
基氧基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)乙酸。
本发明的一些实施方案包括选自下述的一个或者多个化合物的每种组
合：(S)-2-(2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-9-乙基-2,3-二氢-1H-吡咯并
[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸；(S)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-9-(吡啶-2-
基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸；(S)-2-(7-(4-氯-3-(三氟甲基)苄
基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸；(S)-2-(7-(4-氰基-3-(三氟
甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸；(S)-2-(7-(4-氨基

甲酰基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸；
(S)-2-(7-(4-(环丙基甲氧基)-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]
吲哚-1-基)乙酸；(S)-2-(7-(4-(环己基甲基)-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢
-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸；(S)-2-(7-(4-(甲基磺酰基)苄基氧基)-2,3-二
氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸；(S)-2-(7-(2,4-二(三氟甲基)苄基氧
基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸；(S)-2-(7-(4-(1H-吡唑-1-基)苄
基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸；(S)-2-(7-(4-(环戊基氧
基)-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸；
(S)-2-(7-(3-氰基-4-异丙氧基苄基氧基)-9-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲
哚-1-基)乙酸；(S)-2-(7-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯
并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸；(S)-2-(9-氯-7-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苄基氧
基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸；(S)-2-(9-氯-7-(4-(环丙基甲氧
基)-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸；
(S)-2-(7-(4-(氟甲氧基)-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲
哚-1-基)乙酸；(S)-2-(9-氯-7-(4-(氟甲氧基)-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢
-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸；(S)-2-(7-(3-氰基-4-甲氧基苄基氧基)-2,3-
二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸；(S)-2-(9-氯-7-(3-氰基-4-甲氧基苄基氧
基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸；(S)-2-(7-(4-甲氧基-3-(三氟甲
基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸；(S)-2-(7-(4-异丙氧
基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-9-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙
酸；(S)-2-(7-(3-氰基-4-环戊基苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)
乙酸；(S)-2-(7-(3,4-二乙氧基苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)
乙酸；(S)-2-(7-(3-氯-4-(1,3-二氟丙-2-基氧基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并
[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸；(S)-2-(9-氯-7-(3-氯-4-(1,3-二氟丙-2-基氧基)苄基氧
基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸；(S)-2-(7-(3-氰基-4-异丙氧基苄
基氧基)-8-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸；(S)-2-(9-氯-7-(3-
氰基-4-异丙氧基苄基氧基)-8-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙
酸；(S)-2-(7-(3-氰基-4-异丙氧基苄基氧基)-9-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯
并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸；(S)-2-(2-(3-氰基-4-异丙氧基苄基氧基)-6,7,8,9-四氢
吡啶并[1,2-a]吲哚-9-基)乙酸；(S)-2-(2-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苄基氧
基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-9-基)乙酸；(S)-2-(2-(4-环戊基-3-(三氟甲基)

苄基氧基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-9-基)乙酸；(S)-2-(2-(3,4-二乙氧基
苄基氧基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-9-基)乙酸；(S)-2-(2-(3,5-二(三氟甲
基)苄基氧基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-9-基)乙酸；和(S)-2-(2-(3-氰基
-5-(三氟甲氧基)苄基氧基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-9-基)乙酸。
此外，本发明的单独化合物和化学类(chemicalgenera)，例如在表A中
列出的那些化合物(包括其非对映异构体及其对映异构体)涵盖所有其药用
盐、溶剂化物和水合物。
应当理解的是，本发明涵盖本申请披露的每一种化合物和每一种通式的
每一种非对映异构体、每一种对映异构体和它们的混合物，正如它们各自被
单独披露，针对每个手性碳具有具体的立体化学指定。通过采用本领域实践
者公知的不同方法完成单独异构体的分离(例如，通过非对映异构体混合物
的手性HPLC、重结晶等)或者单独异构体的选择性合成(例如，通过对映异
构体选择性合成等)。
本发明的式(Ia)的化合物可根据本领域技术人员使用的相关已公开文献
方法进行制备。针对这些反应的示例性试剂和步骤出现在下文的工作实施例
中。保护和脱保护可通过本领域公知的步骤进行(参见，例如，Greene,T.W.
andWuts,P.G.M.,ProtectingGroupsinOrganicSynthesis,3rdEdition,1999
[Wiley]；将该文献整体并入本申请作为参考)。
药物组合物
本发明另一个方面涉及药物组合物，所述组合物含有本申请所述一种或
者多种化合物和一种或者多种药用载体。一些实施方案涉及含有本发明化合
物和药用载体的药物组合物。
本发明的一些实施方案包括生产药物组合物的方法，所述方法包括将根
据本申请披露的任意化合物实施方案的至少一种化合物与药用载体混合。
通过任意合适的方法制备制剂，通常通过以所需比例均匀混合活性化合
物与液体和/或者微细粉碎的固体载体制备，然后如果需要，使所得混合物
形成所需的形状。
常规赋型剂诸如粘合剂、填充剂、可接受的润湿剂、制片润滑剂和崩解
剂可用在口服给药的片剂和胶囊剂中。用于口服给药的液体制剂可呈如下形
式：溶液剂、乳剂、水性混悬剂或者油性混悬剂和糖浆剂。可选择地，口服
制剂可呈干燥粉剂的形式，所述干燥粉剂可在使用前用水或者另一种合适的

液体媒介物复原(reconstitute)。可将其它添加剂诸如助悬剂或者乳化剂、非
水性媒介物(包括食用油)、防腐剂、矫味剂和着色剂加到液体制剂中。肠胃
外剂型可如下制备：将本发明化合物溶解在合适的液体媒介物中，对溶液进
行过滤灭菌，然后装填到合适的小瓶或者安瓿中并密封。这些方法只是本领
域公知的用于制备剂型的多种合适方法中的几个实例。
可使用本领域技术人员公知的技术将本发明化合物配制成药物组合物。
除本申请提到的那些外，合适的药用载体是本领域已知的；例如参见
Remington,TheScienceandPracticeofPharmacy,20thEdition,2000,
LippincottWilliams&Wilkins,(Editors：Gennaroetal.)。
对于用在预防或者治疗中而言，尽管可能的是本发明化合物在可选择的
用途中以粗化学物质或者纯化学物质的形式给药，但目前优选的是所述化合
物或者活性成分以还含有药用载体的药物制剂或者药物组合物的形式来提
供。
因此，本发明还提供如下药物制剂，所述药物制剂含有本发明化合物或
者其药用盐、溶剂化物、水合物或者衍生物及其一种或者多种药用载体和/
或者预防性成分。载体必须是“可接受的”，意思是载体与制剂中的其它成分
相容，并且对其接受者来说不是过度有毒的。
药物制剂包括适于口服给药、直肠给药、鼻腔给药、局部给药(包括含
服给药和舌下给药)、阴道给药或者肠胃外给药(包括肌内给药、皮下给药和
静脉内给药)的那些药物制剂或者其形式适于吸入给药、吹入给药或者透皮
贴剂给药的那些药物制剂。透皮贴剂以受控速率如下递送药物：以有效的方
式提供用于吸收的药物并使药物的降解最小化。典型地，透皮贴剂包含不可
渗透的背层、单一的压敏粘合剂层和具有剥离衬里的可除去的保护层。基于
本领域技术人员的需要，本领域技术人员应该理解和知晓适于制备所需有效
透皮贴剂的技术。
因此，可将本发明化合物及常规辅料、载体或者稀释剂制成药物制剂及
其单位剂量的形式，就上述形式而言，本发明化合物可按如下剂型用于口服
使用：固体剂型(诸如片剂或者填充胶囊剂)或者液体剂型(诸如溶液剂、混悬
剂、乳剂、酏剂、凝胶剂或者填充有这些剂型的胶囊剂)；按栓剂的形式用
于直肠给药；或者按无菌可注射溶液剂的形式用于肠胃外(包括皮下)使用。
上述药物组合物及其单位剂量形式可包含常规比例的常规成分及具有或者

不具有其它活性化合物或者成分(principle)，并且上述单位剂量形式可含有
与所用预定每日剂量范围相称的任何合适有效量的活性成分。
对于口服给药，药物组合物可呈以下形式：例如片剂、胶囊剂、混悬剂
或者液体制剂。优选将药物组合物制成含有具体量活性成分的剂量单位形
式。所述剂量单位的实例为胶囊剂、片剂、粉剂、颗粒剂或者混悬剂，其中
常规添加剂为诸如乳糖、甘露醇、玉米淀粉或者马铃薯淀粉；其中粘合剂为
诸如微晶纤维素、纤维素衍生物、阿拉伯胶、玉米淀粉或者明胶；其中崩解
剂为诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉或者羧甲基纤维素钠；和其中润滑剂为诸如
滑石或者硬脂酸镁。所述活性成分也可按组合物的形式通过注射来给药，其
中例如盐水、右旋糖或者水可用作合适的药用载体。
本发明化合物或者其盐、溶剂化物、水合物或者生理功能性衍生物可用
作药物组合物中的活性成分，特别是作为S1P1受体调节剂。在“药物组合物”
的上下文中定义术语“活性成分”，并意指提供主要药理学作用的药物组合物
的组分，与通常被认为不提供药物益处的“非活性成分”相反。
当使用本发明化合物时，剂量可在宽范围内变化，如对医师来说所习惯
和已知的那样，对剂量进行调整以在每种个体情况下适应个体状况。例如，
剂量取决于待治疗的疾病的性质和严重程度、患者的状况、所使用的化合物、
治疗的是急性病症还是慢性病症、是否进行预防或者除本发明化合物外是否
还给药其它活性化合物。本发明的代表性剂量包括但不限于约0.001mg至约
5000mg、约0.001mg至约2500mg、约0.001mg至约1000mg、0.001mg至约
500mg、0.001mg至约250mg、约0.001mg至100mg、约0.001mg至约50mg
和约0.001mg至约25mg。可在一天内给药多次剂量，特别是当认为需要相
对大的量时，所述多次剂量为例如2、3或者4次剂量。基于个体状况并且
当患者的医师或者护理人员认为合适时，可能需要上调或者下调本申请所述
的剂量。
治疗中所需要使用的活性成分或者其活性盐、溶剂化物或者水合物或者
衍生物的量不但随所选择的具体盐而变化，而且随给药途径、所治疗的病症
的性质和患者的年龄和状况而变化，并且最终由护理医师或者临床医师来确
定。通常，本领域技术人员理解如何将在一种模型系统(通常为动物模型)中
得到的体内数据外推至另一种模型(例如人类)。在一些情况下，这些外推可
仅基于一种动物模型与另一种动物模型的体重比较，所述动物为诸如哺乳动

物，优选为人类，然而更常见的是，这些外推不是简单地基于体重而是结合
了多种因素。代表性的因素包括患者的类型、年龄、体重、性别、饮食和医
药情况、疾病的严重程度、给药途径、药理学所考虑的因素诸如所用具体化
合物的活性、效力、药代动力学和毒理学分布、是否使用药物递送系统、所
治疗的病症是慢性的还是急性的、是否进行预防或者除本发明化合物外是否
还给药其它活性化合物并作为药物联用的部分。根据上面提到的各种因素来
选择用本发明化合物和/或者组合物治疗病症的给药方案。因此，所使用的
实际给药方案可变化很大，因此可偏离优选的给药方案，并且本领域技术人
员应该意识到的是，可对除这些典型范围外的剂量和给药方案进行试验，以
及当合适时，可用在本发明的方法中。
所需剂量可便利地以单一剂量的形式来提供或者以分份剂量的形式来
提供，所述分份剂量以合适的间隔来给药，例如每天两次、三次、四次或者
更多次亚剂量(sub-dose)。亚剂量本身可被进一步分成例如多个离散的松散
分开的给药形式。可将每日剂量分成数个(例如2、3或者4个)部分给药形式，
特别是当认为给药相对大的量是合适的时。如果合适(取决于个体行为)，则
可能需要上调或者下调所指出的每日剂量。
为了由本发明化合物制备药物组合物，所选择的合适药用载体可以是固
体、液体或者这两者的混合物。固体制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、
扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是一种或者多种物质，所述物
质也可作为稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、
片剂崩解剂或者包囊材料。
在粉剂中，载体是微细分散的固体，其与微细分散的活性组分形成混合
物。
在片剂中，将活性组分与具有必要粘合能力的载体以合适的比例混合，
并压制成所需的形状和尺寸。
粉剂和片剂可含有不同百分量的活性化合物。代表性的在粉剂或者片剂
中的量可含有0.5至约90％的活性化合物。然而本领域技术人员应该知道何
时需要上述范围外的量。对于粉剂和片剂，合适的载体是碳酸镁、硬脂酸镁、
滑石、蔗糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧
甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制备”意在包括对活性化合物与
作为载体的包囊材料进行配制，由此提供活性组分(带有或者不带有载体)被

载体包围并因此与载体结合的胶囊剂。类似地，本发明包括扁囊剂和锭剂。
片剂、粉剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂可用作适于口服给药的固体形式。
为了制备栓剂，首先使低熔点蜡(诸如脂肪酸甘油酯的混合物或者可可
脂)熔化，并例如通过搅拌将活性组分均匀分散在其中。然后将熔化的均匀
混合物倒入合适尺寸的模具中，使其冷却并由此固化。
适于阴道给药的制剂可按如下剂型来提供：阴道栓剂、塞剂(tampon)、
乳膏剂、凝胶剂、糊剂(paste)、泡沫剂或者喷雾剂，它们除活性成分外还含
有本领域已知的合适载体。
液体制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂(例如水溶液剂或者水-丙二醇溶液
剂)。例如，可将肠胃外注射液体制剂配制成在水性聚乙二醇溶液中的溶液
剂。注射剂(例如无菌可注射水性或者油性混悬剂)可按照已知的技术使用合
适的分散剂或者润湿剂和助悬剂来配制。无菌注射剂也可以是在无毒的肠胃
外可接受的稀释剂或者溶剂中的无菌可注射溶液剂或者混悬剂(例如在1,3-
丁二醇中的溶液剂)。可接受且可使用的媒介物和溶剂为水、林格溶液和等
渗氯化钠溶液。此外，通常将无菌非挥发油用作溶剂或者悬浮介质。出于此
目的，可使用任意温和的非挥发油，其包括合成的甘油一酯或者甘油二酯。
此外，脂肪酸例如油酸可用于制备注射剂。
因此，可将本发明化合物配制成用于肠胃外给药(例如通过注射(例如推
注或者连续输注))，并可按单位剂量形式存在于加有防腐剂的安瓿、预装填
注射器、小体积输注容器或者多剂量容器中。药物组合物可呈如下形式：在
油性或者水性媒介物中的混悬剂、溶液剂或者乳剂，并可含有配制试剂
(formulatoryagent)例如助悬剂、稳定剂和/或者分散剂。可选择地，活性成分
可呈粉末形式(其通过对无菌固体进行无菌分装或者通过对溶液进行冷冻干
燥来得到)以在使用前用合适的媒介物(例如无菌的无热原的水)复原。
适于口服使用的水性制剂可如下制备：将活性组分溶解或者悬浮在水中
并根据需要加入合适的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂。
适于口服使用的水性混悬剂可如下制备：将微细分散的活性组分分散在
含有粘性物质的水中，所述粘性物质为诸如天然胶或者合成胶、树脂、甲基
纤维素、羧甲基纤维素钠或者其它公知的助悬剂。
本发明还包括这样的固体制剂，其被预期在使用前才转化成用于口服给
药的液体制剂。这样的液体制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂。除活性组分外，

这些制剂还可含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人造甜味剂和天然增
甜剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
就局部给药至表皮而言，可将本发明化合物配制成软膏剂、乳膏剂、洗
剂或者透皮贴剂。
例如，软膏剂和乳膏剂可用水性或者油性基质配制，其中加入合适的增
稠剂和/或者胶凝剂。洗剂可用水性或者油性基质配制，并通常还可含有一
种或者多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或者着色剂。
适于在口腔中局部给药的制剂包括：锭剂，其含有在经矫味的基质
(flavoredbase)(通常为蔗糖和阿拉伯胶或者西黄蓍胶)中的活性剂；软锭剂
(pastille)，其含有在惰性基质诸如明胶和甘油或者蔗糖和阿拉伯胶中的活性
成分；和漱口剂，其含有在合适液体载体中的活性成分。
通过常规手段例如用点滴器(dropper)、吸移管(pipette)或者喷雾器将溶液
剂或者混悬剂直接施用至鼻腔中。所述制剂可按单一剂量形式或者多剂量形
式来提供。就点滴器或者吸移管的多剂量形式而言，可通过患者使用合适的
预定体积的溶液剂或者混悬剂来实现给药多剂量形式。就喷雾而言，这可例
如通过计量雾化喷雾泵来实现。
给药至呼吸道也可通过气雾剂制剂来实现，其中在具有合适推进剂的加
压包装中提供活性成分。如果本发明化合物或者包含它们的药物组合物以气
雾剂的形式(例如以鼻腔气雾剂的形式)或者通过吸入来给药，则其可例如使
用喷雾器、雾化器、泵式雾化器(pumpnebulizer)、吸入装置、计量吸入器或
者干燥粉末吸入器来进行。用于将本发明化合物以气雾剂的形式给药的药物
形式可通过本领域技术人员公知的方法来制备。例如，对于这样的制剂，可
使用本发明化合物或者其药用盐、溶剂化物、水合物或者衍生物于水、水/
醇混合物或者合适盐水溶液中的溶液剂或者分散剂，它们使用常规添加剂
(例如苯甲醇或者其它合适的防腐剂)、用于提高生物利用度的吸收促进剂、
增溶剂、分散剂和其它添加剂，以及在合适时使用常规推进剂(例如包括二
氧化碳、CFC，诸如例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或者二氯四氟乙烷等)。
气雾剂也可便利地含有表面活性剂例如卵磷脂。药物剂量可通过提供计量阀
来控制。
在意在给药至呼吸道的制剂(包括鼻内制剂)中，所述化合物通常可具有
小的粒度(例如10微米或者更小的粒度)。这样的粒度可通过本领域已知的方

法例如通过微粉化来得到。当需要时，可使用适于得到活性成分持续释放的
制剂。
可选择地，活性成分可按干燥粉末的形式来提供，所述干燥粉末为例如
所述化合物于合适粉末基质诸如乳糖、淀粉、淀粉衍生物诸如羟丙基甲基纤
维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的粉末混合物。便利地，粉末载体可在鼻腔
中形成凝胶。粉末组合物可按单位剂量形式例如存在于胶囊或者药筒
(cartridge)(例如明胶胶囊或者明胶药筒)或者泡罩包装(blisterpack)中，可从所
述胶囊或者药筒或者泡罩包装中通过吸入器给药所述粉末。
药物制剂优选呈单位剂量形式。在所述形式中，将制剂细分为含有合适
量的活性组分的单位剂量。单位剂量形式可以是经包装的制剂、含有离散数
量制剂的包装(诸如经包装的在小瓶或者安瓿中的片剂、胶囊剂和粉剂)。另
外，单位剂量形式可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或者锭剂本身，或者其可以
是合适数目的呈包装形式的上述剂型中的任意一种。
在一些实施方案中，组合物为用于口服给药的片剂或者胶囊剂。
在一些实施方案中，组合物为用于静脉内给药的液体制剂。
本发明化合物可任选作为药用盐存在，包括由药用无毒酸制备的药用酸
加成盐，所述药用无毒酸包括无机酸和有机酸。代表性酸包括但不限于乙酸、
苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、二氯乙酸、甲酸、富马酸、
葡糖酸、谷氨酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、羟乙基磺酸、乳酸、马来酸、苹
果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、草酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、
硫酸(sulfuric)、酒石酸、草酸、对甲苯磺酸等，诸如在JournalofPharmaceutical
Sciences,66：1-19(1977)中所列的那些药用盐，将该文献整体并入本申请作
为参考。
所述酸加成盐可作为化合物合成的直接产物获得。在可选择的方法中，
可将游离碱溶解在含有适当酸的合适溶剂中，通过蒸发溶剂分离盐或者分离
盐和溶剂。使用本领域技术人员已知的方法，本发明化合物可与标准低分子
量溶剂形成溶剂化物。
可将本发明化合物转化成“前药”。术语“前药”是指已经用本领域已知的
具体化学基团修饰的化合物，并且当给药到个体中时，这些基团经历生物转
化，得到母体化合物。因此，前药可被视为含有一种或者多种专门化无毒保
护性基团的以暂态方式使用以改变或者消除化合物性质的本发明化合物。在

一个一般方面中，采用所述“前药”方法以利于口服吸收。在T.Higuchi和V.
Stella,Pro-drugsasNovelDeliverySystemsVol.14oftheA.C.S.Symposium
Series；和在BioreversibleCarriersinDrugDesign,ed.EdwardB.Roche,
AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987中提供了全面
的讨论，将这两篇文献整体并入本申请作为参考。
本发明的一些实施方案包括生产用于“组合疗法”的药物组合物的方法，
包括将根据本申请披露的任意化合物实施方案的至少一种化合物与至少一
种如本申请披露的已知的药剂和药用载体混合。
应该注意的是，当S1P1受体激动剂在药物组合物中用作活性成分时，
它们不仅意欲在人类中使用，而且意欲在其它非人类哺乳动物中使用。实际
上，动物保健领域中的最新进展表明，应该考虑在伴侣动物(例如猫和狗)和
在家畜(例如牛、鸡、鱼等)中使用活性剂例如S1P1受体激动剂用于治疗S1P1
受体相关的疾病或者障碍。毫无疑义地相信本领域技术人员能理解所述化合
物在上述情况下的用途。
水合物和溶剂化物
应该理解的是，当提及本申请的具体式使用短语“药用盐、溶剂化物和
水合物”时，所述短语意在包括具体式的化合物的溶剂化物和/或者水合物，
所述具体式的化合物的药用盐以及所述具体式的化合物的药用盐的溶剂化
物和/或者水合物。
可以多种口服和肠胃外剂型给药本发明化合物。对本领域技术人员明显
的是，下述剂型作为活性组分可包括本发明化合物或者本发明化合物的药用
盐、溶剂化物或者水合物。此外，本发明化合物的各种水合物和溶剂化物和
它们的盐用作制备药物组合物中的中间体。除了本申请提到的那些方法外，
用于制备和鉴定合适水合物和溶剂化物的通常方法是本领域公知的；参见例
如，202-209页，K.J.Guillory,“GenerationofPolymorphs,Hydrates,Solvates,
andAmorphousSolids,”in：PolymorphisminPharmaceuticalSolids,ed.HarryG.
Brittan,Vol.95,MarcelDekker,Inc.,NewYork,1999，将该文献整体并入本为
作为参考。因此，本发明的一个方面涉及本申请描述的式(I)和(Ia)或者式(II)
和(IIa)的化合物和/或者它们的药用盐的水合物和溶剂化物，可通过本领域
已知的方法分离和表征所述水合物和溶剂化物，所述方法为诸如热重量分析
(TGA)、TGA-质谱、TGA-红外广谱、粉末X-射线衍射(XRPD)、卡尔·费歇

尔滴定(KarlFishertitration)、高分辨X射线衍射等。存在提供用于按常规基
础鉴定溶剂化合物和水合物的快速和有效服务的几个商业实体(commercial
entity)。提供这些服务的示例性公司包括WilmingtonPharmaTech(Wilmington,
DE)、AvantiumTechnologies(Amsterdam)和Aptuit(Greenwich,CT)。
其它用途
本发明另一个目的涉及经放射标记的本发明化合物，所述经放射标记的
化合物不仅用在体外和体内放射成像中，而且还用在体外和体内测定中，用
于定位和定量在组织样品包括人中的S1P1受体，以及用于通过经放射标记
的化合物的抑制结合识别S1P1受体配体。本发明的另一目的是开发新颖的
S1P1受体测定，所述测定包含所述经放射标记的化合物。
本发明包括经同位素标记的本发明化合物。经同位素标记的化合物或者
经放射标记的化合物是如下那些化合物，所述化合物与本申请披露的化合物
相同，但就如下事实不同：一个或者多个原子被如下原子置换或者取代，所
述原子具有的原子质量或者质量数与天然发现的最常见原子的原子质量或
者质量数不同。可结合到本发明化合物中的合适放射性核素包括但不限于
2H(对于氘也写作D)、3H(对于氚也写作T)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、
17O、18O、18F、35S、36Cl、75Br、76Br、77Br、82Br、123I、124I、125I和131I。结
合到本发明放射标记的化合物中的放射性核素将取决于那个放射标记的化
合物的具体应用。例如，对于体外S1P1受体标记和竞争测定，结合3H、14C、
82Br、125I、131I或者35S的化合物通常是最有用的。对于放射成像应用，11C、
18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Br或者77Br通常是最有用的。
应当理解的是，“放射标记的”或者“标记的化合物”是含有至少一个放射
核素的式(I)、(Ia)、(Ic)、(Ie)、(Ig)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、
(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)或者(IIi)或者表A的化合物。在一些实施方
案中，所述放射核素选自3H、14C、125I、35S和82Br。
一些同位素标记的本发明化合物用在化合物和/或者底物组织分配测定
中。在一些实施方案中，所述放射性核素3H和/或者14C同位素在这些研究
中是有用的。此外，用较重同位素诸如氘(即，2H)取代可得到由较大代谢稳
定性带来的一些治疗益处(例如，体内半衰期增加或者剂量需要量减少)，并
因此在一些情况下是优选的。本发明同位素标记的化合物通常可通过下述与
在下文图1至10和实施例中披露的那些方法类似的方法制备，通过用同位

素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备。其它有用的合成方法在下文
中讨论。此外，应当理解的是，在本发明化合物中表示的所有原子可以是所
述原子最通常出现的同位素或者是稀有放射同位素或者是非放射活性同位
素。
用于将放射同位素结合到有机化合物中的合成方法对本发明化合物是
适用的，并且是本领域公知的。这些合成方法(例如，将活性水平的氚结合
到目标分子中)如下所述：
A.用氚气体催化还原：该方法通常得到高比放射性的产物，并且需要
卤化或者不饱和前体。
B.用硼氢化钠[3H]还原：该方法相当廉价并且需要含有可还原官能团诸
如醛、酮、内酯、酯等的前体。
C.用氢化铝锂[3H]还原：该方法以几乎理论比放射性得到产物。其也需
要含有可还原官能团诸如醛、酮、内酯、酯等的前体。
D.氚气体暴露标记：该方法包括在合适催化剂的存在下将含有可交换
质子的前体暴露于氚气体。
E.使用碘甲烷[3H]N-甲基化：通常采用该方法通过用高比放射性碘甲烷
(3H)处理合适的前体制备O-甲基或者N-甲基(3H)产物。一般而言，该方法允
许较高的比放射性，诸如，约70-90Ci/mmol。
用于将活性水平的125I结合到目标分子中的合成方法包括：
A.桑德迈尔及类似反应：该方法将芳基胺或者杂芳基胺转化成重氮盐，
诸如重氮四氟硼酸盐，以及随后使用Na125I转化成125I标记的化合物。代表
性方法由Zhu,G-D及其同事在J.Org.Chem.,2002,67,943-948中报道。
B.苯酚的邻位碘(125I)化：该方法允许125I结合在苯酚的邻位，如由
Collier,T.L及其同事在J.LabelledCompd.Radiopharm.,1999,42,S264-S266
中所报道。
C.芳基溴化物和杂芳基溴化物用125I交换：该方法通常是一个两步过
程。第一步是使用例如如下方法将芳基或者杂芳基溴化物转化成相应的三烷
基锡中间体：在卤化三烷基锡或者六烷基二锡[例如，(CH3)3SnSn(CH3)3]存在
下，进行Pd催化的反应[即，Pd(Ph3P)4]或者通过芳基锂或者杂芳基锂进行转
换。代表性方法由LeBas,M.-D及其同事在J.LabelledCompd.Radiopharm.
2001,44,S280-S282中报道。
放射标记的式(I)或者(Ia)或者式(II)或者(IIa)的S1P1受体化合物可用在
筛选测定中以识别/评价化合物。一般而言，可就新合成的或者识别的化合
物(即，测试化合物)减少“放射标记的式(I)或者(Ia)或者式(II)或者(IIa)的化合
物”结合至S1P1受体的能力进行评价。因此，试验化合物与“放射标记的式
(I)或者(Ia)或者式(II)或者(IIa)的化合物”竞争结合至S1P1受体的能力与其
结合亲和力直接相关。
本发明经标记的化合物与S1P1受体结合。在一个实施方案中，所述经
标记的化合物具有小于约500μM的IC50，在另一个实施方案中，所述经标
记的化合物具有小于约100μM的IC50，在另一个实施方案中，所述经标记
的化合物具有小于约10μM的IC50，在另一个实施方案中，所述经标记的化
合物具有小于约1μM的IC50，以及在另一个实施方案中，所述经标记的抑
制剂具有小于约0.1μM的IC50。
基于对该说明书等内容的回顾，所披露的受体和方法的其它用途对本领
域那些技术人员将会是显而易见的。
将意识到的是，本发明方法的步骤不需要进行任何具体的次数或者不需
要按任何具体的顺序进行。基于对本发明下述实施例的考察，本发明的其它
目的、益处和新颖特征对于本领域技术人员来说会变得显而易见，所述实施
例意欲进行说明而不是意欲进行限制。
实施例
实施例1：本发明化合物的合成
针对本发明化合物的示例性合成显示在图1至10中，其中所述符号与
该说明书通篇所使用的符号具有相同的定义。
本发明化合物和它们的合成通过如下实施例来进一步说明。提供下述实
施例进一步定义本发明，然而不是将本发明限制为这些实施例的具体情况。
按照AutoNom2.2版、CSChemDrawUltra9.0.7版对本申请之前和之后描述
的化合物进行命名。在一些情况下使用通用名，并且应该理解的是，本领域
技术人员可知晓这些通用名。
化学：质子核磁共振(1HNMR)光谱在配备有QNP(四核探头(Quad
NucleusProbe))或者BBI(宽带反向(BroadBandInverse))和z梯度的Bruker
Avance-400上记录。质子核磁共振(1HNMR)光谱也在配备有BBI(宽带反向)
和z梯度的BrukerAvance-500上记录。化学位移以百万分数(ppm)给出，其

中残余溶剂信号用作参考。如下所示使用NMR缩写：s＝单峰、d＝双峰、dd＝
双二重峰、t＝三重峰、q＝四重峰、m＝多重峰、bs＝宽单峰。使用Smith
SynthesizerTM或者EmrysOptimizerTM(Biotage)进行微波辐射。薄层色谱(TLC)
在硅胶60F254(Merck)上进行，制备性薄层色谱(制备性TLC)在PK6F硅胶60
A1mm板(Whatman)上进行，以及柱色谱使用Kieselgel60,
0.063-0.200mm(Merck)在硅胶柱上进行。蒸发在Büchi旋转蒸发仪上减压进
行。硅藻土545用于钯的滤过。
LCMS说明：HPLC泵：LC-10ADVP,ShimadzuInc.；HPLC系统控制
器：SCL-10AVP,ShimadzuInc；UV检测器：SPD-10AVP,ShimadzuInc；
自动进样器：CTCHTS,PAL,LeapScientific；质谱仪：带有TurboIonSpray
Source,AB/MDSSciex的API150EX；软件：Analyst1.2。通过超临界流体
手性分离拆分化合物6(实施例1.2)：ChiralTechnologies,Inc(USA)。
实施例1.1:2-(7-(3-氰基-5-(三氟甲氧基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并
[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸(化合物2)的制备
步骤A:7-溴-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-酮的制备
向5-溴-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(30g,112mmol)在甲苯(500mL)中的溶液
中分批加入氢化钠(60％在矿物油中的分散体,9.40g,235mmol)。观察到剧烈
的气体放出。将所得的白色混悬液加热至110℃。历时24小时逐滴加入(使
用微量注入泵)丙烯酸丁酯(35.1mL,246mmol)，同时在110℃的内部温度剧
烈搅拌。一次性加入额外的丙烯酸丁酯(10mL)并继续在110℃搅拌4小时，
接着加入额外的氢化钠(60％在矿物油中的分散体,5g)和丙烯酸丁酯(10
mL)。4小时后，加入丙烯酸丁酯(6mL)。继续在110℃搅拌总计48小时。
将反应混合物在冰浴中冷却并小心加入2MHCl(400mL)。分离各层并将水
层用二氯甲烷(2x200mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，滤过并浓缩。所得的橙色残留物在乙酸(900mL)和水(100mL)中溶解。
将橙色溶液回流16小时，之后将溶剂真空除去。向残留物中加入二氯甲烷
(300mL)。将所得的沉淀物经滤过收集并用二氯甲烷淋洗两次得到标题化合
物。LCMSm/z＝250.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm3.20(t,J
＝6.1Hz,2H),4.46(t,J＝6.1Hz,2H),6.92(s,1H),7.46(dd,J＝8.8,1.8Hz,
1H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H),7.98(d,J＝2.0Hz,1H)。
步骤B:2-(7-溴-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-亚基)乙酸叔丁酯的制

备
向7-溴-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-酮(0.50g,1.999mmol)在THF
(10mL)中的溶液中加入(叔丁氧基羰基亚甲基)三苯基膦(1.881g,5.00
mmol)。将混合物在65℃搅拌16小时并浓缩。将残留物经硅胶快速色谱法
纯化得到标题化合物(0.50g)。LCMSm/z＝348[M+H]+。
步骤C:2-(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)-2,3-二氢-1H-吡
咯并[1,2-a]吲哚-1-亚基)乙酸叔丁酯的制备
向2-(7-溴-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-亚基)乙酸叔丁酯(300mg,
0.86mmol)和乙酸钾(296mg,3.02mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液中加入
4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼杂环戊烷)(241mg,0.95mmol)。
将氮气在混合物中鼓泡10分钟。加入PdCl2(dppf)(31.5mg,0.04mmol)并将
混合物在氮气下在90℃搅拌1.5小时。将混合物浓缩。将残留物经硅胶快
速色谱法纯化得到标题化合物，其为黄色固体(340mg)。LCMSm/z＝396.3
[M+H]+。
步骤D:2-(7-羟基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-亚基)乙酸叔丁酯的
制备
向2-(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并
[1,2-a]吲哚-1-亚基)乙酸叔丁酯(330mg,0.835mmol)在THF(10mL)中的溶液
中加入2.0M氢氧化钠水溶液(4.17mL,8.35mmol)。然后逐滴加入过氧化氢
(30wt％水溶液,0.853mL,8.35mmol)。将混合物在23℃搅拌25分钟，之后
加入0.5MHCl(50mL)。将所得的混合物用二氯甲烷(2x35mL)萃取。将合
并的有机萃取物经MgSO4干燥，滤过并真空浓缩。将残留物经硅胶快速色
谱法纯化得到标题化合物，其为淡黄色固体(186mg)。LCMSm/z＝286.3
[M+H]+。
步骤E:2-(7-羟基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸叔丁酯的制
备
将2-(7-羟基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-亚基)乙酸叔丁酯(230mg,
0.806mmol)在乙酸乙酯(5mL)中溶解。加入Degussa湿的(50wt％水)10％
Pd/C(223mg,0.105mmol)并将混合物在氢化反应器中在95psi氢气搅拌3
小时。将混合物经硅藻土滤过。将滤液浓缩并经硅胶快速色谱法纯
化得到标题化合物，其为白色固体(131mg)。LCMSm/z＝288.3[M+H]+。
步骤F:2-(7-(3-氰基-5-(三氟甲氧基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并
[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸叔丁酯的制备
向冰冷的2-(7-羟基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸叔丁酯
(131mg,0.456mmol)、3-(羟基甲基)-5-(三氟甲氧基)苄腈(114mg,0.524mmol)
和三苯基膦(179mg,0.684mmol)在THF(3mL)中的溶液中逐滴加入偶氮
-1,2-二羧酸二异丙酯(0.135mL,0.684mmol)。在0℃搅拌15分钟后，移去
冷却浴并将混合物在23℃搅拌3小时然后浓缩。将残留物经制备性TLC纯
化得到标题化合物，其为黄色固体(50mg)。LCMSm/z＝487.4[M+H]+。
步骤G:2-(7-(3-氰基-5-(三氟甲氧基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并
[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸的制备
向2-(7-(3-氰基-5-(三氟甲氧基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲
哚-1-基)乙酸叔丁酯(50mg,0.103mmol)和苯甲硫醚(0.121mL,1.028mmol)
在二氯甲烷(1mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.305mL,4.11mmol)。将溶液在
23℃搅拌3小时。将反应混合物浓缩。将残留物用己烷研磨并经HPLC纯
化得到标题化合物，其为白色固体(19mg)。LCMSm/z＝431.2[M+H]+；1H
NMR(400MHz,CDCl3)δppm2.27-2.36(m,1H),2.68(dd,J＝16.6,8.2Hz,
1H),2.87-2.96(m,2H),3.76(五重峰,J＝7.5Hz,1H),3.99-4.05(m,1H),
4.11-4.17(m,1H),5.11(s,2H),6.13(s,1H),6.86(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.05
(d,J＝2.4Hz,1H),7.16(d,J＝8.7Hz,1H),7.43(s,1H),7.57(s,1H),7.68(s,
1H)。
实施例1.2:2-(7-(3-氰基-4-异丙氧基苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并
[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸(化合物6)的制备
步骤A:7-(苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-酮的制备
将5-(苄基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(25g,85mmol)在甲苯(125mL)中
溶解并分批加入60％氢化钠在矿物油(7.79g,195mmol)中的溶液。将反应混
合物搅拌50分钟并加入丙烯酸丁酯(26.6mL,186mmol)。将反应混合物在室
温搅拌1.5小时并加入额外的丙烯酸丁酯(20mL)。搅拌30分钟后，将溶液
温热至70℃并搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温并加入氢化钠(4.0g)。
将反应混合物温热至70℃，其引起反应混合物回流。移去热源并加入丙烯
酸丁酯(15mL)且继续在70℃加热。30分钟后，移去热源并将反应混合物搅
拌16小时。加入水(25mL)，接着加入1.0MHCL(250mL)和12MHCL(50

mL)。除去水层并将甲苯层用水(100mL)洗涤两次。将甲苯层减压浓缩并将
浓缩液在乙酸(120mL)和水(12mL)中吸收。将反应混合物回流加热并搅拌
24小时。将反应混合物冷却至室温并加入水(200mL)。将含水混合物用乙酸
乙酯稀释并用水和盐水洗涤。将乙酸乙酯层经硅藻土垫滤过并将滤液减压浓
缩。将残留物通过由甲醇结晶进行纯化得到标题化合物(8.0g)。LCMSm/z＝
278.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm3.20(t,J＝6.6Hz,2H),
4.41(t,J＝6.2Hz,2H),5.11(s,2H),6.91(s,1H),7.13(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),
7.19(d,J＝2.4Hz,1H),7.30-7.42(m,4H),7.44-7.49(m,2H)。
步骤B:2-(7-(苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-亚基)乙酸叔
丁酯的制备
将7-(苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-酮(3.6g,12.98mmol)
和(叔丁氧基羰基亚甲基)三苯基膦(5.86g,15.58mmol)在甲苯(40mL)中溶解
并将反应混合物回流加热且搅拌24小时。将溶液冷却至室温。将沉淀物经
滤过收集。将滤液减压浓缩得到额外的白色固体。重复上述操作得到标题化
合物(1.391g)。LCMSm/z＝376.4[M+H]+。
步骤C:2-(7-羟基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸叔丁酯的制
备
将2-(7-(苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-亚基)乙酸叔丁酯
(1.391g,3.70mmol)在THF(25mL)中溶解并加入10％钯/炭(50％在水中,217
mg)。在氢化反应器中将反应混合物置于225psi的氢气中且保持24小时。
将混合物滤过并将滤液减压浓缩得到2-(7-(苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并
[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸叔丁酯。将上述物质在THF(20mL)和EtOH(20mL)
的混合物中吸收并加入Pd(OH)2/C(250mg)。在氢化反应器中将反应混合物
置于200psi的氢气中且保持2天。加入额外的Pd(OH)2/C(250mg)并在氢化
反应器中将反应混合物置于300psi的氢气中且保持24小时。再次加入
Pd(OH)2/C(250mg)并在氢化反应器中将容器置于500psi的氢气中且保持24
小时。将氢化反应器温热至50℃且保持8小时。将反应混合物冷却至室温
并加入AcOH(5mL)。将反应混合物置于500psi的氢气中且保持16小时。
将反应混合物经硅藻土滤过并将滤液减压浓缩得到标题化合物和2-(7-羟基
-2,3,9,9a-四氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸叔丁酯的混合物。将标题化合
物(150mg)经硅胶柱色谱法分离。将2-(7-羟基-2,3,9,9a-四氢-1H-吡咯并[1,2-a]

吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(600mg)在甲苯(100mL)中溶解并加入Pd/C(1.0g)。将
反应混合物温热至80℃且搅拌2天。将反应混合物经硅藻土滤过并分离得
到标题化合物(250mg)，其通过在将滤液浓缩过程中沉淀得到，其为白色固
体。LCMSm/z＝288.3[M+H]+。
步骤D:2-(7-(3-氰基-4-异丙氧基苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]
吲哚-1-基)乙酸叔丁酯的制备
将2-(7-羟基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(461mg,
1.60mmol)在DMF(3.0mL)中溶解并加入5-(氯甲基)-2-异丙氧基苄腈(337
mg,1.60mmol)和碳酸铯(533mg,1.60mmol)。将反应混合物在室温搅拌2天
并在乙酸乙酯和水之间分配。将有机物除去并将含水混合物用乙酸乙酯萃取
两次。将合并的萃取物经Na2SO4干燥，滤过并减压浓缩。将残留的油状物
在甲醇(10mL)中溶解并冷却至0℃。将沉淀物经滤过收集并用10％乙酸乙酯
/己烷研磨得到标题化合物(462mg)。LCMSm/z＝461.5[M+H]+；1HNMR(400
MHz,DMSO-d6)δppm1.31(d,J＝6.1Hz,6H),1.44(s,9H),2.15-2.25(m,1H),
2.51-2.68(m,2H),2.71-2.81(m,1H),3.53-3.61(m,1H),3.91-3.99(m,1H),
4.04-4.13(m,1H),4.78(七重峰,J＝6.1Hz,1H),5.02(s,2H),5.99(s,1H),6.74
(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.06(d,J＝2.4Hz,1H),7.18(d,J＝8.7Hz,1H),7.27
(d,J＝9.0Hz,1H),7.70(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.76(d,J＝2.1Hz,1H)。
步骤E:2-(7-(3-氰基-4-异丙氧基苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]
吲哚-1-基)乙酸的制备
将2-(7-(3-氰基-4-异丙氧基苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-
基)乙酸叔丁酯(452mg,0.981mmol)加入至2-氨基-3-巯基丙酸(214mg,1.767
mmol)在TFA(5mL)中的溶液中并在室温搅拌15分钟。将反应混合物倒入至
冰水中。将白色沉淀物经滤过收集得到标题化合物(342mg)。LCMSm/z＝
405.5[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm1.40(d,J＝6.1Hz,6H),
2.26-2.36(m,1H),2.66(dd,J＝16.4,8.5Hz,1H),2.85-2.97(m,2H),3.72-3.80
(m,1H),3.98-4.06(m,1H),4.10-4.17(m,1H),4.65(七重峰,J＝6.1Hz,1H),
5.00(s,2H),6.12(s,1H),6.84(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.96(d,J＝8.7Hz,1H),
7.06(d,J＝2.4Hz,1H),7.14(d,J＝8.7Hz,1H),7.58(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),
7.64(d,J＝2.1Hz,1H)。
经手性HPLC拆分化合物6
柱：正相制备性ChiralPakAD-H柱,5X25cmID
洗脱剂：65％CO2/35％IPA
压力：270巴(进口)和100巴(后部)
梯度：等梯度
流速：400mL/min
温度：25℃
检测器：230nm
保留时间：第一种对映异构体：6.7分钟；第二种对映异构体：9.2分钟。
实施例1.3:2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并
[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸(化合物12)的制备
步骤A:2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并
[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸叔丁酯的制备
在20mL密封的闪烁瓶中将2-(7-羟基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-
基)乙酸叔丁酯(0.563g,1.960mmol)、4-(氯甲基)-1-环戊基-2-(三氟甲基)苯
(0.515g,1.960mmol)和碳酸铯(0.703g,2.156mmol)在DMF(4mL)中的溶液
加热至50℃且保持16小时。将反应混合物经硅藻土真空滤过并用EtOAc(3
x10mL)洗涤。将滤液减压浓缩。将残留物在EtOAc(25mL)中吸收，用水(2
x25mL)、饱和NaCl(20mL)洗涤，经MgSO4干燥并滤过。将滤液减压浓缩
并将残留物经硅胶柱色谱法纯化得到黄色粘稠油状物。将己烷加入至油状物
中形成沉淀物，将其经滤过收集，用己烷(3x20mL)洗涤并干燥(真空烘箱)
得到标题化合物，其为白色固体(0.6273g)。LCMSm/z＝514.4[M+H]+；1H
NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.44(s,9H),1.57-1.72(m,4H),1.81-1.87(m,
2H),1.95-2.04(m,2H),2.15-2.24(m,1H),2.53-2.67(m,2H),2.71-2.81(m,1H),
3.20-3.27(m,1H),3.57(五重峰,J＝7.75Hz,1H),3.91-3.99(m,1H),4.06-4.13
(m,1H),5.13(s,2H),5.99(s,1H),6.77(dd,J＝8.65,2.08Hz,1H),7.07(d,J＝
2.27Hz,1H),7.19(d,J＝8.72Hz,1H),7.62(d,J＝8.72Hz,1H)7.68-7.70(m,
2H)。
步骤B:2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并
[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸的制备
将2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲
哚-1-基)乙酸叔丁酯(0.800g,1.558mmol)加入至2-氨基-3-巯基丙酸(0.189g,

1.558mmol)在TFA(10mL)中的溶液中。在20mL密封的闪烁瓶中将反应混
合物在23℃搅拌15分钟。15分钟后，将反应混合物倒入至冰水中并形成
沉淀物。将沉淀物经滤过收集，用己烷(3x20mL)洗涤并干燥(真空烘箱)得
到标题化合物，其为白色固体(0.595g)。LCMSm/z＝458.4[M+H]+；1HNMR
(400MHz,DMSO-d6)δppm1.53-1.74(m,4H),1.79-1.89(m,2H),1.94-2.04(m,
2H),2.15-2.26(m,1H),2.51-2.69(m,2H),2.72-2.83(m,1H),3.23-3.27(m,1H),
3.58(五重峰,J＝7.20Hz,1H),3.91-4.00(m,1H),4.05-4.14(m,1H),5.13(s,
2H),6.01(s,1H),6.77(dd,J＝8.72,2.40Hz,1H),7.07(d,J＝2.27Hz,1H),
7.19(d,J＝8.84Hz,1H),7.62(d,J＝8.08Hz,1H),7.68-7.71(m,2H),12.27(s,
1H)。
经手性HPLC拆分化合物12
柱：正相制备性ChiralPakAD-H柱,20X250mmID,5μm粒度
洗脱剂：乙腈100％
梯度：等梯度
流速：7mL/min
检测器：280nm
保留时间：第一种对映异构体：15分钟；第二种对映异构体：18分钟。
实施例1.4:2-(9-氯-7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡
咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸(化合物3)的制备
向冷却至0℃的2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡
咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸(34mg,0.074mmol)在DCM(0.500mL)中的溶液
中加入NCS(9.92mg,0.074mmol)。在20mL密封的闪烁瓶中将反应混合物
在0℃搅拌15分钟。15分钟后，将反应混合物用DCM稀释并用水(2x10mL)
洗涤，用硫代硫酸钠五水合物(水溶液)(2x10mL)洗涤，经MgSO4干燥并滤
过。将滤液减压浓缩得到标题化合物，其为浅黄色固体(32mg)。LCMSm/z＝
492.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.54-1.73(m,4H),
1.80-1.89(m,2H),1.95-2.05(m,2H),2.24-2.35(m,1H),2.52-2.58(m,1H),
2.77-2.87(m,1H),2.94(dd,J＝16.36,4.11Hz,1H),3.21-3.29(m,1H),
3.64-3.72(m,1H),3.95-4.05(m,1H),4.11-4.19(m,1H),5.18(s,2H),6.87(dd,J
＝8.78,2.46Hz,1H),6.98(d,J＝2.27Hz,1H),7.29(d,J＝8.84Hz,1H),7.63
(d,J＝7.96Hz1H),7.69-7.76(m,2H),12.35(bs,1H)。
实施例1.5:2-(9-溴-7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡
咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸(化合物7)的制备
标题化合物由2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯
并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸和NBS按照与在实施例1.4中所述的相似方式得到，
其为浅黄色固体。LCMSm/z＝536.6[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)
δppm1.55-1.71(m,4H),1.80-1.89(m,2H),1.95-2.04(m,2H),2.25-2.36(m,
1H),2.51-2.57(m,1H),2.78-2.88(m,1H),2.98(dd,J＝16.42,3.66Hz,1H),
3.22-3.28(m,1H),3.58-3.67(m,1H),3.98-4.06(m,1H),4.13-4.20(m,1H),5.18
(s,2H),6.88(dd,J＝8.84,2.40Hz,1H),6.91(d,J＝2.15Hz,1H),7.29(d,J＝
8.72Hz,1H),7.63(d,J＝8.21Hz,1H),7.70-7.76(m,2H),12.33(bs,1H)。
实施例1.6:2-(6-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]
吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)乙酸(化合物14)的制备
步骤A:2-(2-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯的制备
将2-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(10g,54.0mmol)在THF(75mL)中溶解
并冷却至-78℃。加入LDA(1.8M在THF/庚烷中,30.0mL,54.0mmol)并将
溶液搅拌1小时。加入2-溴乙酸乙酯(9.02g,54.0mmol)并将混合物搅拌1小
时且温热至室温并搅拌16小时。将反应混合物在水和EtOAc之间分配。将
水层用EtOAc萃取两次并将合并的萃取物干燥(硫酸钠)，滤过并减压浓缩。
将残留物经柱色谱法纯化得到部分纯化的3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-氧代
吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。将3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-氧代吡咯烷-1-羧酸叔
丁酯(4.72g,17.40mmol)在EtOH(30mL)和TFA(10mL)中溶解。将反应混合
物在室温搅拌2小时并加入20mLTFA。在搅拌额外的2小时后，将反应混
合物减压浓缩并经柱色谱法纯化得到标题化合物(1.77g)。1HNMR(400MHz,
CDCl3)δppm1.26(t,J＝7.2Hz,3H),1.81-1.93(m,1H),2.35-2.49(m,2H),
2.75-2.85(m,1H),2.88(dd,J＝16.4,3.9Hz,1H),3.31-3.40(m,2H),4.09-4.21
(m,2H),5.96(bs,1H)。
步骤B:2-(1-(4-(苄基氧基)-2-硝基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯的
制备
将2-(2-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯(1.77g,10.34mmol)在DMF(20mL)
中溶解并冷却至0℃。加入氢化钠(60％在矿物油中,0.414g,10.34mmol)。搅
拌几分钟后，将反应混合物温热至室温并搅拌10分钟。加入4-(苄基氧基)-1-

氟-2-硝基苯(2.56g,10.34mmol)并将混合物在室温搅拌21小时。将反应混合
物倒入至水中并用1.0MHCL酸化至pH5。将含水混合物用EtOAc萃取三
次并将合并的萃取物经硫酸钠干燥，滤过并减压浓缩。将残留物经柱色谱法
纯化得到标题化合物(1.09g)。LCMSm/z＝399.4[M+H]+；1HNMR(400MHz,
CDCl3)δppm1.27(t,J＝7.2Hz,3H),1.97-2.01(m,1H),2.46-2.59(m,2H),
2.95(dd,J＝12.9,3.8Hz,1H),2.96-3.06(m,1H),3.69-3.76(m,1H),3.79-3.88
(m,1H),4.17(q,J＝7.1Hz,2H),5.13(s,2H),6.90(d,J＝2.5Hz,1H),6.94(dd,
J＝9.0,2.7Hz,1H),7.37-7.42(m,5H),8.04(d,J＝9.1Hz,1H)。
步骤C:2-(1-(2-氨基-4-羟基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯的制备
将2-(1-(4-(苄基氧基)-2-硝基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯(1.09g,
2.73mmol)在EtOH和THF(1:1混合物,40mL)中吸收并加入Pd/C(500mg)。
将反应混合物在弹式(bomb)反应器中用氢气(500psi)加压并在室温搅拌1小
时。将反应混合物经硅藻土垫滤过并将滤液减压浓缩得到标题化合物(752
mg)。LCMSm/z＝279.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm1.27(t,J＝
7.1Hz,3H),1.96-2.08(m,1H),2.38-2.48(m,1H),2.70(dd,J＝16.9,7.7Hz,
1H),2.86(dd,J＝17.0,4.0Hz,1H),2.95-3.05(m,1H),3.63-3.79(m,2H),4.18
(q,J＝7.2Hz,2H),6.53(d,J＝2.7Hz,1H),6.59(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.66
(d,J＝8.6Hz,1H)。
步骤D:2-(6-羟基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)乙酸乙
酯的制备
将2-(1-(2-氨基-4-羟基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯(0.740g,2.66
mmol)在AcOH(50mL)中溶解并温热至75℃且搅拌8小时。将反应混合物
减压浓缩并将残留物在甲苯中吸收并再次浓缩。将黑色浓缩液经硅胶填料滤
过(用10％MeOH在DCM中的溶液洗脱)。将滤液浓缩得到标题化合物(666
mg)。LCMSm/z＝261.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm1.19(t,J＝
7.1Hz,3H),2.25-2.36(m,1H),2.63(dd,J＝16.4,8.8Hz,1H),2.79-2.89(m,
2H),3.48-3.56(m,1H),3.90-3.98(m,1H),4.02-4.14(m,2H),6.61(dd,J＝8.6,
2.3Hz,1H),6.73(d,J＝2.0Hz,1H),7.30(d,J＝8.6Hz,1H),9.11(bs,1H)。
步骤E:2-(6-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡
咯并[1,2-a]咪唑-3-基)乙酸乙酯的制备
将2-(6-羟基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)乙酸乙酯(0.1g,

0.384mmol)在DMF(1.0mL)中溶解并加入碳酸铯(0.150g,0.461mmol)和
4-(氯甲基)-1-环戊基-2-(三氟甲基)苯(0.111g,0.423mmol)。将反应混合物在
室温搅拌1.5小时然后温热至40℃。搅拌1小时后，将反应混合物用水稀释
并用EtOAc萃取三次。将合并的萃取物经硫酸钠干燥，滤过并减压浓缩。
将残留物经柱色谱法纯化得到标题化合物(126mg)。LCMSm/z＝487.4
[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm1.26(t,J＝7.2Hz,3H),1.55-1.65
(m,2H),1.67-1.78(m,2H),1.81-1.91(m,2H),2.04-2.14(m,2H),2.36-2.47(m,
1H),2.62(dd,J＝16.4,9.7Hz,1H),2.97-3.07(m,1H),3.16(dd,J＝16.8,3.8
Hz,1H),3.33-3.43(m,1H),3.64-3.74(m,1H),3.97-4.05(m,1H),4.09-4.21(m,
3H),5.09(s,2H),6.87(d,J＝2.4Hz,1H),6.93(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),7.49(d,
J＝8.3Hz,1H),7.56-7.61(m,2H),7.68(s,1H)。
步骤F:2-(6-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡
咯并[1,2-a]咪唑-3-基)乙酸的制备
将2-(6-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并
[1,2-a]咪唑-3-基)乙酸乙酯(0.109g,0.224mmol)在二噁烷(2.5mL)中溶解并加
入1.0M氢氧化锂水溶液(0.672mL,0.672mmol)。将反应混合物在室温搅拌
1.5小时然后用1.0MHCl酸化(pH2)。将反应混合物用EtOAc萃取三次并将
合并的萃取物经硫酸钠干燥，滤过并减压浓缩得到标题化合物(103mg)。
LCMSm/z＝459.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.54-1.65(m,
2H),1.67-1.79(m,2H),1.80-1.91(m,2H),2.05-2.14(m,2H),2.42-2.53(m,1H),
2.89(d,J＝7.1Hz,1H),2.95-3.22(m,2H),3.33-3.43(m,1H),3.78-3.87(m,1H),
4.03-4.12(m,1H),4.14-4.23(m,1H),5.09(s,2H),6.88(d,J＝2.4Hz,1H),6.97
(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.48(d,J＝8.2Hz,1H),7.57(d,J＝8.1Hz,1H),7.62
(d,J＝8.8Hz,1H),7.68(s,1H)。
实施例1.7:2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-9-氟-2,3-二氢-1H-吡
咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸(化合物5)的制备
将2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲
哚-1-基)乙酸(0.051g,0.111mmol)在无水DCM(2.0mL)中溶解。将反应混合
物冷却至0℃并加入N-氟吡啶鎓三氟甲磺酸盐(0.029g,0.105mmol)。将反
应混合物在0℃搅拌1小时然后温热至25℃。在25℃保持5小时后，将反
应混合物冷却至0℃，加入额外的N-氟吡啶鎓三氟甲磺酸盐(4mg,0.01mmol)

并将反应混合物温热至25℃。5小时后，将反应混合物用EtOAc(50mL)稀
释，用水(10mLx2)、盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩。将油
状残留物经硅胶快速柱色谱法纯化得到油状物(0.015g)。将油状物在DCM
中溶解并与过量的己烷共蒸发得到标题化合物，其为白色固体。LCMSm/z＝
476.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.66(d,J＝6.69Hz,4H),
1.84(d,J＝2.53Hz,2H),1.94-2.06(m,3H),2.19-2.30(m,1H),2.54-2.63(m,
1H),2.71-2.82(m,2H),3.67-3.77(m,1H),3.91-4.01(m,1H),4.06-4.15(m,1H),
5.16(s,2H),6.83(dd,J＝8.84,2.40Hz,1H),7.02(d,J＝2.27Hz,1H),7.22(dd,
J＝8.97,2.27Hz,1H),7.60-7.66(m,1H),7.68-7.74(m,2H),12.31(bs,1H)。
经手性HPLC拆分
柱：正相制备性ChiralcelIC,20X250mmID,5μm粒度
洗脱剂：50:50MTBE:不含三氟乙酸的己烷
梯度：等梯度
流速：12mL/分钟
检测器：280nm
保留时间：第一种对映异构体：12分钟；第二种对映异构体：16分钟
实施例1.8:2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-9-碘-2,3-二氢-1H-吡
咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸(化合物10)的制备
标题化合物由2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯
并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸和1-碘吡咯烷-2,5-二酮按照与在实施例1.4中所述的
相似方式得到，其为棕色固体。LCMSm/z＝584.5[M+H]+；1HNMR(400MHz,
DMSO-d6)δppm1.55-1.73(m,4H),1.78-1.89(m,2H),1.94-2.06(m,2H),
2.25-2.37(m,1H),2.45-2.58(m,1H),2.77-2.90(m,1H),3.00(dd,J＝16.36,
3.35Hz,1H),3.20-3.29(m,1H),3.52-3.61(m,1H),4.00-4.10(m,1H),4.13-4.23
(m,1H),5.18(s,2H),6.80(d,J＝2.40Hz,1H),6.87(dd,J＝8.78,2.34Hz,1H),
7.26(d,J＝8.72Hz,1H),7.63(d,J＝8.08Hz,1H),7.70-7.78(m,2H),12.30(bs,
1H)。
实施例1.9:2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-9-甲基-2,3-二氢-1H-
吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸(化合物1)的制备
步骤A:2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-9-碘-2,3-二氢-1H-吡咯
并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸叔丁酯的制备
在0℃向2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并
[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(100mg,0.195mmol)在DCM(2mL)中的溶液中
加入1-碘吡咯烷-2,5-二酮(43.8mg,0.195mmol)并在20mL密封的闪烁瓶中
在0℃继续反应30分钟。30分钟后，将反应混合物用DCM稀释，用水(3x
10mL)、硫代硫酸钠五水合物(水溶液)(2x10mL)洗涤，经MgSO4干燥并滤
过。将滤液减压浓缩得到标题化合物，其为灰白色固体(118mg)。LCMSm/z
＝640.4[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.38(s,9H),1.55-1.73
(m,4H),1.79-1.89(m,2H),1.95-2.05(m,2H),2.26-2.38(m,1H),2.51-2.56(m,
1H),2.77-2.88(m,1H),2.94(dd,J＝15.92,3.41Hz,1H),3.20-3.28(m,1H),
3.50-3.60(m,1H),3.99-4.08(m,1H),4.12-4.21(m,1H),5.18(s,2H),6.79(d,J
＝2.27Hz,1H),6.87(dd,J＝8.78,2.46Hz,1H),7.26(d,J＝8.84Hz,1H),7.63
(d,J＝8.59Hz,1H),7.70-7.77(m,2H)。
步骤B:2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-9-甲基-2,3-二氢-1H-吡
咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸叔丁酯的制备
在厚壁的、密封的微波管(0.5-2.0mL)中在N2中向2-(7-(4-环戊基-3-(三
氟甲基)苄基氧基)-9-碘-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸叔丁酯
(50.0mg,0.078mmol)在THF(1mL)中的溶液中加入甲基氯化锌(II)(2.0M在
THF中,0.055mL,0.109mmol)和二(三叔丁基膦)钯(0)(3.60mg,7.04μmol)。
然后将反应混合物加热至70℃且保持2小时，用饱和NaHCO3淬灭并经硅
藻土垫真空滤过。将硅藻土垫用EtOAc(2x5mL)洗涤。将滤液用EtOAc(3x
5mL)萃取。将有机层合并并用饱和NaCl(1x10mL)洗涤，经MgSO4干燥
并真空滤过。将滤液减压浓缩。将残留物经制备性TLC纯化得到标题化合
物，其为无色油状物(21.1mg)。LCMSm/z＝528.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,
CDCl3)δppm1.45(s,9H),1.56-1.66(m,2H),1.68-1.79(m,2H),1.81-1.92(m,
2H),2.04-2.15(m,2H),2.23(s,3H),2.26-2.36(m,1H),2.41(dd,J＝15.66,
10.11Hz,1H),2.78-2.90(m,2H),3.31-3.44(m,1H),3.65-3.74(m,1H),
3.90-3.98(m,1H),3.99-4.12(m,1H),5.09(s,2H),6.85(dd,J＝8.72,2.40Hz,
1H),7.03(d,J＝2.15Hz,1H),7.09(d,J＝8.72Hz,1H),7.47(d,J＝8.08Hz,
1H),7.60(d,J＝8.21Hz,1H),7.71(d,J＝1.39Hz,1H)。
步骤C:2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-9-甲基-2,3-二氢-1H-吡
咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸的制备
将2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-9-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并
[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(17.5mg,0.033mmol)加入至2-氨基-3-巯基丙酸
(4.02mg,0.033mmol)在TFA(1mL)中的溶液中并在20mL密封的闪烁瓶中
在23℃搅拌15分钟。15分钟后，将反应混合物倒入至约4mL冰水中。形
成沉淀物并经真空滤过收集。将固体用正己烷(3x5mL)洗涤并干燥(真空烘
箱)得到标题化合物，其为浅褐色固体(13mg)。LCMSm/z＝472.4[M+H]+；
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.54-1.73(m,4H),1.80-1.90(m,2H),
1.95-2.05(m,2H),2.15(s,3H),2.18-2.30(m,1H),2.42-2.48(m,1H),2.69-2.83
(m,2H),3.20-3.31(m,1H),3.56-3.66(m,1H),3.87-3.96(m,1H),3.98-4.08(m,
1H),5.14(s,2H),6.76(dd,J＝8.72,2.40Hz,1H),7.02(d,J＝2.27Hz,1H),
7.14(d,J＝8.72Hz,1H),7.63(d,J＝7.96Hz,1H),7.68-7.77(m,2H),12.33(bs,
1H)。
实施例1.10:2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-9-环丙基-2,3-二氢
-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸(化合物9)的制备
步骤A:2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-9-环丙基-2,3-二氢-1H-
吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸叔丁酯的制备
在2.0mL厚壁的、密封的微波管中在N2中向2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲
基)苄基氧基)-9-碘-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(50.0mg,
0.078mmol)在THF(1mL)中的溶液中加入环丙基溴化锌(II)(0.5M在THF中
的溶液,0.219mL,0.109mmol)和二(三叔丁基膦)钯(0)(3.60mg,7.04μmol)。
将反应混合物加热至70℃且保持2小时，用饱和NaHCO3淬灭并经硅藻土
真空滤过。将硅藻土用EtOAc(2x5mL)洗涤。将滤液用EtOAc(3x5mL)
萃取。将有机层合并并用饱和NaCl(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，真空滤
过。将滤液减压浓缩。将残留物经制备性TLC纯化得到标题化合物，其为
琥珀色油状物(9.2mg)。LCMSm/z＝554.6[M+H]+。
步骤B:2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-9-环丙基-2,3-二氢-1H-
吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸的制备
将2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-9-环丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并
[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(9.2mg,0.017mmol)加入至2-氨基-3-巯基丙酸
(2.013mg,0.017mmol)在TFA(1mL)中的溶液中并在20mL密封的闪烁瓶中
将所得的混合物在室温搅拌15分钟。15分钟后，将反应混合物倒入至约4mL

冰水中。形成沉淀物并经真空滤过收集。将固体用正己烷(3x5mL)洗涤并
干燥(真空烘箱)得到标题化合物，其为灰白色固体(5.5mg)。LCMSm/z＝
498.4[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm0.35-0.43(m,1H),
0.55-0.64(m,1H),0.74-0.88(m,2H),1.55-1.78(m,5H),1.79-1.89(m,2H),
1.94-2.05(m,2H),2.19-2.30(m,1H),2.42-2.48(m,1H),2.69-2.81(m,1H),2.93
(dd,J＝15.92,3.79Hz,1H),3.20-3.30(m,1H),3.54-3.65(m,1H),3.84-3.94(m,
1H),3.97-4.07(m,1H),5.15(s,2H),6.76(dd,J＝8.59,2.27Hz,1H),7.05(d,J
＝2.27Hz,1H),7.14(d,J＝8.59Hz,1H),7.62(d,J＝8.33Hz,1H),7.67-7.77
(m,2H),12.28(bs,1H)。
实施例1.11:2-(9-氯-7-(3-氰基-4-异丙氧基苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯
并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸(化合物8)的对映异构体的制备
将在经手性HPLC拆分化合物6过程中得到的第一种对映异构体(描述
为分离的对映异构体且在实施例1.2中报道的每种条件具有6.7分钟的保留
时间)(20mg,0.049mmol)在DCM(0.500mL)中的溶液冷却至0℃。加入NCS
(6.60mg,0.049mmol)并在20mL密封的闪烁瓶中在0℃继续反应15分钟。
15分钟后，将反应混合物用DCM稀释并用水(2x10mL)洗涤，然后用硫代
硫酸钠五水合物(水溶液)(2x10mL)洗涤，经MgSO4干燥并真空滤过。将滤
液减压浓缩得到化合物8的对映异构体，其为黄色固体(16.7mg)。LCMSm/z
＝439.8[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.32(d,J＝5.94Hz,
6H),2.25-2.34(m,1H),2.52-2.58(m,1H),2.77-2.87(m,1H),2.94(dd,J＝
16.29,4.17Hz,1H),3.63-3.73(m,1H),3.96-4.04(m,1H),4.12-4.19(m,1H),
4.76-4.83(m,1H),5.07(s,2H),6.86(dd,J＝8.84,2.40Hz,1H),6.96(d,J＝
2.40Hz,1H),7.28(d,J＝3.66Hz,1H),7.30(d,J＝3.66Hz,1H),7.72(dd,J＝
8.72,2.27Hz,1H),7.79(d,J＝2.15Hz,1H),12.32(bs,1H)。
实施例1.12:2-(9-氯-7-(3-氰基-4-异丙氧基苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯
并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸(化合物8)的对映异构体的制备
化合物8的对映异构体由在经手性HPLC拆分化合物6过程中得到的第
二种对映异构体(描述为分离的对映异构体且在实施例1.2中报道的每种条
件具有9.2分钟的保留时间)(20mg,0.049mmol)按照与在实施例1.11中所述
的相似方式得到，其为黄色固体。LCMSm/z＝439.4[M+H]+；1HNMR(400
MHz,DMSO-d6)δppm1.32(d,J＝6.06Hz,6H),2.24-2.36(m,1H),2.52-2.58

(m,1H),2.77-2.87(m,1H),2.94(dd,J＝16.36,4.11Hz,1H),3.64-3.73(m,1H),
3.95-4.06(m,1H),4.11-4.19(m,1H),4.75-4.83(m,1H),5.07(s,2H),6.86(dd,J
＝8.84,2.40Hz,1H),6.96(d,J＝2.27Hz,1H),7.28(d,J＝3.54Hz,1H),7.30
(d,J＝3.79Hz,1H),7.72(dd,J＝8.78,2.21Hz,1H),7.79(d,J＝2.15Hz,1H),
12.32(bs,1H)。
实施例1.13:2-(9-环丁基-7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢
-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸(化合物11)的制备
步骤A:2-(9-环丁基-7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-
吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸叔丁酯的制备
在厚壁的、密封的微波管(0.5-2.0mL)中在N2中将2-(7-(4-环戊基-3-(三
氟甲基)苄基氧基)-9-碘-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(50
mg,0.078mmol)在THF(1.0mL)中溶解。加入环丁基溴化锌(II)(0.156mL,
0.078mmol)和二(三叔丁基膦)钯(0)(3.60mg,7.04μmol)。将反应混合物加热
至70℃且保持2小时，用饱和NaHCO3淬灭并经硅藻土滤过。然后将滤液
用EtOAc(3x5mL)萃取。将有机层合并并用饱和NaCl(10mL)洗涤，经
MgSO4干燥并滤过。将滤液减压浓缩。将残留物经制备性TLC纯化得到标
题化合物，其为琥珀色油状物(17.3mg)。LCMSm/z＝568.8[M+H]+。
步骤B:2-(9-环丁基-7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-
吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸的制备
将2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-9-环丁基-2,3-二氢-1H-吡咯并
[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(17.2mg,0.031mmol)加入至2-氨基-3-巯基丙酸
(3.76mg,0.031mmol)在TFA(1mL)中的溶液中并在20mL密封的闪烁瓶中
在23℃搅拌15分钟。15分钟后，将反应混合物倒入至约4mL冰水中。将
产物沉淀并经真空滤过收集。将固体用正己烷(3x5mL)洗涤并干燥(真空烘
箱)得到标题化合物，其为灰白色固体(6.7mg)。LCMSm/z＝512.5[M+H]+；
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.53-1.72(m,4H),1.80-1.91(m,3H),
1.93-2.04(m,3H),2.17-2.36(m,5H),2.39-2.48(m,1H),2.63(dd,J＝15.98,
3.98Hz,1H),2.69-2.78(m,1H),3.19-3.28(m,1H),3.57-3.69(m,2H),3.90-4.02
(m,2H),5.16(s,2H),6.76(dd,J＝8.72,2.40Hz,1H),7.07(d,J＝2.27Hz,1H),
7.14(d,J＝8.72Hz,1H),7.62(d,J＝8.09Hz,1H),7.67-7.76(m,2H),12.26(bs,
1H)。
实施例1.14:2-(7-(3-氰基-4-环己基苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]
吲哚-1-基)乙酸(化合物13)的制备
步骤A:2-(7-(3-氰基-4-环己基苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲
哚-1-基)乙酸叔丁酯的制备
向2-(7-羟基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(40mg,
0.139mmol)和5-(氯甲基)-2-环己基苄腈(35.8mg,0.153mmol)在N,N-二甲基
甲酰胺(3mL)中的溶液中加入碳酸铯(54.4mg,0.167mmol)。将混合物在
50℃搅拌16小时。将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并经硅藻土滤过。
将滤液真空浓缩并经硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物，其为灰白色泡沫状
物(57.4mg)。LCMSm/z＝485.4[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm
1.24-1.34(m,1H),1.43-1.53(m,4H),1.50(s,9H),1.80(dd,J＝12.88,1.26Hz,
1H),1.89(t,J＝10.86Hz,4H),2.22-2.34(m,1H),2.50(dd,J＝15.73,8.40Hz,
1H),2.73(dd,J＝15.79,6.44Hz,1H),2.82-2.92(m,1H),2.99(t,J＝3.09Hz,
1H),3.65-3.75(m,1H),3.95-4.04(m,1H),4.07-4.16(m,1H),5.06(s,2H),6.09
(s,1H),6.85(dd,J＝8.72,2.40Hz,1H),7.08(d,J＝2.27Hz,1H),7.14(d,J＝
8.72Hz,1H),7.37(d,J＝8.08Hz,1H),7.62(dd,J＝8.15,1.71Hz,1H),7.71(d,
J＝1.52Hz,1H)。
步骤B:2-(7-(3-氰基-4-环己基苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲
哚-1-基)乙酸的制备
向2-(7-(3-氰基-4-环己基苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)
乙酸叔丁酯(51.4mg,0.106mmol)中加入DL-半胱氨酸(19.87mg,0.159mmol)
在三氟乙酸(1mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌15分钟。将反应混合物
倒入至冰水中形成固体。将固体滤过并用水洗涤得到标题化合物，其为灰白
色固体(41.8mg)。LCMSm/z＝429.6[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)
δppm1.19-1.31(m,1H),1.32-1.55(m,4H),1.69-1.75(m,1H),1.75-1.85(m,
4H),2.14-2.25(m,1H),2.56(dd,J＝12.00,8.00Hz,1H),2.67(dd,J＝12.00,
8.00Hz,1H),2.71-2.78(m,1H),2.79-2.90(m,1H),3.57(t,J＝7.39Hz,1H),
3.87-3.99(m,1H),4.02-4.16(m,1H),5.08(s,2H),6.00(s,1H),6.76(dd,J＝
8.72,2.40Hz,1H),7.05(d,J＝2.40Hz,1H),7.18(d,J＝8.72Hz,1H),7.51(d,
J＝8.21Hz,1H),7.72(dd,J＝8.21,1.64Hz,1H),7.81(d,J＝1.52Hz,1H),
12.26(bs,1H)。
实施例1.15:2-(7-(4-异丁基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯
并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸(化合物4)的制备
步骤A:2-(7-(4-异丁基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并
[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸叔丁酯的制备
将2-(7-羟基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(0.04g,
0.139mmol)在DMF(1.0mL)中溶解并加入碳酸铯(0.045g,0.139mmol)和
4-(氯甲基)-1-异丁基-2-(三氟甲基)苯(0.035g,0.139mmol)。将反应混合物在
室温搅拌48小时然后经硅藻土滤过。将滤液在EtOAc和水之间分配。将水
层用EtOAc再萃取两次并将合并的萃取物经硫酸钠干燥，滤过并减压浓缩。
将残留物经硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物(58mg)。LCMSm/z＝502.6
[M+H]+。
步骤B:2-(7-(4-异丁基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并
[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸的制备
将2-氨基-3-巯基丙酸(0.042g,0.347mmol)在TFA(600μL,7.79mmol)中
的溶液加入至纯的2-(7-(4-异丁基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯
并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(0.058g,0.116mmol)中。将反应混合物在室温
搅拌1小时然后用冰和水稀释，其引起浅褐色固体沉淀。将含水混合物从浅
褐色固体滗出并将固体用水淋洗。将固体真空干燥得到标题化合物(37mg)。
LCMSm/z＝446.7[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm0.89(d,J＝6.6
Hz,6H),1.87-1.98(m,1H),2.16-2.26(m,1H),2.53-2.82(m,5H),3.53-3.62(m,
1H),3.92-4.00(m,1H),4.06-4.14(m,1H),5.13(s,2H),6.01(s,1H),6.77(dd,J
＝8.7,2.4Hz,1H),7.07(d,J＝2.3Hz,1H),7.19(d,J＝8.8Hz,1H),7.47(d,J＝
8.0Hz,1H),7.67(d,J＝8.1Hz,1H),7.75(d,J＝1.1Hz,1H)。
实施例1.16:2-(7-(4-氯-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并
[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸(化合物17)的制备
步骤A:2-(7-(4-氯-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲
哚-1-基)乙酸叔丁酯的制备
向2-(7-羟基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(0.053g,
0.183mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入Cs2CO3(0.0.071g,0.219mmol)，
接着加入4-(溴甲基)-1-氯-2-(三氟甲基)苯(0.050g,0.183mmol)。将反应混合
物在60℃搅拌16小时。将混合物滤过。将滤液真空浓缩并经硅胶柱色谱法

纯化得到标题化合物，其为白色固体(0.048g)。LCMSm/z＝480.4[M+H]+；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm1.49(s,9H),2.21-2.34(m,1H),2.50(dd,J＝
15.73,8.40Hz,1H),2.73(dd,J＝15.79,6.32Hz,1H),2.81-2.93(m,1H),
3.64-3.77(m,1H),3.94-4.05(m,1H),4.06-4.17(m,1H),5.10(s,2H),6.84(dd,J
＝8.72,2.40Hz,1H),7.07(d,J＝2.40Hz,1H),7.13(d,J＝8.72Hz,1H),
7.47-7.53(m,1H),7.55-7.61(m,1H),7.79(s,1H)。
步骤B:2-(7-(4-氯-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲
哚-1-基)乙酸的制备
向D,L-半胱氨酸(0.056g,0.460mmol)在TFA(0.9mL)中的溶液中加入
2-(7-(4-氯-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸
叔丁酯(0.079g,0.153mmol)。将反应混合物搅拌2小时并倒入至冰水中。将
所得的沉淀物经真空滤过收集得到标题化合物，其为固体。LCMSm/z＝424.1
[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.14-2.27(m,1H),2.55(dd,J＝
16.29,7.96Hz,1H),2.64-2.72(m,1H),2.72-2.82(m,1H),3.51-3.64(m,1H),
3.90-4.01(m,1H),4.05-4.17(m,1H),5.18(s,2H),6.01(s,1H),6.78(dd,J＝
8.72,2.40Hz,1H),7.07(d,J＝2.40Hz,1H),7.20(d,J＝8.72Hz,1H),
7.69-7.81(m,2H),7.92(s,1H),12.24(bs,1H)。
实施例1.17:2-(7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并
[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸(化合物18)的制备
步骤A:2-(7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]
吲哚-1-基)乙酸叔丁酯的制备
标题化合物由4-(氯甲基)-2-(三氟甲基)苄腈开始，使用与在实施例1.16,
步骤A中所述的类似方法制备，其为固体。LCMSm/z＝471.2[M+H]+；1H
NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.49(s,9H),2.22-2.34(m,1H),2.50(dd,J＝
15.73,8.27Hz,1H),2.73(dd,J＝15.79,6.44Hz,1H),2.80-2.93(m,1H),
3.65-3.77(m,1H),3.95-4.05(m,1H),4.07-4.17(m,1H),5.20(s,2H),6.85(dd,J
＝8.59,2.40Hz,1H),7.06(d,J＝2.27Hz,1H),7.15(d,J＝8.84Hz,1H),
7.74-7.81(m,1H),7.82-7.87(m,1H),7.91(s,1H)。
步骤B:2-(7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]
吲哚-1-基)乙酸的制备
标题化合物由2-(7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并

[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸叔丁酯开始，使用与在实施例1.16,步骤B中所述的类
似方法制备，其为固体。LCMSm/z＝415.4[M+H]+；1HNMR(400MHz,
DMSO-d6)δppm2.15-2.27(m,1H),2.55(dd,J＝16.17,7.96Hz,1H),2.64-2.72
(m,1H),2.72-2.83(m,1H),3.53-3.63(m,1H),3.91-4.01(m,1H),4.06-4.15(m,
1H),5.30(s,2H),6.02(s,1H),6.81(dd,J＝8.72,2.40Hz,1H),7.08(d,J＝2.40
Hz,1H),7.21(d,J＝8.72Hz,1H),7.96(d,J＝7.83Hz,1H),8.06(s,1H),8.19
(d,J＝8.08Hz,1H),12.27(bs,1H)。
实施例1.18:2-(7-(4-氨基甲酰基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-
吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸(化合物19)的制备
向2-(7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚
-1-基)乙酸(15.0mg,0.036mmol)在二噁烷(1mL)中的溶液中加入1MLiOH
(水溶液)(3.0mL)。将反应混合物在50℃搅拌48小时。加入1MHCl(水溶
液)直到pH＝3。将混合物用EtOAc萃取。将有机萃取物经MgSO4干燥并经
制备性HPLC/MS纯化得到标题化合物，其为固体(3.1mg)。LCMSm/z＝433.4
[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.14-2.27(m,1H),2.55(dd,J＝
16.23,8.02Hz,1H),2.63-2.72(m,1H),2.72-2.83(m,1H),3.52-3.63(m,1H),
3.90-4.00(m,1H),4.04-4.15(m,1H),5.21(s,2H),6.01(s,1H),6.78(dd,J＝
8.72,2.40Hz,1H),7.07(d,J＝2.27Hz,1H),7.20(d,J＝8.72Hz,1H),
7.49-7.60(m,2H),7.75(d,J＝7.83Hz,1H),7.82(s,1H),7.91(s,1H),12.28(bs,
1H)。
实施例1.19:2-(7-(4-(环丙基甲氧基)-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢
-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸(化合物20)的制备
步骤A:2-(7-(4-(环丙基甲氧基)-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡
咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸叔丁酯的制备
标题化合物由4-(氯甲基)-1-(环丙基甲氧基)-2-(三氟甲基)苯开始，使用
与在实施例1.16,步骤A中所述的类似方法制备，其为固体。LCMSm/z＝
516.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm0.31-0.38(m,2H),
0.52-0.60(m,2H),1.15-1.30(m,1H),1.44(s,9H),2.13-2.26(m,1H),2.53-2.59
(m,1H),2.59-2.68(m,1H),2.69-2.82(m,1H),3.51-3.63(m,1H),3.90-4.02(m,
3H),4.04-4.14(m,1H),5.06(s,2H),5.99(s,1H),6.75(dd,J＝8.72,2.27Hz,
1H),7.06(d,J＝2.27Hz,1H),7.18(d,J＝8.72Hz,1H),7.23(d,J＝8.34Hz,

1H),7.61-7.70(m,2H)。
步骤B:2-(7-(4-(环丙基甲氧基)-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡
咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸的制备
向2-(7-(4-(环丙基甲氧基)-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并
[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(48.4mg,0.094mmol)在DCM(1mL)中的溶液
中加入苯甲醚(0.110mL,0.939mmol)和TFA(0.209mL,2.82mmol)。将反应
混合物搅拌1小时。将溶剂真空除去。将残留物经制备性HPLC/MS纯化得
到标题化合物，其为固体(3.8mg)。LCMSm/z＝460.4[M+H]+；1HNMR(400
MHz,DMSO-d6)δppm0.29-0.38(m,2H),0.50-0.61(m,2H),1.14-1.28(m,1H),
2.14-2.26(m,1H),2.53-2.61(m,1H),2.63-2.72(m,1H),2.72-2.83(m,1H),
3.52-3.61(m,1H),3.89-4.03(m,3H),4.04-4.16(m,1H),5.06(s,2H),6.01(s,
1H),6.75(dd,J＝8.72,2.40Hz,1H),7.06(d,J＝2.27Hz,1H),7.18(d,J＝8.59
Hz,1H),7.24(d,J＝8.08Hz,1H),7.61-7.72(m,2H),12.27(bs,1H)。
经手性HPLC拆分
柱：正相ChiralPakIA柱,20mmIDx250mmL,5μm粒度
洗脱剂：20％IPA/含有0.1％TFA的己烷
梯度：等梯度
流速：10mL/min
检测器：280nm
保留时间：第一种对映异构体：17.1分钟；第二种对映异构体：18.8分
钟。
实施例1.20:2-(7-(4-(环己基甲基)-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-
吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸(化合物21)的制备
步骤A:4-(环己基甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯的制备
向搅拌的4-氯-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(238mg,1.0mmol)和二(三叔丁
基膦)钯(0)(51mg,0.10mmol)在THF(2mL)中的溶液中在室温加入(环己基
甲基)溴化锌(II)(6mL,3.00mmol)。将反应混合物回流加热2小时，用饱和
NaHCO3溶液淬灭，并经硅藻土滤过。将滤液用乙酸乙酯萃取。将合并的有
机物干燥并浓缩，并将残留物经硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物(280mg)，
其为无色油状物。LCMSm/z＝301.4。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm
0.96-1.06(m,2H),1.14-1.22(m,3H),1.62-1.72(m,6H),2.71(d,J＝6.7Hz,2H),

3.94(s,3H),7.39(d,J＝8.1Hz,1H),8.10(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),8.30(d,J＝
1.4Hz,1H)。
步骤B:(4-(环己基甲基)-3-(三氟甲基)苯基)甲醇的制备
向搅拌的4-(环己基甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(280mg,0.93mmol)
在二噁烷(8mL)中的溶液中加入2M硼氢化锂在THF中的溶液(0.93mL,
1.86mmol)。将反应混合物在80℃加热2小时，冷却，倒入至水中，用1M
HCl水溶液酸化至pH4，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物用饱和NaHCO3溶液和水洗涤，干燥并浓缩。将残留物经硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物
(190mg)，其为无色油状物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm0.96-1.06(m,
2H),1.14-1.22(m,3H),1.62-1.72(m,6H),2.67(d,J＝6.7Hz,2H),4.71(d,J＝
5.7Hz,2H),7.29(d,J＝7.9Hz,1H),7.45(dd,J＝8.0和1.6Hz,1H),7.62(d,J
＝1.6Hz,1H)。
步骤C:4-(氯甲基)-1-(环己基甲基)-2-(三氟甲基)苯的制备
向(4-(环己基甲基)-3-(三氟甲基)苯基)甲醇(0.060g,0.220mmol)在甲苯
(2mL)中的溶液中加入亚硫酰氯(1.32mmol)。将反应混合物加热至75℃且
保持3小时并在0℃用水淬灭。将混合物用己烷(两次)萃取。将合并的有机
物用饱和NaHCO3(水溶液)洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩得到标题化合物，
其为油状物(0.220mmol)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm0.91-1.06(m,2H),
1.12-1.23(m,3H),1.61-1.74(m,6H),2.66(d,J＝6.95Hz,2H),4.59(s,2H),
7.30(d,J＝7.96Hz,1H),7.47(d,J＝7.96Hz,1H),7.63(s,1H)。
步骤D:2-(7-(4-(环己基甲基)-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯
并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸叔丁酯的制备
向2-(7-羟基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(0.045g,
0.157mmol)在DMA(1mL)中的溶液中加入Cs2CO3(0.0.077g,0.235mmol)，
接着加入4-(氯甲基)-1-(环己基甲基)-2-(三氟甲基)苯(0.050g,0.172mmol)。
将反应混合物在60℃搅拌16小时。将混合物滤过。将滤液真空浓缩并经硅
胶柱色谱法纯化得到标题化合物，其为白色固体(0.053g)。LCMSm/z＝542.5
[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm0.90-1.03(m,2H),1.09-1.19(m,
3H),1.44(s,9H),1.53-1.69(m,6H),2.14-2.26(m,1H),2.51-2.58(m,1H),
2.59-2.67(m,3H),2.71-2.81(m,1H),3.53-3.63(m,1H),3.91-3.99(m,1H),
4.05-4.14(m,1H),5.12(s,2H),5.99(s,1H),6.77(dd,J＝8.72,2.40Hz,1H),

7.07(d,J＝2.40Hz,1H),7.19(d,J＝8.72Hz,1H),7.44(d,J＝7.96Hz,1H),
7.65(d,J＝7.96Hz,1H),7.73(s,1H)。
步骤E:2-(7-(4-(环己基甲基)-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯
并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸的制备
向2-(7-(4-(环己基甲基)-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并
[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(50mg,0.092mmol)在DCM(1mL)中的溶液中
加入苯甲硫醚(0.738mmol)和TFA(1.85mmol)。将反应混合物搅拌3小时。
将溶剂真空除去。将残留物经制备性HPLC/MS纯化得到标题化合物，其为
固体(26.1mg)。LCMSm/z＝486.4[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ
ppm0.90-1.04(m,2H),1.08-1.20(m,3H),1.54-1.70(m,6H),2.15-2.26(m,1H),
2.55(dd,J＝16.29,8.08Hz,1H),2.62(d,J＝6.44Hz,2H),2.65-2.72(m,1H),
2.72-2.83(m,1H),3.52-3.63(m,1H),3.91-4.01(m,1H),4.05-4.14(m,1H),5.12
(s,2H),6.01(s,1H),6.77(dd,J＝8.72,2.40Hz,1H),7.07(d,J＝2.40Hz,1H),
7.19(d,J＝8.59Hz,1H),7.44(d,J＝8.08Hz,1H),7.66(d,J＝7.71Hz,1H),
7.74(s,1H),12.27(bs,1H)。
实施例1.21:2-(7-(4-(甲基磺酰基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]
吲哚-1-基)乙酸(化合物22)的制备
步骤A:2-(7-(4-(甲基磺酰基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚
-1-基)乙酸叔丁酯的制备
标题化合物由1-(溴甲基)-4-(甲基磺酰基)苯开始，使用与在实施例1.20,
步骤B中所述的相似方法制备，其为固体。LCMSm/z＝456.5[M+H]+；1H
NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.44(s,9H),2.14-2.25(m,1H),2.52-2.59(m,
1H),2.59-2.67(m,1H),2.71-2.81(m,1H),3.20(s,3H),3.52-3.63(m,1H),
3.91-4.00(m,1H),4.05-4.14(m,1H),5.22(s,2H),5.99(s,1H),6.79(dd,J＝
8.72,2.40Hz,1H),7.08(d,J＝2.40Hz,1H),7.20(d,J＝8.72Hz,1H),7.71(d,
J＝8.21Hz,2H),7.93(d,J＝8.34Hz,2H)。
步骤B:2-(7-(4-(甲基磺酰基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚
-1-基)乙酸的制备
标题化合物由2-(7-(4-(甲基磺酰基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]
吲哚-1-基)乙酸叔丁酯开始，使用与在实施例1.20,步骤C中所述的相似方
法制备，其为固体。LCMSm/z＝400.4[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)

δppm2.15-2.27(m,1H),2.55(dd,J＝16.23,8.02Hz,1H),2.64-2.71(m,1H),
2.72-2.82(m,1H),3.20(s,3H),3.52-3.63(m,1H),3.91-4.00(m,1H),4.05-4.14
(m,1H),5.22(s,2H),6.01(s,1H),6.79(dd,J＝8.72,2.40Hz,1H),7.07(d,J＝
2.40Hz,1H),7.20(d,J＝8.72Hz,1H),7.71(d,J＝8.34Hz,2H),7.93(d,J＝
8.46Hz,2H),12.28(bs,1H)。
实施例1.22:2-(7-(2,4-二(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]
吲哚-1-基)乙酸(化合物23)的制备
步骤A:2-(7-(2,4-二(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲
哚-1-基)乙酸叔丁酯的制备
标题化合物由1-(溴甲基)-2,4-二(三氟甲基)苯开始，使用与在实施例1.20,
步骤B中所述的相似方法制备，其为固体。LCMSm/z＝514.3[M+H]+；1H
NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.44(s,9H),2.17-2.25(m,1H),2.52-2.58(m,
1H),2.60-2.67(m,1H),2.71-2.81(m,1H),3.53-3.63(m,1H),3.92-4.01(m,1H),
4.06-4.15(m,1H),5.32(s,2H),6.01(s,1H),6.79(dd,J＝8.78,2.34Hz,1H),
7.07(d,J＝2.27Hz,1H),7.22(d,J＝8.72Hz,1H),8.02-8.09(m,2H),8.12(d,
1H)。
步骤B:2-(7-(2,4-二(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲
哚-1-基)乙酸的制备
标题化合物由2-(7-(2,4-二(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并
[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸叔丁酯开始，使用与在实施例1.20,步骤C中所述的相
似方法制备，其为固体。LCMSm/z＝458.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,
DMSO-d6)δppm2.16-2.27(m,1H),2.52-2.59(m,1H),2.64-2.72(m,1H),
2.72-2.82(m,1H),3.53-3.63(m,1H),3.92-4.01(m,1H),4.07-4.15(m,1H),5.32
(s,2H),6.03(s,1H),6.79(dd,J＝8.72,2.40Hz,1H),7.06(d,J＝2.40Hz,1H),
7.22(d,J＝8.72Hz,1H),8.02-8.09(m,2H),8.10-8.14(m,1H),12.28(bs,1H)。
实施例1.23:2-(7-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并
[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸(化合物24)的制备
步骤A:2-(7-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲
哚-1-基)乙酸叔丁酯的制备
标题化合物由1-(4-(溴甲基)苯基)-1H-吡唑开始，使用与在实施例1.20,
步骤B中所述的相似方法制备，其为固体。LCMSm/z＝444.4[M+H]+；1H

NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.49(s,9H),2.21-2.33(m,1H),2.49(dd,J＝
15.73,8.40Hz,1H),2.73(dd,J＝15.79,6.32Hz,1H),2.80-2.92(m,1H),
3.65-3.76(m,1H),3.95-4.04(m,1H),4.06-4.15(m,1H),5.12(s,2H),6.46-6.48
(m,1H),6.87(dd,J＝8.72,2.40Hz,1H),7.09-7.15(m,2H),7.55(d,J＝8.46Hz,
2H),7.68-7.75(m,3H),7.92(d,J＝2.40Hz,1H)。
步骤B:2-(7-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲
哚-1-基)乙酸的制备
标题化合物由2-(7-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并
[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸叔丁酯开始，使用与在实施例1.20,步骤C中所述的相
似方法制备，其为固体。LCMSm/z＝388.4[M+H]+；1HNMR(400MHz,
DMSO-d6)δppm2.14-2.28(m,1H),2.55(dd,J＝16.23,8.02Hz,1H),2.63-2.72
(m,1H),2.72-2.83(m,1H),3.52-3.63(m,1H),3.89-4.01(m,1H),4.04-4.14(m,
1H),5.11(s,2H),6.01(s,1H),6.51-6.57(m,1H),6.78(dd,J＝8.65,2.34Hz,
1H),7.08(d,J＝2.27Hz,1H),7.19(d,J＝8.84Hz,1H),7.56(d,J＝8.59Hz,
2H),7.74(d,J＝1.77Hz,1H),7.84(d,J＝8.59Hz,2H),8.48(d,J＝2.53Hz,
1H),12.27(bs,1H)。
实施例1.24:2-(7-(4-(环戊基氧基)-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-
吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸(化合物25)的制备
步骤A:2-(7-(4-(环戊基氧基)-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯
并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸叔丁酯的制备
标题化合物由4-(氯甲基)-1-(环戊基氧基)-2-(三氟甲基)苯开始，使用与
在实施例1.20,步骤B中所述的相似方法制备，其为固体。LCMSm/z＝530.3
[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm1.49(s,9H),1.53(bs,2H),1.63(bs,
2H),1.77-1.97(m,4H),2.20-2.35(m,1H),2.49(dd,J＝15.79,8.46Hz,1H),
2.73(dd,J＝15.79,6.44Hz,1H),2.79-2.94(m,1H),3.65-3.76(m,1H),
3.93-4.04(m,1H),4.06-4.15(m,1H),4.84-4.91(m,1H),5.01(s,2H),6.84(dd,J
＝8.72,2.27Hz,1H),6.98(d,J＝8.46Hz,1H),7.08-7.15(m,2H),7.54(dd,J＝
8.46,1.89Hz,1H),7.64(d,J＝1.64Hz,1H)。
步骤B:2-(7-(4-(环戊基氧基)-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯
并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸的制备
标题化合物由2-(7-(4-(环戊基氧基)-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢

-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸叔丁酯开始，使用与在实施例1.20,步骤C
中所述的相似方法制备，其为固体。LCMSm/z＝474.6[M+H]+；1HNMR(400
MHz,DMSO-d6)δppm1.54-1.78(m,6H),1.84-1.96(m,2H),2.15-2.27(m,1H),
2.51-2.59(m,1H),2.64-2.72(m,1H),2.72-2.82(m,1H),3.52-3.63(m,1H),
3.90-4.01(m,1H),4.05-4.14(m,1H),4.98-5.03(m,1H),5.05(s,2H),6.01(s,
1H),6.75(dd,J＝8.72,2.40Hz,1H),7.06(d,J＝2.40Hz,1H),7.18(d,J＝8.59
Hz,1H),7.25(d,J＝9.22Hz,1H),7.64-7.70(m,2H),12.27(bs,1H)。
实施例1.25:2-(7-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡
咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸(化合物28)的制备
步骤A:4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苯甲酸异丙酯的制备
向4-羟基-3-(三氟甲基)苯甲酸(14.55mmol)和碳酸铯(43.7mmol)在DMA
(60mL)中的混合物中加入2-溴丙烷(36.4mmol)。将反应混合物在80℃搅拌
16小时。将混合物经硅藻土滤过并真空浓缩。将残留物在EtOAc中溶解并
用水洗涤，然后用盐水洗涤，然后经MgSO4干燥，并滤过。将溶剂真空除
去得到标题化合物，其为浅黄色油状物(13.1mmol)。1HNMR(400MHz,
CDCl3)δppm1.36(d,J＝6.32Hz,6H),1.39(d,J＝6.06Hz,6H),4.72(七重峰,
J＝6.06Hz,1H),5.24(七重峰,J＝6.25Hz,1H),7.00(d,J＝8.84Hz,1H),7.26
(s,0H),8.15(dd,J＝8.72,2.15Hz,1H),8.23(d,J＝2.15Hz,1H)。
步骤B:(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苯基)甲醇的制备
在氮气下通过注射器向冷却的(-78℃)4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苯甲酸
异丙酯(13.1mmol)在DCM(85mL)中的溶液中加入2.0MLAH溶液(19.0
mmol)。将反应混合物恢复至室温并搅拌16小时。将反应混合物冷却至0℃
并用水(0.95mL)和10％NaOH(水溶液)(1.90mL)淬灭。将混合物经硅藻土滤
过。将滤液真空浓缩得到标题化合物，其为油状物(11.27mmol)。1HNMR(400
MHz,DMSO-d6)δppm1.27(d,J＝6.06Hz,6H),4.46(d,J＝5.81Hz,2H),4.75
(七重峰,J＝6.02Hz,1H),5.20(t,J＝5.75Hz,1H),7.23(d,J＝8.46Hz,1H),
7.47-7.56(m,2H)。
步骤C:4-(氯甲基)-1-异丙氧基-2-(三氟甲基)苯的制备
向(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苯基)甲醇(11.27mmol)在甲苯(20mL)中的
溶液中加入亚硫酰氯(67.7mmol)。将反应混合物在75℃搅拌3小时。将混
合物用己烷稀释，用水(两次)、饱和NaHCO3洗涤，经MgSO4干燥，并滤过。

将溶剂真空除去得到标题化合物，其为油状物(10.4mmol)。1HNMR(400
MHz,DMSO-d6)δppm1.29(d,J＝6.06Hz,6H),4.75-4.85(m,3H),7.30(d,J＝
8.46Hz,1H),7.63-7.70(m,2H)。
步骤D:2-(7-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并
[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸叔丁酯的制备
向2-(7-羟基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(1.86
mmol)和碳酸铯(2.8mmol)在DMA(7.45mL)中的混合物中加入4-(氯甲基)-1-
异丙氧基-2-(三氟甲基)苯(1.96mmol)。将反应混合物在80℃搅拌16小时。
将混合物经硅藻土滤过。将溶剂真空除去。将残留物经硅胶柱色谱法纯化得
到标题化合物，其为固体。LCMSm/z＝504.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,
DMSO-d6)δppm1.28(d,J＝5.94Hz,6H),1.44(s,9H),2.14-2.25(m,1H),
2.51-2.58(m,1H),2.59-2.67(m,1H),2.71-2.81(m,1H),3.57(m,1H),3.91-3.99
(m,1H),4.06-4.13(m,1H),4.72-4.83(m,1H),5.05(s,2H),5.99(s,1H),6.75
(dd,J＝8.72,2.40Hz,1H),7.07(d,J＝2.40Hz,1H),7.18(d,J＝8.72Hz,1H),
7.28(d,J＝9.22Hz,1H),7.62-7.68(m,2H)。
步骤E:2-(7-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并
[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸的制备
向2-(7-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]
吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(0.418g,0.830mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液中加
入1.0MLiOH的溶液(aq,2.5mL)。将反应混合物在70℃搅拌4小时并用
1MHCl(水溶液)酸化至pH3.0。将混合物用EtOAc萃取，将Na2SO4干燥，
滤过，并浓缩。将残留物经硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物，其为黄色固
体(137mg)。LCMSm/z＝448.4[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm
1.28(d,J＝5.94Hz,6H),2.15-2.26(m,1H),2.51-2.59(m,1H),2.64-2.72(m,
1H),2.72-2.82(m,1H),3.53-3.63(m,1H),3.91-4.00(m,1H),4.05-4.14(m,1H),
4.74-4.82(m,1H),5.05(s,2H),6.01(s,1H),6.75(dd,J＝8.72,2.40Hz,1H),
7.06(d,J＝2.27Hz,1H),7.18(d,J＝8.84Hz,1H),7.26-7.32(m,1H),7.63-7.69
(m,2H),12.28(bs,1H)。
经手性HPLC拆分
柱：正相ChiralPakIA柱,20mmIDx250mmL,5μm粒度
洗脱剂：10％IPA/含有0.1％TFA的己烷
梯度：等梯度
流速：12mL/min
检测器：280nm
保留时间：第一种对映异构体：29.8分钟；第二种对映异构体：33.1分
钟。
实施例1.26:2-(9-氯-7-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢
-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸(化合物29)的第一种对映异构体的制备
在0℃向2-(7-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并
[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸(0.049mmol)的第一种对映异构体(描述为分离的对映
异构体且在实施例1.25中报道的每种条件具有29.8分钟的保留时间)在
DCM(0.5mL)中的溶液中加入NCS(0.049mmol)。将反应混合物搅拌15分
钟。将混合物用DCM稀释并用水(两次)和饱和硫代硫酸钠(水溶液)洗涤。将
有机物经Na2SO4干燥，滤过，并浓缩得到标题化合物，其为黄色固体。LCMS
m/z＝482.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.29(d,J＝6.06Hz,
6H),2.24-2.35(m,1H),2.51-2.59(m,1H),2.77-2.87(m,1H),2.94(dd,J＝
16.36,4.11Hz,1H),3.62-3.74(m,1H),3.96-4.05(m,1H),4.11-4.19(m,1H),
4.74-4.83(m,1H),5.10(s,2H),6.86(dd,J＝8.78,2.34Hz,1H),6.96(d,J＝
2.40Hz,1H),7.28(d,J＝8.72Hz,1H),7.31(s,1H),7.65-7.72(m,2H),12.35
(bs,1H)。
实施例1.27:2-(9-氯-7-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢
-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸(化合物29)的第二种对映异构体的制备
标题化合物由2-(7-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡
咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸的第二种对映异构体(描述为分离的对映异构体且
在实施例1.25中报道的每种条件具有33.1分钟的保留时间)开始，使用与在
实施例1.26中所述的相似方法制备，其为固体。LCMSm/z＝482.3[M+H]+；
1HNMR(400MHz,CD3CN)δppm1.32(d,J＝6.06Hz,6H),2.29-2.40(m,1H),
2.58(dd,J＝16.48,9.66Hz,1H),2.81-2.93(m,1H),3.06(dd,J＝16.48,4.23Hz,
1H),3.68-3.78(m,1H),3.95-4.05(m,1H),4.09-4.19(m,1H),4.69-4.80(m,1H),
5.08(s,2H),6.86(dd,J＝8.84,2.40Hz,1H),7.01(d,J＝2.40Hz,1H),7.17(d,
J＝8.59Hz,1H),7.21(d,J＝8.72Hz,1H),7.59-7.65(m,1H),7.67(s,1H),9.05
(bs,1H)。
实施例1.28:2-(7-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-9-甲基-2,3-二氢
-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸(化合物36)的制备
步骤A:2-(9-碘-7-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡
咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸叔丁酯的制备
在0℃向2-(7-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并
[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(0.722g,1.434mmol)在DCM(24mL)中的溶液
中加入NIS(1.434mmol)。5分钟后，将反应混合物用DCM稀释并用水(两
次)和饱和硫代硫酸钠(水溶液)洗涤。将有机物经Na2SO4干燥，滤过，并浓
缩得到标题化合物，其为浅棕色固体。LCMSm/z＝630.5[M+H]+；1HNMR
(400MHz,DMSO-d6)δppm1.29(d,J＝6.06Hz,6H),1.38(s,9H),2.27-2.38
(m,1H),2.51-2.56(m,1H),2.77-2.89(m,1H),2.94(dd,J＝15.92,3.41Hz,1H),
3.51-3.61(m,1H),3.99-4.09(m,1H),4.12-4.21(m,1H),4.74-4.83(m,1H),5.10
(s,2H),6.78(d,J＝2.27Hz,1H),6.85(dd,J＝8.72,2.40Hz,1H),7.25(d,J＝
8.84Hz,1H),7.30(d,J＝8.34Hz,1H),7.66-7.73(m,2H)。
步骤B:2-(7-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-9-甲基-2,3-二氢-1H-
吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸叔丁酯的制备
在氮气下向2-(9-碘-7-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-
吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(0.778g,1.236mmol)在THF(12.3mL)中
的溶液中加入2M二甲基锌的溶液(1.854mL,3.71mmol)，接着加入二(三叔
丁基膦)Pd(0)(0.057g,0.111mmol)。将反应混合物搅拌过夜，用饱和NaHCO3缓慢淬灭，用EtOAc稀释，并经硅藻土滤过。将有机物用水(两次)、盐水洗
涤，经MgSO4干燥，并滤过。将溶剂真空除去。将残留物经硅胶柱色谱法
纯化得到标题化合物，其为固体(0.366g)。LCMSm/z＝518.6[M+H]+；1H
NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.28(d,J＝5.94Hz,6H),1.38(s,9H),2.15
(s,3H),2.19-2.30(m,1H),2.43-2.48(m,1H),2.69-2.81(m,2H),3.54-3.64(m,
1H),3.86-3.96(m,1H),3.98-4.07(m,1H),4.73-4.84(m,1H),5.07(s,2H),6.74
(dd,J＝8.65,2.34Hz,1H),7.00(d,J＝2.27Hz,1H),7.13(d,J＝8.72Hz,1H),
7.29(d,J＝9.35Hz,1H),7.64-7.71(m,2H)。
步骤C:2-(7-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-9-甲基-2,3-二氢-1H-
吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸的制备
向2-(7-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-9-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并

[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(0.366g,0.707mmol)在二噁烷中的溶液中加入
LiOH水溶液(3.0mmol)。将反应混合物在75℃搅拌16小时，用EtOAc稀
释并用1MHCl(水溶液)洗涤，经MgSO4干燥，滤过，并浓缩。将残留物用
己烷研磨得到标题化合物，其为固体(0.313g)。LCMSm/z＝462.4[M+H]+；
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.28(d,J＝5.94Hz,6H),2.15(s,3H),
2.19-2.29(m,1H),2.42-2.48(m,1H),2.69-2.82(m,2H),3.57-3.65(m,1H),
3.86-3.97(m,1H),3.97-4.08(m,1H),4.73-4.84(m,1H),5.07(s,2H),6.74(dd,J
＝8.72,2.40Hz,1H),7.01(d,J＝2.40Hz,1H),7.13(d,J＝8.59Hz,1H),7.29(d,
J＝9.22Hz,1H),7.64-7.72(m,2H),12.26(bs,1H)。
经手性HPLC拆分
柱：正相ChiralPakIA柱,20mmIDx250mmL,5μm粒度
洗脱剂：10％IPA/含有0.1％TFA的己烷
梯度：等梯度
流速：10mL/min
检测器：280nm
保留时间：第一种对映异构体：17.6分钟；第二种对映异构体：20.7分
钟。
实施例1.29:2-(9-氯-7-(4-(环丙基甲氧基)-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二
氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸(化合物30)的第一种对映异构体的制备
标题化合物由2-(7-(4-(环丙基甲氧基)-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢
-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸的第一种对映异构体(描述为分离的对映异
构体且在实施例1.19中报道的每种条件具有17.1分钟的保留时间)开始，使
用与在实施例1.26中所述的相似方法制备，其为固体。LCMSm/z＝494.4
[M+H]+；1HNMR(400MHz,CD3CN)δppm0.32-0.39(m,2H),0.55-0.63(m,
2H),1.20-1.30(m,1H),2.28-2.40(m,1H),2.53-2.63(m,1H),2.80-2.92(m,1H),
3.05(dd,J＝16.48,4.23Hz,1H),3.68-3.78(m,1H),3.97(d,J＝6.69Hz,2H),
3.98-4.04(m,1H),4.09-4.18(m,1H),5.08(s,2H),6.86(dd,J＝8.78,2.46Hz,
1H),7.00(d,J＝2.40Hz,1H),7.13(d,J＝8.59Hz,1H),7.20(d,J＝8.84Hz,
1H),7.64(d,J＝8.46Hz,1H),7.69(d,J＝1.89Hz,1H)。
实施例1.30:2-(9-氯-7-(4-(环丙基甲氧基)-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二
氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸(化合物30)的第二种对映异构体的制备
标题化合物由2-(7-(4-(环丙基甲氧基)-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢
-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸的第二种对映异构体(描述为分离的对映异
构体且在实施例1.19中报道的每种条件具有18.8分钟的保留时间)开始，使
用与在实施例1.26中所述的相似方法制备，其为固体。LCMSm/z＝494.5
[M+H]+；1HNMR(400MHz,ACETONITRILE-d3)δppm0.32-0.39(m,2H),
0.55-0.62(m,2H),1.20-1.30(m,1H),2.29-2.39(m,1H),2.53-2.62(m,1H),
2.81-2.92(m,1H),3.05(dd,J＝16.55,4.17Hz,1H),3.68-3.77(m,1H),3.97(d,
J＝6.69Hz,2H),3.98-4.04(m,1H),4.10-4.18(m,1H),5.08(s,2H),6.86(dd,J
＝8.84,2.40Hz,1H),7.00(d,J＝2.40Hz,1H),7.13(d,J＝8.59Hz,1H),7.20(d,
J＝8.84Hz,1H),7.63(dd,J＝8.40,1.96Hz,1H),7.69(d,J＝1.89Hz,1H)。
实施例1.31:2-(7-(4-(氟甲氧基)-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡
咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸(化合物31)的制备
步骤A:4-(氟甲氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯的制备
向在高压容器中的冷却的(-78℃)4-羟基-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(2.45g,
11.13mmol)和碳酸铯(5.44g,16.7mmol)在DMF中的混合物中用氯氟甲烷
(7.00g,102mmol)鼓泡。将容器密封并将反应混合物在室温搅拌120小时。
将反应混合物经硅藻土滤过。将滤液用EtOAc稀释，用水(4次)洗涤，经
MgSO4干燥，滤过并真空浓缩得到标题化合物，其为固体(2.44g)。LCMSm/z
＝253.4[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm3.88(s,3H),5.98-6.20
(d,J＝52.5Hz,2H),7.59(d,J＝8.84Hz,1H),8.18(d,J＝2.02Hz,1H),8.28
(dd,J＝8.84,2.15Hz,1H)；19FNMR(376MHz,DMSO-d6)δppm-153.52(s,
1F),-61.08(s,3F)。
步骤B:(4-(氟甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基)甲醇的制备
在氮气下经注射器向冷却的(-78℃)4-(氟甲氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酸甲
酯(2.44g,9.68mmol)在DCM中的溶液中加入2.0MLAH(4.84mL,9.68
mmol)。将反应混合物搅拌15分钟。将反应混合物用水(0.484mL)和10％
NaOH(0.968mL)淬灭。将混合物滤过并浓缩得到标题化合物，其为油状物
(1.84g)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm4.52(d,J＝5.68Hz,2H),5.32(t,
J＝5.75Hz,1H),5.85-6.08(d,J＝53.44Hz,2H),7.39(d,J＝8.46Hz,1H),
7.56-7.69(m,2H)；19FNMR(376MHz,DMSO-d6)δppm-151.41(s,1F),-60.26
(s,3F)。
步骤C:4-(氯甲基)-1-(氟甲氧基)-2-(三氟甲基)苯的制备
将(4-(氟甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基)甲醇(1.84g,8.21mmol)在亚硫酰氯
(8.09mL,111mmol)中溶解并搅拌3小时。将反应混合物在己烷中吸收并用
水(两次)、饱和NaHCO3和水洗涤。将有机物经MgSO4干燥，滤过并真空浓
缩得到标题化合物，其为固体(1.60g)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm
4.83(s,2H),5.83-6.14(d,J＝53.1Hz,2H),7.46(d,J＝8.46Hz,1H),7.69-7.87
(m,2H)。
步骤D:2-(7-(4-(氟甲氧基)-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并
[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸叔丁酯的制备
标题化合物由4-(氯甲基)-1-(氟甲氧基)-2-(三氟甲基)苯开始，使用与在
实施例1.25,步骤D中所述的相似方法制备，其为固体。LCMSm/z＝494.6
[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm1.49(s,9H),2.19-2.34(m,1H),
2.49(dd,J＝15.79,8.34Hz,1H),2.73(dd,J＝15.79,6.44Hz,1H),2.80-2.93(m,
1H),3.64-3.76(m,1H),3.99(bs,1H),4.06-4.15(m,1H),5.07(s,2H),5.68-5.81
(d,J＝53.93Hz,2H),6.08(s,1H),6.84(dd,J＝8.72,2.40Hz,1H),7.08(d,J＝
2.40Hz,1H),7.13(d,J＝8.72Hz,1H),7.27(d,J＝8.46Hz,1H),7.63(dd,J＝
8.34,1.77Hz,1H),7.73(d,J＝1.77Hz,1H)。
步骤E:2-(7-(4-(氟甲氧基)-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并
[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸的制备
标题化合物由2-(7-(4-(氟甲氧基)-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-
吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸叔丁酯开始，使用与在实施例1.28,步骤C中所
述的相似方法制备，其为固体。LCMSm/z＝438.4[M+H]+；1HNMR(400MHz,
DMSO-d6)δppm2.15-2.26(m,1H),2.55(dd,J＝16.29,7.96Hz,1H),2.64-2.72
(m,1H),2.72-2.82(m,1H),3.53-3.62(m,1H),3.91-4.00(m,1H),4.06-4.14(m,
1H),5.12(s,2H),5.92-6.05(d,J＝53.28,2H),6.01(s,1H),6.77(dd,J＝8.72,
2.40Hz,1H),7.07(d,J＝2.40Hz,1H),7.19(d,J＝8.59Hz,1H),7.45(d,J＝
9.22Hz,1H),7.75-7.81(m,2H),12.26(bs,1H)。
实施例1.32:2-(9-氯-7-(4-(氟甲氧基)-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢
-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸(化合物32)的制备
标题化合物由2-(7-(4-(氟甲氧基)-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-
吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸开始，使用与在实施例1.26中所述的相似方法

制备，其为固体。LCMSm/z＝472.0[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)
δppm2.22-2.35(m,1H),2.75-2.86(m,1H),2.90(dd,J＝16.11,3.98Hz,1H),
3.62-3.72(m,1H),3.95-4.04(m,1H),4.09-4.19(m,1H),5.17(s,2H),5.92-6.06
(d,J＝53.27Hz,2H),6.87(dd,J＝8.84,2.40Hz,1H),6.97(d,J＝2.40Hz,1H),
7.28(d,J＝8.84Hz,1H),7.46(d,J＝8.34Hz,1H),7.78-7.83(m,2H)。
实施例1.33:2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-9-甲基-2,3-二氢
-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸(化合物1)的制备
步骤A:2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-9-甲基-2,3-二氢-1H-吡
咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸甲酯的制备
将2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-9-碘-2,3-二氢-1H-吡咯并
[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸甲酯(0.923g,1.54mmol)大部分在无水THF(15.4mL)
中溶解得到混浊的混悬液，将其用N2脱气约15分钟。在25℃加入二(三叔
丁基膦)Pd(0)(0.071g,0.139mmol)和2.0M甲基氯化锌在THF(2.318mL,
4.64mmol)中的溶液。将反应混合物密封并在70℃加热得到深色混悬液。在
70℃保持2小时后，将反应混合物冷却至25℃，用NaHCO3(4mL)淬灭，
搅拌5分钟，并经硅藻土垫滤过。将滤液用MTBE稀释，用H2O(两次)、盐
水洗涤，并经MgSO4干燥。将溶剂真空蒸发得到固体。将固体在DCM/己烷
(1:1)中溶解并经硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物(0.582g)，其为白色固体。
LCMSm/z＝486.5[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm1.58-1.66(m,
2H),1.67-1.79(m,2H),1.80-1.91(m,2H),2.05-2.14(m,2H),2.23(s,3H),
2.26-2.36(m,1H),2.51(dd,J＝15.92,10.11Hz,1H),2.82-2.90(m,1H),2.94
(dd,J＝15.79,4.67Hz,1H),3.32-3.43(m,1H),3.73(s,3H),3.75-3.80(m,1H),
3.92-4.01(m,1H),4.02-4.10(m,1H),5.09(s,2H),6.86(dd,J＝8.72,2.40Hz,
1H),7.04(d,J＝2.27Hz,1H),7.10(d,J＝8.84Hz,1H),7.47(d,J＝8.08Hz,
1H),7.61(d,J＝8.08Hz,1H),7.71(s,1H)。
步骤B:2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-9-甲基-2,3-二氢-1H-吡
咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸的制备
将2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲
哚-3-基)乙酸甲酯(0.579g,1.192mmol)在1,4-二噁烷(10.74mL)中溶解。在
25℃加入1.0M氢氧化锂水溶液(3.58mL,3.58mmol)得到微混浊的溶液。将
反应混合物在60℃搅拌1小时并冷却至25℃。将溶剂在25℃真空蒸发至4

mL的体积并加入0.5M枸橼酸(14mL)和MTBE(75mL)。振摇混合物。分
离有机层，用H2O(2x20mL)、盐水(20mL)洗涤，并经MgSO4干燥。将溶
剂真空蒸发得到标题化合物(0.540g)，其为白色晶体。LCMSm/z＝472.3
[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.55-1.73(m,4H),1.79-1.90(m,
2H),2.01(m,2H),2.15(s,3H),2.19-2.29(m,1H),2.40-2.48(m,1H),2.70-2.82
(m,2H),3.20-3.28(m,1H),3.60(m,1H),3.92(m,1H),4.03(m,1H),5.14(s,
2H),6.76(dd,J＝8.72,2.40Hz,1H),7.02(d,J＝2.40Hz,1H),7.14(d,J＝8.72
Hz,1H),7.63(d,J＝8.00Hz,1H),7.68-7.76(m,2H),12.26(bs,1H)。
经手性HPLC拆分
柱：正相ChiralPakIA柱,20mmIDx250mmL,5μm粒度
洗脱剂：10％IPA/含有0.1％TFA的己烷
梯度：等梯度
流速：6mL/min
保留时间：第一种对映异构体：21.9分钟；第二种对映异构体：25.3分
钟。
实施例1.34:2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-9-(吡啶-2-基)-2,3-
二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸(化合物16)的制备
使用塑料瓶将2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯
并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸(0.100g,0.219mmol)的第一种对映异构体(描述为分
离的对映异构体且在实施例1.7中报道的每种条件具有15分钟的保留时间)
在无水DCM(2.2mL)中溶解。将反应混合物冷却至0℃，并加入N-氟吡啶
鎓三氟甲磺酸盐(0.073g,0.295mmol)。将反应混合物温热至25℃且在4小
时后形成深色溶液。将反应混合物用EtOAc(40mL)稀释，用水/盐水(2x10
mL)、盐水(10mL)洗涤，并经MgSO4干燥。将溶剂真空蒸发。将残留物经
HPLC纯化得到标题化合物(0.011g)，其为黄色固体。LCMSm/z＝535.5
[M+H]+；1HNMR(400MHz,CD3CN)δppm1.54-1.78(m,4H),1.79-1.92(m,
2H),2.05(dd,J＝9.92,4.48Hz,2H),2.43-2.53(m,2H),2.57-2.73(m,2H),
3.29-3.41(m,1H),4.09-4.28(m,3H),5.17(d,J＝3.54Hz,2H),6.99(dd,J＝
8.84,2.27Hz,1H),7.34(d,J＝8.84Hz,1H),7.44(d,J＝2.27Hz,1H),7.53(t,J
＝6.25Hz,1H),7.56-7.61(m,1H),7.64-7.69(m,1H),7.73(s,1H),7.90(d,J＝
8.34Hz,1H),8.23(td,J＝7.86,1.58Hz,1H),8.66(d,J＝4.42Hz,1H)。
实施例1.35:2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-9-乙基-2,3-二氢
-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸(化合物15)的制备
步骤A:2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-9-乙基-2,3-二氢-1H-吡
咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸叔丁酯的制备
在0.5-2.0mL厚壁微波密封管中在N2下向2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)
苄基氧基)-9-碘-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(17mg,
0.027mmol)在THF(0.500mL)中的溶液中加入二乙基锌(0.074mL,0.037
mmol)和二(三叔丁基膦)钯(0)(1.223mg,2.393μmol)。然后将反应混合物加
热至70℃且保持2小时。将反应混合物用饱和NaHCO3淬灭，经硅藻土真
空滤过，并用EtOAc(2x5mL)洗涤。然后将滤液用EtOAc(3x5mL)萃取。
将有机层合并并用饱和NaCl(1x10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并经玻璃纤维
纸真空滤过。将溶剂减压除去。将残留物经制备性TLC纯化得到标题化合
物(6.6mg)，其为琥珀色油状物。LCMSm/z＝542.6[M+H]+。
步骤B:2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-9-乙基-2,3-二氢-1H-吡
咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸的制备
将2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-9-乙基-2,3-二氢-1H-吡咯并
[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(6.6mg,0.012mmol)加入至2-氨基-3-巯基丙酸
(1.476mg,0.012mmol)在TFA(1mL)中的溶液中。在20mL密封的闪烁瓶中
将反应混合物在23℃搅拌15分钟。将混合物倒入至约4mL的冰水中。将
沉淀物经玻璃纤维纸经真空滤过收集，用正己烷(3x5mL)洗涤，并干燥(真
空烘箱)得到标题化合物(0.8mg)，其为浅褐色固体。LCMSm/z＝486.3
[M+H]+；1HNMR(400MHz,CD3CN)δppm1.09(t,J＝7.52Hz,3H),1.48-1.59
(m,2H),1.60-1.69(m,2H),1.74-1.82(m,2H),1.93-2.00(m,2H),2.17-2.27(m,
1H),2.39-2.49(m,1H),2.55-2.63(m,2H),2.66-2.81(m,2H),3.21-3.32(m,1H),
3.54-3.63(m,1H),3.82-3.89(m,1H),3.92-4.00(m,1H),5.05(s,2H),6.70(dd,J
＝8.72,2.40Hz,1H),6.96(d,J＝2.27Hz,1H),7.03(d,J＝8.72Hz,1H),7.49(d,
1H),7.57(d,J＝9.35Hz,1H),7.64(d,J＝1.14Hz,1H),8.95(bs,1H)。
实施例1.36:2-(9-氯-7-(3-氰基-4-异丙氧基苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯
并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸(化合物8)的制备
步骤A:2-(7-(3-氰基-4-异丙氧基苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]
吲哚-1-基)乙酸叔丁酯的制备
将2-(7-羟基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(0.287g,
1.000mmol)、碳酸铯(0.489g,1.500mmol)和5-(氯甲基)-2-异丙氧基苄腈
(0.315g,1.500mmol)在DMF(2.0mL)中吸收并在20mL密封的闪烁瓶中加
热至60℃且保持16小时。将反应混合物冷却至室温并倒入至水中并用乙醚
(2x5mL)萃取。将有机层合并并用水(3x5mL)、饱和NaCl(1x5mL)洗涤，
经MgSO4干燥，并经玻璃纤维纸真空滤过。将溶剂减压除去。将残留物经
硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物(0.301g)，其为浅黄色固体。LCMS
m/z＝461.5[M+H]+。
步骤B:2-(7-(3-氰基-4-异丙氧基苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]
吲哚-1-基)乙酸的制备
在20mL密封的闪烁瓶中制备2-氨基-3-巯基丙酸(0.229g,1.889mmol)
在TFA(3.15mL)中的溶液并加入至2-(7-(3-氰基-4-异丙氧基苄基氧基)-2,3-
二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(0.290g,0.630mmol)中且在
23℃搅拌15分钟。15分钟后将溶液倒入至冰水中并搅拌30分钟。将所得
的沉淀物经真空滤过收集，用水(2x5mL)和正己烷(3x5mL)洗涤，并干燥
(真空烘箱)得到标题化合物(0.202g)，其为灰白色固体。LCMSm/z＝405.5
[M+H]+。
步骤C:2-(9-氯-7-(3-氰基-4-异丙氧基苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并
[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸的制备
将2-(7-(3-氰基-4-异丙氧基苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-
基)乙酸(50mg,0.124mmol)在DCM(1mL)中溶解并冷却至0℃。加入NCS
(16.51mg,0.124mmol)并在20mL密封的闪烁瓶中将反应混合物在0℃搅拌
15分钟。将混合物用DCM稀释并用水(2x10mL)、Na2S2O3(水溶液)(2x10
mL)洗涤，经MgSO4干燥，并经玻璃纤维纸真空滤过。将溶剂减压除去得到
标题化合物(50.1mg)，其为黄色固体。LCMSm/z＝439.3[M+H]+；1HNMR
(400MHz,DMSO-d6)δppm1.32(d,J＝6.06Hz,6H),2.24-2.35(m,1H),
2.52-2.59(m,1H),2.77-2.87(m,1H),2.94(dd,J＝16.29,4.04Hz,1H),
3.64-3.73(m1H),3.96-4.07(m,1H),4.10-4.20(m,1H),4.79(dt,J＝12.09,6.02
Hz,1H),5.07(s,2H),6.86(dd,J＝8.72,2.40Hz,1H),6.96(d,J＝2.27Hz,1H),
7.29(dd,J＝8.84,3.79Hz,2H),7.72(dd,J＝8.78,2.21Hz,1H),7.79(d,J＝
2.15Hz,1H),12.35(s,1H)。
实施例1.37:2-(2-(3,4-二乙氧基苄基氧基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲
哚-9-基)乙酸(化合物47)的制备
步骤A:2-(2-(3,4-二乙氧基苄基氧基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-9-
基)乙酸乙酯的制备
将2-(2-羟基-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-9-基)乙酸乙酯(0.100g,
0.366mmol)、碳酸铯(0.179g,0.549mmol)和4-(氯甲基)-1,2-二乙氧基苯(0.118
g,0.549mmol)在DMA(2mL)中吸收并在20mL密封的闪烁瓶中加热至60℃
且保持16小时。将反应混合物冷却至室温并经玻璃纤维纸真空滤过。将溶
剂减压除去。将残留物经硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物(0.103g)，其为
灰白色固体。LCMSm/z＝452.3[M+H]+。
步骤B:2-(2-(3,4-二乙氧基苄基氧基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-9-
基)乙酸的制备
向2-(2-(3,4-二乙氧基苄基氧基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-9-基)乙
酸乙酯(0.100g,0.221mmol)在1,4-二噁烷(4mL)中的溶液中加入1.0MLiOH
(水溶液)(1.107mL,1.107mmol)。在20mL密封的闪烁瓶中将反应混合物在
23℃搅拌16小时。将混合物倒入至1MHCl中并用EtOAc(3x5mL)萃取。
合并有机层，经MgSO4干燥，并经玻璃纤维纸真空滤过。将溶剂减压除去
得到标题化合物(0.0831g)，其为浅褐色固体。LCMSm/z＝424.3[M+H]+；1H
NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.27-1.36(m,6H),1.49(d,J＝11.37Hz,1H),
1.87-1.95(m,1H),1.99-2.07(m,1H),2.07-2.16(m,1H),2.40-2.49(m,1H),
2.77-2.87(m,1H),3.24-3.35(m,1H),3.73-3.84(m,1H),3.96-4.06(m,4H),
4.07-4.16(m,1H),4.96(s,2H),6.14(s,1H),6.76(dd,J＝8.78,2.34Hz,1H),
6.88-6.96(m,2H),7.01-7.07(m,2H),7.21(d,J＝8.84Hz,1H),12.27(s,1H)。
实施例1.38:2-(7-(3-氰基-4-异丙氧基苄基氧基)-9-甲基-2,3-二氢-1H-吡
咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸(化合物26)的制备
步骤A:2-(7-(3-氰基-4-异丙氧基苄基氧基)-9-碘-2,3-二氢-1H-吡咯并
[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸叔丁酯的制备
将2-(7-(3-氰基-4-异丙氧基苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-
基)乙酸叔丁酯(0.576g,1.251mmol)在DCM(12.51mL)中溶解。将反应混合
物冷却至0℃，并在搅拌的同时加入NIS(0.295g,1.313mmol)。在0℃搅拌
50分钟后，将反应混合物用MTBE(60mL)稀释，用水(2x20mL)、2M硫

代硫酸钠(2x12.5mL)、盐水(10mL)洗涤，并经MgSO4干燥。将溶剂真空蒸
发得到标题化合物，其为浅黄色固体(0.723g)，其无需进一步纯化。LCMSm/z
＝587.4[M+H]+；1HNMR(400MHz,CD3CN)δppm1.36(d,J＝6.06Hz,6H),
1.40(s,9H),2.34-2.45(m,1H),2.52(dd,J＝15.92,9.85Hz,1H),2.87(dt,J＝
18.60,8.45Hz,1H),2.99(dd,J＝15.92,3.54Hz,1H),3.57-3.65(m,1H),4.05
(m,1H),4.17(m,1H),4.75(dt,J＝12.13,6.06Hz,1H),5.06(s,2H),6.83-6.85
(m,1H),6.85-6.89(m,1H),7.14(d,J＝8.72Hz,1H),7.19(d,J＝8.72Hz,1H),
7.67(dd,J＝8.72,2.15Hz,1H),7.70(d,J＝2.15Hz,1H)。
步骤B:2-(7-(3-氰基-4-异丙氧基苄基氧基)-9-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并
[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸叔丁酯的制备
将2-(7-(3-氰基-4-异丙氧基苄基氧基)-9-碘-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲
哚-1-基)乙酸叔丁酯(0.717g,1.223mmol)在无水THF(12.2mL,1.223mmol)
中溶解。使用注射针将溶液用氮气脱气约5分钟。加入二(三叔丁基膦)Pd(0)
(0.056g,0.110mmol)和2.0M甲基氯化锌在THF(1.83mL,3.67mmol)中的溶
液。将反应容器用氮气净化，密封，并在70℃加热。2小时后，将反应混
合物冷却至25℃并缓慢加入饱和NaHCO3(5mL)。搅拌约5分钟后，将反
应混合物用EtOAc(20mL)稀释，经硅藻土垫滤过，并将硅藻土垫用EtOAc(3
x20mL)洗涤。将有机层用水(2x20mL)、盐水(10mL)洗涤，并经MgSO4干燥。将溶剂真空蒸发并将残留物经硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物，其
为油状物(0.470g)。LCMSm/z＝475.4[M+H]+；1HNMR(400MHz,乙腈-d3)δ
ppm1.36(d,J＝5.94Hz,6H),1.41(s,9H),2.19(s,3H),2.27-2.37(m,1H),2.46
(dd,J＝15.66,9.22Hz,1H),2.72-2.86(m,2H),3.60-3.69(m,1H),3.93(m,1H),
4.00-4.10(m,1H),4.75(dt,J＝12.13,6.06Hz,1H),5.03(s,2H),6.77(dd,J＝
8.72,2.40Hz,1H),7.00(d,J＝2.40Hz,1H),7.11(d,J＝8.72Hz,1H),7.13(d,J
＝8.72Hz,1H),7.63-7.68(m,1H),7.69(d,J＝2.27Hz,1H)。
步骤C:2-(7-(3-氰基-4-异丙氧基苄基氧基)-9-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并
[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸的制备
在0℃向含有2-(7-(3-氰基-4-异丙氧基苄基氧基)-9-甲基-2,3-二氢-1H-
吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(0.308g,0.649mmol)的预先冷却的烧瓶
中加入预先冷却的D/L-2-氨基-3-巯基丙酸(0.079g,0.649mmol)在TFA(6.49
mL,0.649mmol)中的溶液。在0℃搅拌3小时后，加入冰冷的水(65mL)。

将所得的混悬液用Et2O(130mL)稀释。分离有机层，用水(2x30mL)、盐水
(30mL)洗涤，并经MgSO4干燥。将溶剂与甲苯(25mL)在真空在25℃共蒸
发。将残留物再次与甲苯(20mL)共蒸发得到油状物。将油状物在DCM(5mL)
中溶解并与己烷(25mL)共蒸发得到标题化合物，其为灰色固体(0.299g)。
LCMSm/z＝419.4[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.32(d,J＝
6.06Hz,6H),2.16(s,3H),2.19-2.29(m,1H),2.47(d,J＝6.69Hz,1H),
2.70-2.82(m,2H),3.54-3.65(m,1H),3.92(m,1H),4.03(dt,J＝8.05,1.91Hz,
1H),4.79(dt,J＝12.13,6.06Hz,1H),5.04(s,2H),6.74(dd,J＝8.72,2.40Hz,
1H),7.00(d,J＝2.40Hz,1H),7.13(d,J＝8.72Hz,1H),7.28(d,J＝8.84Hz,
1H),7.72(dd,J＝8.78,2.21Hz,1H),7.78(d,J＝2.15Hz,1H),12.27(bs,1H)。
经手性HPLC拆分
柱：正相ChiralPakIA,250x20mmID,5μm粒度
洗脱剂：1％MeOH/含有0.1％TFA的DCM
梯度：等梯度
流速：6mL/分钟
检测器：280nM
保留时间：第一种对映异构体：25分钟；第二种对映异构体：28分钟。
实施例1.39:2-(2-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-6,7,8,9-四氢吡啶
并[1,2-a]吲哚-9-基)乙酸(化合物45)的制备
步骤A:2-(2-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-6,7,8,9-四氢吡啶并
[1,2-a]吲哚-9-基)乙酸乙酯的制备
将2-(2-羟基-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-9-基)乙酸乙酯(0.107g,
0.391mmol)在无水DMF(3.91mL,0.391mmol)中溶解。加入碳酸铯(0.166g,
0.509mmol)，接着加入4-(氯甲基)-1-异丙氧基-2-(三氟甲基)苯(0.122mL,
0.587mmol)得到混悬液。将反应混合物在50℃加热5小时。将溶剂真空蒸
发得到残留物，将其在EtOAc(50mL)和水(20mL)中溶解。将有机层用水(20
mL)、盐水(20mL)洗涤，并经MgSO4干燥。将溶剂真空蒸发得到油状物，
将其经硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物，其为油状物(0.154g)。LCMSm/z
＝490.4[M+H]+；1HNMR(400MHz,乙腈-d3)δppm1.24(t,J＝7.14Hz,3H),
1.32(d,J＝6.06Hz,6H),1.50-1.64(m,1H),2.1(m,3H),2.55(dd,J＝15.73,
8.02Hz,1H),2.86(dd,J＝15.66,5.94Hz,1H),3.33-3.47(m,1H),3.79-3.88(m,

1H),4.06-4.21(m,3H),4.74(dt,J＝12.09,6.02Hz,1H),5.04(s,2H),6.13(s,
1H),6.81(dd,J＝8.78,2.46Hz,1H),7.04(d,J＝2.40Hz,1H),7.16(d,J＝8.59
Hz,1H),7.19(d,J＝8.84Hz,1H),7.62(d,J＝8.59Hz,1H),7.66(d,J＝1.89Hz,
1H)。
步骤B:2-(2-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-6,7,8,9-四氢吡啶并
[1,2-a]吲哚-9-基)乙酸的制备
将2-(2-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲
哚-9-基)乙酸乙酯(0.147g,0.3mmol)在1,4-二噁烷(4.5mL)中溶解。在25℃
加入LiOH(1.0M,1.501mL)得到微混浊的溶液。将反应混合物在50℃加热
2小时，冷却至24℃，并用0.5M枸橼酸(6.01mL,3.00mmol)酸化。将混合
物用EtOAc(50mL)稀释，用水(2x10mL)、盐水(10mL)洗涤，并经MgSO4干燥。将溶剂真空蒸发得到油状物，将其在25℃与DCM和己烷(过量)共蒸
发得到标题化合物，其为灰白色固体(147mg)。LCMSm/z＝462.1[M+H]+；
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.28(d,J＝6.06Hz,6H),1.39-1.57(m,
1H),1.83-2.20(m,3H),2.40-2.48(m,2H),2.84(dd,J＝15.85,5.62Hz,1H),
3.73-3.86(m,1H),4.11(m.,1H),4.78(dt,J＝12.16,6.11Hz,1H),5.06(s,2H),
6.15(s,1H),6.78(dd,J＝8.72,2.40Hz,1H),7.05(d,J＝2.40Hz,1H),7.23(d,
J＝8.72Hz,1H),7.29(d,J＝9.22Hz,1H),7.63-7.70(m,2H),12.27(bs,1H)。
经手性HPLC拆分
柱：正相ChiralPakIA,250x20mmID,5μm粒度
洗脱剂：30％IPA/己烷
梯度：等梯度
流速：6mL/分钟
检测器：280nM
保留时间：第一种对映异构体：35分钟；第二种对映异构体：40分钟。
实施例1.40:2-(7-(3,4-二乙氧基苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲
哚-1-基)乙酸(化合物38)的制备
步骤A:2-(7-(3,4-二乙氧基苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-
基)乙酸叔丁酯的制备
将2-(7-羟基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(0.150g,
0.522mmol)、碳酸铯(0.255g,0.783mmol)和4-(氯甲基)-1,2-二乙氧基苯

(0.168g,0.783mmol)在DMA(2mL)中吸收并在20mL密封的闪烁瓶中加热
至60℃且保持16小时。将混合物冷却至室温并经玻璃纤维纸真空滤过。将
溶剂减压除去。将残留物经硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物(173.1mg)。
步骤B:2-(7-(3,4-二乙氧基苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-
基)乙酸的制备
将2-(7-(3,4-二乙氧基苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙
酸叔丁酯(173.1mg)在二噁烷(4mL)中吸收并加入1.0MLiOH水溶液(1.11
mL)。将反应混合物在70℃搅拌16小时，并在80℃搅拌额外的5小时。
将混合物冷却至室温并倒入至含有EtOAc和1.0MHCl的分液漏斗中。除去
水层并将EtOAc层用水洗涤。将有机物经硫酸钠干燥，滤过，并减压浓缩
得到标题化合物(131.4mg)。LCMSm/z＝410.4[M+H]+；1HNMR(400MHz,
CDCl3)δppm1.28-1.34(m,6H),2.15-2.26(m,1H),2.54(dd,J＝16.3,7.9Hz,
1H),2.68(dd,J＝16.3,6.7Hz,1H),2.72-2.82(m,1H),3.53-3.62(m,1H),
3.91-4.93(m,6H),4.95(s,2H),6.0(s,1H),6.73(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),
6.90-6.96(m,2H),7.02-7.06(m,2H),7.17(d,J＝9.0Hz,1H),12.3(bs,1H)。
实施例1.41:2-(7-(3-氰基-4-异丙氧基苄基氧基)-8-甲基-2,3-二氢-1H-吡
咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸(化合物41)的制备
步骤A:4-溴-5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的制备
在室温向5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(5g,22.81mmol)在乙酸(100mL)
中的混悬液中缓慢加入溴(1.169mL,22.81mmol)。将反应混合物在室温搅拌
2天。将固体滤出，用乙酸和己烷洗涤，并干燥得到标题化合物，其为白色
固体(6.8g)。LCMSm/z＝298.6[M+H]+。
步骤B:5-甲氧基-4-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的制备
在室温向4-溴-5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(1g,3.35mmol)和二(三叔
丁基膦)钯(0)(0.171g,0.335mmol)在THF(10mL)中的反应混合物中加入2
M甲基氯化锌(II)在THF(5.03mL,10.06mmol)中的溶液。将反应混合物在
65℃搅拌2小时，冷却，并加入饱和NaHCO3水溶液。将固体经硅藻土滤
出并用乙酸乙酯洗涤。将滤液用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物经无水
Na2SO4干燥并浓缩。将残留物经硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物，其为
白色固体(712mg)。LCMSm/z＝234.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ
ppm1.42(t,J＝7.1Hz,3H),2.44(s,3H),3.87(s,3H),4.41(q,J＝7.1Hz,2H),

7.05(d,J＝9.0Hz,1H),7.19-7.24(m,2H),8.81(s,1H)。
步骤C:7-甲氧基-8-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-酮的制备
向5-甲氧基-4-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(712mg,3.05mmol)在甲苯(10
mL)中的混悬液中加入1MKOtBu在THF(3.97mL,3.97mmol)中的溶液。将
反应混合物在室温搅拌5分钟，加入丙烯酸甲酯(825μL,9.15mmol)。将反
应混合物回流搅拌过夜并用1NHCl水溶液中和。收集固体并分装在三个微
波管中。向每个管中加入AcOH(8mL)和H2O(1mL)，并在微波辐射下在
180℃加热15分钟。将溶剂蒸发并将残留物经硅胶柱色谱法纯化得到标题
化合物，其为黄色固体(500mg)。LCMSm/z＝216.2[M+H]+；1HNMR(400
MHz,CDCl3)δppm2.45(s,3H),3.21(t,J＝6.5Hz,2H),3.68(s,3H),4.40(t,J
＝6.2Hz,2H),6.98(s,1H),7.13(d,J＝9.0Hz,1H),7.23(d,J＝9.0Hz,1H)。
步骤D:2-(7-甲氧基-8-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-亚基)乙
酸乙酯的制备
在0℃向2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(1.38mL,6.97mmol)在DMF(2
mL)中的溶液中加入氢化钠(60％在矿物油中的分散体)(279mg,6.97mmol)。
将反应混合物搅拌10分钟，然后加入7-甲氧基-8-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并
[1,2-a]吲哚-1-酮(500mg,2.323mmol)在DMF(6mL)中的溶液。将反应混合
物温热至室温并搅拌1小时，然后在60℃加热1小时，冷却，倒入至饱和
NH4Cl水溶液中，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物用水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩。将残留物经硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物(361mg)。
LCMSm/z＝286.2[M+H]+。
步骤E:2-(7-甲氧基-8-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸
乙酯的制备
将2-(7-甲氧基-8-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-亚基)乙酸乙酯
(351mg,1.23mmol)在EtOAc(6mL)和乙醇(6mL)中溶解，加入10％钯/炭
(120mg)。将反应混合物脱气并装入氢气，然后在室温搅拌过夜。将固体滤
出。将滤液浓缩得到标题化合物(320mg)，其为油状物，其无需进一步纯化。
LCMSm/z＝288.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm1.32(t,J＝7.1
Hz,3H),2.25-2.32(m,1H),2.40(s,3H),2.58(dd,J＝16.0和8.6Hz,1H),
2.80-2.95(m,2H),3.73-3.80(m,1H),3.85(s,3H),3.95-4.02(m,1H),4.06-4.18
(m,1H),4.18-4.26(m,2H),6.11(s,1H),6.84(d,J＝8.6Hz,1H),7.02(d,J＝8.6

Hz,1H)。
步骤F:2-(7-羟基-8-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸乙酯
的制备
在0℃在氮气保护下向搅拌的2-(7-甲氧基-8-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并
[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸乙酯(320mg,1.114mmol)在无水DCM(8mL)中的溶液
中加入1M三溴化硼在DCM(3341μL,3.34mmol)中的溶液。将反应混合物
在此温度搅拌1小时，通过加入饱和NaHCO3溶液中和。分离有机层并用水
洗涤并经无水Na2SO4干燥。将溶剂蒸发，并将残留物经柱色谱法纯化得到
标题化合物(200mg)，其为浅黄色油状物。LCMSm/z＝274.3[M+H]+；1H
NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.32(t,J＝7.1Hz,3H),2.25-2.32(m,1H),2.40
(s,3H),2.58(dd,J＝16.0,8.5Hz,1H),2.82-2.90(m,2H),3.73-3.80(m,1H),
3.95-4.02(m,1H),4.05-4.13(m,1H),4.20-4.27(m,2H),4.58(s,1H),6.09(s,
1H),6.69(d,J＝8.5Hz,1H),6.95(d,J＝8.5Hz,1H)。
步骤G:2-(7-(3-氰基-4-异丙氧基苄基氧基)-8-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并
[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸乙酯的制备
向2-(7-羟基-8-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸乙酯(100
mg,0.366mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入碳酸铯(155mg,0.476
mmol)，接着加入5-(氯甲基)-2-异丙氧基苄腈(100mg,0.476mmol)。将反应
混合物在65℃加热15小时并冷却。将固体滤过并用乙酸乙酯洗涤。将合并
的溶剂蒸发，并将残留物经柱色谱法纯化得到标题化合物(130mg)，其为无
色油状物。LCMSm/z＝447.7[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm1.32
(t,J＝7.1Hz,3H),1.42(d,J＝6.0Hz,6H),2.25-2.32(m,1H),2.42(s,3H),2.58
(dd,J＝16.0,8.4Hz,1H),2.82-2.92(m,2H),3.73-3.80(m,1H),3.95-4.02(m,
1H),4.08-4.15(m,1H),4.20-4.27(m,2H),4.62-4.69(m,1H),4.96(s,2H),6.13
(s,1H),6.83(d,J＝8.7Hz,1H),6.97(d,J＝8.7Hz,1H),7.01(d,J＝8.7Hz,
1H),7.59(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),7.63(d,J＝2.1Hz,1H)。
步骤H:2-(7-(3-氰基-4-异丙氧基苄基氧基)-8-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并
[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸的制备
向2-(7-(3-氰基-4-异丙氧基苄基氧基)-8-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]
吲哚-1-基)乙酸乙酯(130mg,0.291mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液中加入1
MLiOH水溶液(1.747mL,1.747mmol)。将反应混合物在室温搅拌5小时，

用0.5M枸橼酸水溶液酸化至pH3，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物用
水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩得到标题化合物，其为粉色固体(110
mg)。LCMSm/z＝419.4[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm1.42(d,J
＝6.0Hz,6H),2.25-2.35(m,1H),2.41(s,3H),2.67(dd,J＝16.5,8.5Hz,1H),
2.88-2.98(m,2H),3.73-3.81(m,1H),3.97-4.04(m,1H),4.10-4.16(m,1H),
4.62-4.68(m,1H),4.97(s,2H),6.17(s,1H),6.84(d,J＝8.7Hz,1H),6.97(d,J
＝8.7Hz,1H),7.01(d,J＝8.7Hz,1H),7.59(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),7.63(d,J
＝2.2Hz,1H)。
经手性HPLC拆分
柱：正相ChiralPakIA柱,20mmIDx250mmL,5μm粒度
洗脱剂：30％IPA/含有0.1％TFA的己烷
梯度：等梯度
流速：6mL/min
检测器：280nm
保留时间：第一种对映异构体：22.3分钟；第二种对映异构体：25.0分
钟。
实施例1.42:2-(9-氯-7-(3-氰基-4-异丙氧基苄基氧基)-8-甲基-2,3-二氢
-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸(化合物42)的制备
在0℃向2-(7-(3-氰基-4-异丙氧基苄基氧基)-8-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并
[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸(30mg,0.072mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入N-
氯琥珀酰亚胺(10.1mg,0.075mmol)。将反应混合物在此温度搅拌40分钟，
用DCM稀释，用Na2S2O3水溶液和水洗涤，并经无水Na2SO4干燥。将溶剂
蒸发，并将残留物经过硅胶柱纯化(用5％MeOH/DCM洗脱)得到标题化合
物，其为米色固体(23mg)。LCMSm/z＝453.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,
CDCl3)δppm1.41(d,J＝6.0Hz,6H),2.29-2.38(m,1H),2.58(dd,J＝16.7,
10.5Hz,1H),2.66(s,3H),2.88-2.98(m,1H),3.33(dd,J＝16.7,3.7Hz,1H),
3.76-3.84(m,1H),3.90-3.98(m,1H),4.05-4.13(m,1H),4.62-4.68(m,1H),4.94
(s,2H),6.84(d,J＝8.8Hz,1H),6.95-6.98(m,2H),7.56-7.62(m,2H)。
实施例1.43:2-(7-(3-氰基-4-异丙氧基苄基氧基)-9-(甲基磺酰基)-2,3-二
氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸(化合物43)的制备
步骤A:2-(7-(3-氰基-4-异丙氧基苄基氧基)-9-(甲基磺酰基)-2,3-二氢

-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸叔丁酯的制备
向2-(7-(3-氰基-4-异丙氧基苄基氧基)-9-碘-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲
哚-1-基)乙酸叔丁酯(100mg,0.171mmol)在NMP(2mL)中的溶液中加入碘
化亚铜(I)(162mg,0.853mmol)和甲基亚磺酸钠(102mg,0.853mmol)。将反应
混合物在125℃在氮气保护下加热8小时。将固体滤过并用乙酸乙酯洗涤。
将滤液用水洗涤并经无水Na2SO4干燥。将溶剂蒸发并将残留物经柱色谱法
纯化得到标题化合物(36mg)。LCMSm/z＝539.6[M+H]+；1HNMR(400MHz,
CDCl3)δppm1.36(s,9H),1.40(d,J＝6.0Hz,6H),2.46-2.55(m,1H),2.74(dd,
J＝16.0,9.0Hz,1H),2.88-2.98(m,1H),3.12(s,3H),3.08-3.14(dd,J＝16.0,
3.6Hz,1H),3.95-4.02(m,1H),4.05-4.20(m,2H),4.62-4.69(m,1H),5.03(s,
2H),6.95(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.20(d,J＝8.8Hz,
1H),7.41(d,J＝2.4Hz,1H),7.59(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.65(d,J＝2.2Hz,
1H)。
步骤B:2-(7-(3-氰基-4-异丙氧基苄基氧基)-9-(甲基磺酰基)-2,3-二氢
-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸的制备
将D/L-半胱氨酸(40.5mg,0.334mmol)在TFA(1mL)中溶解并冷却至
0℃。在0℃将溶液加入至2-(7-(3-氰基-4-异丙氧基苄基氧基)-9-(甲基磺酰
基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(36mg,0.067mmol)在
DCM(1mL)中的溶液中。将反应混合物在此温度搅拌1小时。加入水，然
后加入乙酸乙酯。分离有机层，用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并
浓缩。将残留物经制备性HPLC纯化。将合并的馏分在真空部分浓缩并用乙
酸乙酯稀释。分离有机层，用水洗涤，并经无水Na2SO4干燥。将溶剂蒸发
得到标题化合物，其为白色固体。LCMSm/z＝483.3[M+H]+；1HNMR(400
MHz,CDCl3)δppm1.41(d,J＝6.0Hz,6H),2.46-2.55(m,1H),2.84(dd,J＝
16.7和9.5Hz,1H),2.92-3.03(m,1H),3.11(s,3H),3.33(dd,J＝16.7,3.4Hz,
1H),3.98-4.08(m,1H),4.10-4.17(m,1H),4.17-4.25(m,1H),4.62-4.69(m,1H),
5.04(s,2H),6.95-7.00(m,2H),7.22(d,J＝8.8Hz,1H),7.41(d,J＝2.4Hz,1H),
7.59(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.66(d,J＝2.2Hz,1H)。
实施例1.44:2-(2-(3-氰基-4-异丙氧基苄基氧基)-6,7,8,9-四氢吡啶并
[1,2-a]吲哚-9-基)乙酸(化合物44)的制备
步骤A:5-(苄基氧基)-1-(4-乙氧基-4-氧代丁基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的

制备
将5-(苄基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(10g,33.9mmol)在无水DMF(100
mL)中溶解，将溶液冷却至0℃并缓慢加入氢化钠(60％在矿物油中的分散体)
(1.80g,45.0mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟。在0℃加入四丁基
碘化铵(8.50g,23.02mmol)，接着加入4-溴丁酸乙酯(7.28mL,50.8mmol)。
将反应混合物温热至室温并搅拌16小时。加入饱和NH4Cl水溶液。将混合
物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物用水、盐水洗涤，并经无水MgSO4干
燥。将溶剂蒸发，并将残留物经硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物，其为琥
珀色油状物(13.46g)。LCMSm/z＝410.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)
δppm1.18(t,J＝7.2Hz,3H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H),2.05(t,J＝7.2Hz,2H),
2.20-2.32(m,2H),4.05(q,J＝7.2Hz,2H),4.28(q,J＝7.2Hz,2H),4.52(t,J＝
7.3Hz,2H),5.03(s,2H),6.99-7.09(m,2H),7.13(s,1H),7.19(s,1H),7.21-7.35
(m,3H),7.36-7.44(m,2H)。
步骤B:2-(苄基氧基)-9-羟基-6,7-二氢吡啶并[1,2-a]吲哚-8-羧酸乙酯的
制备
在0℃向5-(苄基氧基)-1-(4-乙氧基-4-氧代丁基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(1
g,2.442mmol)在THF中的溶液中加入1MKOtBu在THF(3.17mL,3.17
mmol)中的溶液。将反应混合物在此温度搅拌2小时，倒入至1NHCl水溶
液中，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物用水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓
缩得到标题化合物(850mg)，其无需进一步纯化。LCMSm/z＝364.3[M+H]+。
步骤C:2-(苄基氧基)-7,8-二氢吡啶并[1,2-a]吲哚-9(6H)-酮的制备
将2-(苄基氧基)-9-羟基-6,7-二氢吡啶并[1,2-a]吲哚-8-羧酸乙酯(1.22g,
3.36mmol)在乙酸(36mL)和H2O(3mL)中的反应混合物在220℃在微波辐射
下加热10分钟。将溶剂在真空除去。将残留物经硅胶柱色谱法纯化得到标
题化合物(780mg)，其为黄色固体。LCMSm/z＝292.3[M+H]+；1HNMR(400
MHz,CDCl3)δppm2.38-2.45(m,2H),2.73(t,J＝6.4Hz,2H),4.23(t,J＝5.9
Hz,2H),5.11(s,2H),7.15(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),7.18(d,J＝2.3Hz,1H),
7.22(s,1H),7.25-7.30(m,1H),7.30-7.35(m,1H),7.36-7.42(m,2H),7.45-7.50
(m,2H)。
步骤D:2-(2-(苄基氧基)-7,8-二氢吡啶并[1,2-a]二氢亚吲哚-9(6H)-基)乙
酸乙酯的制备
在0℃向2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(3.11mL,15.65mmol)在DMF(10
mL)中的溶液中加入氢化钠(60％在矿物油中的分散体)(626mg,15.65mmol)。
将反应混合物缓慢温热至室温并搅拌10分钟。加入2-(苄基氧基)-7,8-二氢吡
啶并[1,2-a]吲哚-9(6H)-酮(570mg,1.956mmol)在DMF中的溶液。将反应混
合物在65℃加热2小时，冷却，倒入至饱和NH4Cl水溶液中，并用乙酸乙
酯萃取。将合并的有机物用水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩。将残留
物经硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物(608mg)。LCMSm/z＝362.5
[M+H]+。
步骤E:2-(2-羟基-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-9-基)乙酸乙酯的制备
将2-(2-(苄基氧基)-7,8-二氢吡啶并[1,2-a]二氢亚吲哚-9(6H)-基)乙酸乙
酯(608mg,1.682mmol)在THF/MeOH(1:1)(4mL)中溶解。在氮气保护下加入
甲酸铵(648mg,10.28mmol)和氢氧化钯(20wt％钯/炭)(60mg)。将反应混合
物回流加热5小时。将固体滤过。将滤液浓缩，在乙酸乙酯中溶解，用水洗
涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩。将残留物经硅胶柱色谱法纯化得到标题
化合物(402mg)，其为无色油状物。LCMSm/z＝274.3[M+H]+；1HNMR(400
MHz,CDCl3)δppm1.32(t,J＝7.1Hz,3H),1.50-1.61(m,1H),1.98-2.08(m,
1H),2.08-2.22(m,2H),2.55(dd,J＝15.6和8.7Hz,1H),2.94(dd,J＝15.6,5.5
Hz,1H),3.44-3.52(m,1H),3.80-3.88(m,1H),4.07-4.13(m,1H),4.24(q,J＝
7.1Hz,2H),4.95(s,1H),6.12(s,1H),6.74(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),6.95(d,J＝
2.4Hz,1H),7.10(d,J＝8.6Hz,1H)。
步骤F:2-(2-(3-氰基-4-异丙氧基苄基氧基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲
哚-9-基)乙酸乙酯的制备
向2-(2-羟基-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-9-基)乙酸乙酯(50mg,0.183
mmol)和碳酸铯(89mg,0.274mmol)在DMF(2mL)中的混合物中加入5-(氯
甲基)-2-异丙氧基苄腈(46mg,0.22mmol)。将反应混合物在75℃加热5小时
并冷却。将固体滤过并用乙酸乙酯洗涤。将合并的溶剂蒸发，并将残留物经
硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物(70mg)。LCMSm/z＝447.4[M+H]+；1H
NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.30(t,J＝7.1Hz,3H),1.40(d,J＝6.1Hz,6H),
1.51-1.61(m,1H),1.98-2.08(m,1H),2.08-2.24(m,2H),2.55(dd,J＝15.6,8.6
Hz,1H),2.93(dd,J＝15.6,5.4Hz,1H),3.45-3.54(m,1H),3.82-3.92(m,1H),
4.10-4.17(m,1H),4.22(q,J＝7.1Hz,2H),4.61-4.68(m,1H),5.00(s,2H),6.17

(s,1H),6.85(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.95(d,J＝8.8Hz,1H),7.05(d,J＝2.4
Hz,1H),7.16(d,J＝8.7Hz,1H),7.58(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.65(d,J＝2.2
Hz,1H)、
步骤G:2-(2-(3-氰基-4-异丙氧基苄基氧基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲
哚-9-基)乙酸的制备
向2-(2-(3-氰基-4-异丙氧基苄基氧基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-9-
基)乙酸乙酯(70mg,0.157mmol)在二噁烷(1mL)中的溶液中加入1MLiOH
水溶液(0.627mL,0.627mmol)。将反应混合物在室温搅拌8小时，用水稀释，
并用0.5M枸橼酸水溶液酸化至pH4。收集浅粉色固体得到标题化合物(63
mg)。LCMSm/z＝419.4[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)1.40(d,J＝6.1
Hz,6H),1.55-1.65(m,1H),1.98-2.12(m,1H),2.15-2.25(m,2H),2.65(dd,J＝
16.1,8.6Hz,1H),3.01(dd,J＝16.1,5.3Hz,1H),3.45-3.54(m,1H),3.85-3.92
(m,1H),4.12-4.18(m,1H),4.61-4.68(m,1H),5.01(s,2H),6.22(s,1H),6.86
(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.96(d,J＝8.7Hz,1H),7.06(d,J＝2.4Hz,1H),7.17
(d,J＝8.7Hz,1H),7.58(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.65(d,J＝2.2Hz,1H)。
经手性HPLC拆分
柱：正相ChiralPakIA柱,20mmIDx250mmL,5μm粒度
洗脱剂：30％IPA/己烷
梯度：等梯度
流速：12mL/min
检测器：280nm
保留时间：第一种对映异构体：25.1分钟；第二种对映异构体：30.7分
钟。
实施例1.45:2-(2-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-6,7,8,9-四氢吡啶并
[1,2-a]吲哚-9-基)乙酸(化合物46)的制备
步骤A:2-(2-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]
吲哚-9-基)乙酸乙酯的制备
向2-(2-羟基-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-9-基)乙酸乙酯(107mg,
0.391mmol)和碳酸铯(191mg,0.587mmol)在DMF(2mL)中的混合物中加入
4-(氯甲基)-1-环戊基-2-(三氟甲基)苯(123mg,0.47mmol)。将反应混合物在
75℃加热5小时并冷却。将固体滤过并用乙酸乙酯洗涤。将合并的溶剂蒸

发，并将残留物经硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物(143mg)。LCMSm/z＝
500.4[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm1.32(t,J＝7.1Hz,3H),
1.52-1.67(m,3H),1.68-1.80(m,2H),1.80-1.92(m,2H),2.00-2.24(m,5H),2.55
(dd,J＝15.6和8.7Hz,1H),2.95(dd,J＝15.6和5.4Hz,1H),3.35-3.45(m,1H),
3.45-3.55(m,1H),3.83-3.92(m,1H),4.10-4.18(m,1H),4.23(q,J＝7.1Hz,2H),
5.10(s,2H),6.19(s,1H),6.90(dd,J＝8.8和2.4Hz,1H),7.10(d,J＝2.4Hz,
1H),7.17(d,J＝8.8Hz,1H),7.48(d,J＝8.1Hz,1H),7.60(dd,J＝8.1和1.3Hz,
1H),7.71(d,J＝1.4Hz,1H)。
步骤B:2-(2-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]
吲哚-9-基)乙酸的制备
向2-(2-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚
-9-基)乙酸乙酯(143mg,0.286mmol)在二噁烷(1.5mL)中的溶液中加入1M
LiOH水溶液(1.15mL,1.145mmol)。将反应混合物在45℃搅拌3小时。将
部分溶剂在真空除去。将残留的混合物用水稀释，用0.5M枸橼酸水溶液酸
化至pH4，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物用水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩得到标题化合物(105mg)。LCMSm/z＝472.3[M+H]+；1HNMR
(400MHz,CDCl3)δppm1.54-1.66(m,3H),1.67-1.80(m,2H),1.80-1.92(m,
2H),2.00-2.24(m,5H),2.64(dd,J＝16.1和8.7Hz,1H),3.01(dd,J＝16.1和
5.3Hz,1H),3.33-3.42(m,1H),3.45-3.55(m,1H),3.85-3.94(m,1H),4.12-4.18
(m,1H),5.08(s,2H),6.22(s,1H),6.90(dd,J＝8.8和2.4Hz,1H),7.10(d,J＝
2.4Hz,1H),7.17(d,J＝8.8Hz,1H),7.47(d,J＝8.1Hz,1H),7.59(d,J＝8.1Hz,
1H),7.70(s,1H)。
实施例1.46:2-(2-(3,5-二(三氟甲基)苄基氧基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]
吲哚-9-基)乙酸(化合物48)的制备
步骤A:2-(2-(3,5-二(三氟甲基)苄基氧基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚
-9-基)乙酸乙酯的制备
向2-(2-羟基-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-9-基)乙酸乙酯(95mg,0.348
mmol)和碳酸铯(170mg,0.521mmol)在DMF(2mL)中的混合物中加入1-(溴
甲基)-3,5-二(三氟甲基)苯(128mg,0.417mmol)。将反应混合物在75℃加热
15小时并冷却。将固体滤过并用乙酸乙酯洗涤。将合并的溶剂蒸发，并将
残留物经硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物(145mg)。LCMSm/z＝500.2

[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm1.30(t,J＝7.1Hz,3H),1.51-1.61
(m,1H),2.00-2.10(m,1H),2.10-2.24(m,2H),2.55(dd,J＝15.6,8.6Hz,1H),
2.93(dd,J＝15.6,5.4Hz,1H),3.45-3.54(m,1H),3.85-3.94(m,1H),4.10-4.17
(m,1H),4.22(q,J＝7.1Hz,2H),5.19(s,2H),6.18(s,1H),6.90(dd,J＝8.8,2.4
Hz,1H),7.09(d,J＝2.4Hz,1H),7.18(d,J＝8.7Hz,1H),7.83(s,1H),7.94(s,
2H)。
步骤B:2-(2-(3,5-二(三氟甲基)苄基氧基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚
-9-基)乙酸的制备
向2-(2-(3,5-二(三氟甲基)苄基氧基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-9-基)
乙酸乙酯(145mg,0.29mmol)在二噁烷(1.5mL)中的溶液中加入1MLiOH水
溶液(1.16mL,1.161mmol)。将反应混合物在室温搅拌8小时，用水稀释，
并用0.5M枸橼酸水溶液酸化至pH4。收集固体沉淀物得到标题化合物(125
mg)。LCMSm/z＝471.8[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm1.55-1.65
(m,1H),2.00-2.10(m,1H),2.17-2.26(m,2H),2.65(dd,J＝16.1,8.5Hz,1H),
3.00(dd,J＝16.1,5.4Hz,1H),3.45-3.54(m,1H),3.85-3.94(m,1H),4.14-4.22
(m,1H),5.19(s,2H),6.23(s,1H),6.91(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.09(d,J＝2.4
Hz,1H),7.19(d,J＝8.7Hz,1H),7.83(s,1H),7.94(s,2H)。
经手性HPLC拆分
柱：正相ChiralcelOD,500x50mmID
洗脱剂：20％IPA/己烷
梯度：等梯度
流速：60mL/min
检测器：280nm
保留时间：第一种对映异构体：29.0分钟；第二种对映异构体：40.2分
钟。
实施例1.47:2-(2-(3-氰基-5-(三氟甲氧基)苄基氧基)-6,7,8,9-四氢吡啶并
[1,2-a]吲哚-9-基)乙酸(化合物27)的制备
步骤A:2-(2-(3-氰基-5-(三氟甲氧基)苄基氧基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]
吲哚-9-基)乙酸乙酯的制备
向2-(2-羟基-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-9-基)乙酸乙酯(75mg,0.274
mmol)和碳酸铯(134mg,0.412mmol)在DMF(2mL)中的混合物中加入3-(氯

甲基)-5-(三氟甲氧基)苄腈(78mg,0.329mmol)。将反应混合物在75℃加热
15小时并冷却。将固体滤过并用乙酸乙酯洗涤。将合并的溶剂蒸发，并将
残留物经硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物(108mg)。LCMSm/z＝473.6
[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm1.30(t,J＝7.1Hz,3H),1.51-1.62
(m,1H),2.00-2.10(m,1H),2.10-2.24(m,2H),2.55(dd,J＝15.6,8.6Hz,1H),
2.93(dd,J＝15.6,5.5Hz,1H),3.45-3.54(m,1H),3.85-3.93(m,1H),4.10-4.17
(m,1H),4.22(q,J＝7.1Hz,2H),5.14(s,2H),6.18(s,1H),6.87(dd,J＝8.8,2.4
Hz,1H),7.05(d,J＝2.4Hz,1H),7.18(d,J＝8.8Hz,1H),7.44(s,1H),7.58(s,
1H),7.71(s,1H)。
步骤B:2-(2-(3-氰基-5-(三氟甲氧基)苄基氧基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]
吲哚-9-基)乙酸的制备
向2-(2-(3-氰基-5-(三氟甲氧基)苄基氧基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚
-9-基)乙酸乙酯(108mg,0.229mmol)在二噁烷(1mL)中的溶液中加入1M
LiOH水溶液(0.914mL,0.914mmol)。将反应混合物在室温搅拌8小时，用
水稀释，并用0.5M枸橼酸水溶液酸化至pH4。收集固体沉淀物得到标题化
合物(90mg)。LCMSm/z＝445.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm
1.57-1.68(m,1H),2.00-2.14(m,1H),2.16-2.27(m,2H),2.65(dd,J＝16.1,8.5
Hz,1H),3.01(dd,J＝16.1,5.4Hz,1H),3.46-3.55(m,1H),3.85-3.93(m,1H),
4.13-4.20(m,1H),5.13(s,2H),6.23(s,1H),6.89(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.05
(d,J＝2.4Hz,1H),7.19(d,J＝8.8Hz,1H),7.44(s,1H),7.58(s,1H),7.70(s,
1H)。
经手性HPLC拆分
柱：正相ChiralcelOD,500x50mmID
洗脱剂：45％IPA/己烷
梯度：等梯度
流速：60mL/min
检测器：280nm
保留时间：第一种对映异构体：43.1分钟；第二种对映异构体：55.2分
钟。
实施例1.48:2-(7-(3-氰基-4-环戊基苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]
吲哚-1-基)乙酸(化合物37)的制备
步骤A:5-(氯甲基)-2-环戊基苄腈的制备
将2-环戊基苄腈(1.3g,7.59mmol)转移至配备有加入漏斗和干燥氮气入
口的2-颈RB烧瓶中。将起始物质搅拌并冷却至-22℃(干冰/IPA浴)。逐滴
加入硫酸(3.25mL,61.0mmol)。分三批加入1,3,5-三噁烷(0.877mL,11.39
mmol)(各批很快加入，一批接一批地加入)。几乎立刻逐滴加入氯磺酸(0.915
mL,13.67mmol)。然后将反应混合物(暗棕色)温热至-7℃(历时约15分钟)。
将其在6.9℃和-5℃之间搅拌1.5小时。将反应混合物通过缓慢倒入至冰水
中淬灭。加入MTBE并将混合物充分搅拌均匀并经硅藻土滤过。将硅藻土
垫用MTBE洗涤并将酸性水层分离。将酸性层用MTBE萃取。将合并的
MTBE层用水洗涤，接着用饱和NaHCO3溶液洗涤。将有机层用水洗涤直到
洗涤液经pH试纸显示为中性。将有机层经无水Na2SO4干燥并滤过。将溶剂
减压除去。将残留物经硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物。
步骤B:2-(7-(3-氰基-4-环戊基苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲
哚-1-基)乙酸的制备
将5-(氯甲基)-2-环戊基苄腈(38.2mg,0.174mmol)、2-(7-羟基-2,3-二氢
-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(50mg,0.174mmol)和K2CO3(36.1
mg,0.261mmol)在DMF中溶解并加热至60℃且保持16小时。将反应混合
物经硅藻土滤过并经HPLC纯化。分离中间体并在TFA(0.2M)中溶解并加入
D/L-半胱氨酸。15分钟后，将混合物倒入至水中并用DCM萃取。将有机萃
取物浓缩得到标题化合物。LCMSm/z＝415.6[M+H]+；1HNMR(400MHz,
CDCl3)δppm1.55-1.67(m,2H),1.70-1.78(m,2H),1.80-1.88(m,2H),
2.11-2.20(m,2H),2.26-2.36(m,1H),2.66(dd,J＝16.5,8.6Hz,1H),2.86-2.97
(m,2H),3.42(五重峰,J＝8.6Hz,1H),3.75(五重峰,J＝7.3Hz,1H),
3.97-4.05(m,1H),4.10-4.17(m,1H),5.06(s,2H),6.12(s,1H),6.85(dd,J＝8.0,
2.0Hz,1H),7.06(d,J＝2.0Hz,1H),7.14(d,J＝8.8Hz,1H),7.39(d,J＝8.2Hz,
1H),7.60(d,J＝8.3Hz,1H),7.69(s,1H)。
实施例1.49:2-(9-氯-7-(3-氯-4-(1,3-二氟丙-2-基氧基)苄基氧基)-2,3-二氢
-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸(化合物40)的制备
标题化合物由2-(7-(3-氯-4-(1,3-二氟丙-2-基氧基)苄基氧基)-2,3-二氢
-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸叔丁酯开始，使用与在实施例1.28,步骤A
和实施例1.25,步骤E中所述类似的方法制备。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ

ppm2.32-2.41(m,1H),2.60(dd,J＝16.7,10.3Hz,1H),2.92-3.11(m,1H),3.30
(dd,J＝16.5,3.9Hz,1H),3.78-3.86(m,1H),3.97-4.05(m,1H),4.11-4.18(m,
1H),4.58-4.69(m,3H),4.76-4.79(m,2H),5.04(s,2H),6.90(dd,J＝8.8,2.4Hz,
1H),7.05(d,J＝2.4Hz,1H),7.09(d,J＝8.4Hz,1H),7.13(d,J＝8.8Hz,1H),
7.32(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),7.53(d,J＝1.9Hz,1H)。
实施例1.50:2-(7-(3-氯-4-(1,3-二氟丙-2-基氧基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-
吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸(化合物39)的制备
步骤A:3-氯-4-(1,3-二氟丙-2-基氧基)苯甲酸甲酯的制备
向1,3-二氟丙-2-醇(2.57g,26.8mmol)在THF(35mL)中的溶液中加入3-
氯-4-羟基苯甲酸甲酯(2.00g,10.72mmol)，接着加入三苯基膦(7.03g,26.8
mmol)和DIAD(5.21mL,26.8mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，用
EtOAc稀释并用盐水洗涤。分离有机物，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，滤
过，并浓缩。将残留物经硅胶色谱法纯化得到标题化合物(3.743g)，其为澄
清油状物。LCMSm/z＝265.1[M+H]+。
步骤B:3-氯-4-(1,3-二氟丙-2-基氧基)苯甲酸的制备
向3-氯-4-(1,3-二氟丙-2-基氧基)苯甲酸甲酯(2.00g,7.56mmol)在二噁烷
(15.11mL)中的溶液中加入LiOH(1.0Maq,22.67mL,22.67mmol)。在1L圆
底烧瓶中将反应混合物在30℃搅拌1.5小时。将反应混合物冷却至室温并
倒入至1NHCl中。形成沉淀物并真空滤过得到标题化合物(1.5g)，其为白
色固体。LCMSm/z＝250.9[M+H]+。
步骤C:2-氯-4-(氯甲基)-1-(1,3-二氟丙-2-基氧基)苯的制备
历时5分钟在0℃在圆底烧瓶中向3-氯-4-(1,3-二氟丙-2-基氧基)苯甲酸
(1.5g,5.99mmol)的溶液中缓慢加入硼烷-THF(9.88mL,1.0M在THF中的
溶液,9.88mmol)。将混合物在0℃搅拌30分钟，此时移去冰浴并将反应混
合物温热至室温并搅拌过夜。在0℃将混合物缓慢倒入至饱和NaHCO3溶液
中并用EtOAc(3x200mL)萃取。合并有机层，经MgSO4干燥，并经玻璃纤
维纸真空滤过。将溶剂减压除去。将固体在甲苯(9.13mL)中溶解并加入亚硫
酰氯(1.999mL,27.4mmol)。15分钟后，在0℃将反应混合物倒入至水中并
萃取到MTBE(2x100mL)中。将有机层合并并用饱和NaHCO3溶液(3x100
mL)洗涤(小心气体放出)，经MgSO4干燥，经玻璃纤维纸真空滤过并将溶剂
减压除去得到标题化合物(0.75g)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm4.51(s,

2H),4.60-4.70(m,3H),4.75-4.79(m,2H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),7.25(dd,J＝
8.4,2.2Hz,1H),7.44(d,J＝2.3Hz,1H)。
步骤D:2-(7-(3-氯-4-(1,3-二氟丙-2-基氧基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯
并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸的制备
标题化合物由2-(7-羟基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸叔丁
酯和2-氯-4-(氯甲基)-1-(1,3-二氟丙-2-基氧基)苯开始，使用与在实施例1.48,
步骤B中所述的类似方法制备。LCMSm/z＝450.1[M+H]+；1HNMR(400
MHz,CDCl3)δppm2.27-2.36(m,1H),2.67(dd,J＝16.4,8.4Hz,1H),
2.87-2.97(m,2H),3.75(五重峰,J＝7.4Hz,1H),3.98-4.05(m,1H),4.15(ddd,
J＝9.9,8.6,4.1Hz,1H),4.56-4.69(m,3H),4.75-4.78(m,2H),5.00(s,2H),6.12
(s,1H),6.86(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.06-7.09(m,2H),7.14(d,J＝8.7Hz,
1H),7.31(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.51(d,J＝2.1Hz,1H)。
实施例1.51:2-(7-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯
并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸(化合物35)的制备
标题化合物由2-(7-羟基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸叔丁
酯和4-(氯甲基)-1-甲氧基-2-(三氟甲基)苯开始，使用与在实施例1.48,步骤
B中所述的类似方法制备。LCMSm/z＝420.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,
CDCl3)δppm2.31-2.39(m,1H),2.50(dd,J＝16.3,9.9Hz,1H),2.75(dd,J＝
16.3,4.4Hz,1H),2.83-2.93(m,1H),3.59-3.67(m,1H),3.85(s,3H),3.95-4.05
(m,2H),4.06-4.14(m,2H),5.30(s,1H),6.67-6.74(m,2H),6.86(d,J＝8.6Hz,
1H),7.08(d,J＝8.5Hz,1H),7.28(d,J＝2.0Hz,1H),7.43(d,J＝2.0Hz,1H)。
实施例1.52:2-(7-(3-氰基-4-甲氧基苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]
吲哚-1-基)乙酸(化合物33)的制备
标题化合物由2-(7-羟基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸叔丁
酯和5-(氯甲基)-2-甲氧基苄腈开始，使用与在实施例1.16,步骤A&B中所
述的类似方法制备。LCMSm/z＝377.4[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ
ppm2.28-2.37(m,1H),2.68(dd,J＝16.4,8.3Hz,1H),2.87-2.98(m,2H),
3.73-3.81(m,1H),3.94(s,3H),3.99-4.06(m,1H),4.11-4.18(m,1H),5.02(s,
2H),6.13(s,1H),6.85(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.98(d,J＝8.6Hz,1H),7.07(d,
J＝2.3Hz,1H),7.15(d,J＝8.7Hz,1H),7.64(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),7.66(d,
J＝2.0Hz,1H)。
经手性HPLC拆分
柱：正相ChiralPakIA柱,20mmIDx250mmL,5μm粒度
洗脱剂：30％IPA/己烷
梯度：等梯度
流速：12mL/min
检测器：280nm
保留时间：第一种对映异构体：9.6分钟；第二种对映异构体：18.9分
钟。
实施例1.53:2-(9-氯-7-(3-氰基-4-甲氧基苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并
[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸(化合物34)的第一种对映异构体的制备
标题化合物由2-(7-(3-氰基-4-甲氧基苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并
[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸的第一种对映异构体(描述为分离的对映异构体且在实
施例1.52中报道的每种条件具有9.6分钟的保留时间)开始，使用与在实施
例1.26中所述的类似方法制备。LCMSm/z＝411.3[M+H]+；1HNMR(400
MHz,CDCl3)δppm2.32-2.41(m,1H),2.61(dd,J＝16.8,10.3Hz,1H),
2.93-3.01(m,1H),3.31(dd,J＝16.8,3.9Hz,1H),3.78-3.86(m,1H),3.94(s,
3H),3.99-4.04(m,1H),4.12-4.19(m,1H),5.05(s,2H),6.88(dd,J＝8.8,2.4Hz,
1H),6.98(d,J＝8.6Hz,1H),7.03(d,J＝2.4Hz,1H),7.13(d,J＝8.8Hz,1H),
7.64(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),7.68(d,J＝2.1Hz,1H)。
实施例1.54:2-(9-氯-7-(3-氰基-4-甲氧基苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并
[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸(化合物34)的第二种对映异构体的制备
标题化合物由2-(7-(3-氰基-4-甲氧基苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并
[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸的第二种对映异构体(描述为分离的对映异构体且在实
施例1.52中报道的每种条件具有18.9分钟的保留时间)开始，使用与在实施
例1.26中所述的类似方法制备。LCMSm/z＝411.2[M+H]+；1HNMR(400
MHz,CDCl3)δppm2.32-2.41(m,1H),2.61(dd,J＝16.8,10.3Hz,1H),
2.93-3.01(m,1H),3.31(dd,J＝16.8,3.9Hz,1H),3.78-3.86(m,1H),3.94(s,
3H),3.99-4.04(m,1H),4.12-4.19(m,1H),5.05(s,2H),6.88(dd,J＝8.8,2.4Hz,
1H),6.98(d,J＝8.6Hz,1H),7.03(d,J＝2.4Hz,1H),7.13(d,J＝8.8Hz,1H),
7.64(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),7.68(d,J＝2.1Hz,1H)。
实施例2：用于直接cAMP测量的均相时间分辨荧光(Homogeneous

Time-ResolvedFluorescence，)测定
使用用于直接cAMP测量(Gabrieletal,AssayandDrugDevelopment
Technologies,1:291-303,2003)的测定针对S1P1受体(如人S1P1受体)
的激动剂对化合物进行筛选，并将重组CHO-K1细胞用S1P1受体稳定转染。
CHO-K1细胞获自(Manassas,VA；目录号CCL-61)。S1P1受体的激
动剂在用于直接cAMP测量的测定中检测，其为降低cAMP浓度的
化合物。测定也用于确定S1P1受体激动剂的EC50值。
测定原理:测定试剂盒购于Cisbio-US,Inc.(Bedford,MA；目录
号62AM4PEC)。由试剂盒支持的测定是由CHO-K1细胞产生的内源
性cAMP和用染料d2标记的示踪剂cAMP之间的竞争性免疫测定。示踪剂
结合由用穴状化合物(Cryptate)标记的单克隆抗-cAMP抗体显现。特异性信
号(即荧光共振能量转移,FRET)与标准品或者样品中未标记的cAMP的浓度
成反比。
标准曲线:根据试剂盒制造商的指示，对测定中包括的标准品(0.17至
712nMcAMP)的荧光比率(665nm/620nm)进行计算，并用于产生标准曲线。
计算样品(测试化合物或者化合物缓冲液)的荧光比率，并用于通过参照
cAMP标准曲线推导分别的cAMP浓度。
测定的设定:基本上根据试剂盒制造商的指示，在384孔板格式的每孔
(ProxiPlates；PerkinElmer,Fremont,CA；目录号6008280)中，以20μL的总体
积，使用两步方案进行测定。将于5μL磷酸盐缓冲生理盐水中的1500
个重组CHO-K1细胞转移至实验孔中的每孔中，所述磷酸盐缓冲生理盐水含
有氯化钙和氯化镁(“PBS+”；Invitrogen,Carlsbad,CA；目录号14040)，补充
有IBMX(250μM)和咯利普兰(rolipram)(20μM)(磷酸二酯酶抑制剂；
Sigma-Aldrich,St.Louis,MO；分别为目录号I5879和目录号R6520)，接着加
入于5μL化合物缓冲液(PBS+补充有10μLNKH477(水溶性福斯高林衍生
物；SignaGenLaboratories,Gaithersburg,MD；目录号PKI-NKH477-010))中
的测试化合物或者5μL化合物缓冲液。然后将板在室温孵育1小时。然后
根据试剂盒制造商的指示向各孔中加入5μLcAMP-d2结合物于溶解缓冲液
中的溶液和5μL穴状化合物结合物于溶解缓冲液中的溶液。然后将板在室温
再孵育1小时，之后对测定板进行读数。
测定读数：读数使用PHERAstar(BMGLABTECHInc.,Durham,

NC)或者EnVisionTM(PerkinElmer,FremontCA)微量培养板读数器实现。
某些本发明化合物和它们相应的活性值示于表B中。
表B
在该测定中某些其它的本发明化合物的活性值范围为约11pm至约6.3
nM。
实施例3：针对对于S1P3受体的激动活性的细胞性/功能性Ca2+测定
使用人神经母细胞瘤细胞系(其内源性表达S1P3(主要)、S1P2和S1P5
受体，但不表达S1P1或者S1P4受体)，基于mRNA分析(Villullasetal,J
NeurosciRes,73:215-226,2003)可显示本发明化合物对S1P3受体不具有或者
基本不具有激动活性。在这些受体中，S1P3和S1P2受体当然响应于激动剂
诸如S1P，伴随细胞内钙增加。响应于测试化合物的细胞内钙不增加或者基
本不增加指示了测试化合物不显示或者基本不显示对S1P3受体的激动活
性。所述测定可通过商业方式进行，例如通过CaliperLifeSciences(Hopkinton,
MA)进行。
测定：将人神经母细胞瘤细胞进行洗涤，然后再悬浮于生理学缓冲液中。
然后将细胞用测量细胞内钙的染料负载。S1P用作对照激动剂。加入S1P或
者测试化合物后，每2s以485nm激发/525nm发射测量荧光，测量至少60
s。然后加入钙离子载体A23187，作为内部阳性对照。
实施例4:在外周淋巴细胞降低(PeripheralLymphocyteLowering，PLL)
测定中化合物的作用
可显示本发明化合物诱导外周淋巴细胞降低(PLL)。
A.小鼠PLL测定
动物:将雄性BALB/c小鼠(CharlesRiverLaboratories,Wilmington,MA)
圈养(每个笼子四只)并维持在湿度为(40-60％)和温度为(68-72°F)受控实验室
中，12小时:12小时亮/暗循环(在6:30am开灯)，自由进食(HarlanTeklad,

Orange,CA,RodentDiet8604)和进水。在试验前使小鼠对动物实验室习惯一
周。
PLL测定:对小鼠给予口服剂量的化合物2或者给药媒介物(0.5％甲基纤
维素)，总体积10ml/kg。在给药5小时后收集外周血样。用异氟烷麻醉小鼠，
经心脏穿刺收集血液。全细胞计数(CBC)(包括淋巴细胞计数)使用
3700(AbbottLaboratories,AbbottPark,IL)仪器获得。结果示于
图11中，其中显示了5小时组的外周血淋巴细胞(PBL)计数。与媒介物相比
测试化合物降低外周血淋巴细胞计数，这指示了测试化合物显示出诱导外周
淋巴细胞降低的活性。从图11的检查结果显而易见的是，化合物2在小鼠
中显示出诱导外周淋巴细胞降低(淋巴细胞减少)的活性。
B.大鼠PLL测定
动物:将雄性Sprague-Dawley大鼠(CharlesRiverLaboratories,Hollister,
CA)圈养并维持在湿度为(40-60％)和温度为(68-72°F)受控实验室中，12小
时:12小时亮/暗循环(在6:30am开灯)，自由进食(HarlanTeklad,Orange,CA,
RodentDiet8604)和进水。在试验前使大鼠对动物实验室习惯约一周。
PLL测定:对大鼠给予1mg/kg静脉内剂量的经HPLC拆分化合物12后
分离的第1种对映异构体(在实施例1.3中报道的每种条件的保留时间为15
分钟)或者给药媒介物(40％羟基丙基-环糊精(HPCD))，总体积1mL/kg。在给
药5小时后收集外周血样。经留置导管收集血液。全细胞计数(CBC)(包括淋
巴细胞计数)使用3700(AbbottLaboratories,AbbottPark,IL)仪
器获得。结果示于图12中，其中显示了5小时组的外周血淋巴细胞(PBL)
计数。与媒介物相比测试化合物降低PBL计数，这指示了测试化合物显示
出诱导外周淋巴细胞降低的活性。从图12的检查结果显而易见的是，经
HPLC拆分化合物12后分离的第1种对映异构体在大鼠中显示出诱导PBL
降低(淋巴细胞减少)的活性。
类似地，对大鼠给予1mg/kg静脉内剂量的经HPLC拆分化合物12后
分离的第2种对映异构体(在实施例1.3中报道的每种条件的保留时间为18
分钟)或者给药媒介物(40％羟基丙基-环糊精(HPCD))，总体积1mL/kg。在给
药5小时后收集外周血样。经留置导管收集血液。全细胞计数(CBC)(包括淋
巴细胞计数)使用3700(AbbottLaboratories,AbbottPark,IL)仪
器获得。结果示于图13中，其中显示了5小时组的外周血淋巴细胞(PBL)

计数。与媒介物相比测试化合物降低PBL计数，这指示了测试化合物显示
出诱导外周淋巴细胞降低的活性。从图13的检查结果显而易见的是，经
HPLC拆分化合物12后分离的第2种对映异构体在大鼠中显示出诱导PBL
降低(淋巴细胞减少)的活性。
实施例5:化合物对实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)的作用
通过显示本发明化合物对实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)(一种用于
多发性硬化的动物模型)具有治疗效果，可显示其对多发性硬化具有治疗效
果。在某些示例性的充分确立的模型中，EAE通过以下方式在啮齿类动物中
诱发：注射髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(myelinoligodendrocyteglycoprotein，
MOG)肽，注射髓磷脂碱性蛋白(myelinbasicprotein，MBP)或者注射蛋白脂
质蛋白质(PLP)肽。
A.MOG在小鼠中诱发的EAE
动物:将雌性C57BL/6小鼠(在研究开始为8至10周龄)(Jackson
Laboratory,BarHarbor,ME)圈养(每个笼子四只)并维持在湿度为(40-60％)和
温度为(68-72°F)受控实验室中，12小时:12小时亮/暗循环(在6:30am开灯)，
自由进食(HarlanTeklad,Orange,CA,RodentDiet8604)和进水。在试验前使小
鼠对动物实验室习惯一周。
EAE的诱发：用总计100μg以完全弗氏佐剂(CompleteFreund’s
adjuvant)1:1乳化的MOG35-55肽对小鼠进行皮下免疫，每后胁腹(hindflank)50
μL，所述完全弗氏佐剂含有4mg/ml加热灭活的结核分枝杆菌。在免疫的当
天和48小时后小鼠以腹膜内方式接受200ng百日咳毒素。
临床评分:疾病症状的严重程度如下评分(按严重程度的增加顺序)：0＝
正常；1＝柔弱的尾部(limptail)或者后肢无力；2＝柔弱的尾部和肢无力(limb
weakness)/2个或者更多的肢无力；3＝严重肢无力或者单个肢麻痹；4＝2个
或者更多的肢麻痹；5＝死亡。
药物处置:小鼠口服给予媒介物或者测试化合物，每天一次，从第3天
直到第21天。给药体积为5mL/kg。测试化合物以例如1mg/kg、3mg/kg、
10mg/kg或者30mg/kg给予。小鼠每天称重。从第7天开始每天针对疾病
症状监测小鼠。在第21天最后给药后，每天监测疾病进展，再持续2周。
与媒介物相比测试化合物降低疾病症状的严重程度，这指示测试化合物显示
了对EAE的治疗效果。
B.PLP在小鼠中诱发的EAE
动物:将雌性SJL/J小鼠(在研究开始为8至10周龄)(JacksonLaboratory,
BarHarbor,ME)圈养(每个笼子四只)并维持在湿度为(40-60％)和温度为
(68-72°F)受控实验室中，12小时:12小时亮/暗循环(在6:30am开灯)，自由
进食(HarlanTeklad,Orange,CA,RodentDiet8604)和进水。在试验前使小鼠对
动物实验室习惯一周。
EAE的诱发：用总计100μg以完全弗氏佐剂(CompleteFreund’s
adjuvant)1:1乳化的PLP139-151肽对小鼠进行皮下免疫，所述完全弗氏佐剂含
有4mg/ml加热灭活的结核分枝杆菌。在免疫的当天小鼠还以静脉内方式接
受200ng百日咳毒素。
临床评分:疾病症状的严重程度如下评分(按严重程度的增加顺序)：0＝
正常；1＝柔弱的尾部或者后肢无力；2＝柔弱的尾部和肢无力/2个或者更多
的肢无力；3＝严重肢无力或者单个肢麻痹；4＝2个或者更多的肢麻痹；5＝
死亡。
药物处置:小鼠口服给予媒介物或者测试化合物，每天一次，从第3天
直到第21天。给药体积为5ml/kg。测试化合物以例如1mg/kg、3mg/kg、
10mg/kg或者30mg/kg给予。小鼠每天称重。从第7天开始每天针对疾病
症状监测小鼠。在第21天最后给药后，每天监测疾病进展，再持续2周。
C.MBP在大鼠中诱发的EAE
动物:将雄性路易鼠(Lewisrat)(在研究开始为325-375g)(Harlan,San
Diego,CA)圈养(每个笼子两只)并维持在湿度为(30-70％)和温度为(20-22℃)
的受控实验室中，12小时:12小时亮/暗循环(在6:30am开灯)，自由进食
(HarlanTeklad,Orange,CA,RodentDiet8604)和进水。在试验前使大鼠对动物
实验室习惯一周。在研究期间，在临床评分前在11am对大鼠进行称重。
EAE的诱发:将髓磷脂碱性蛋白(MBP；豚鼠)溶于无菌生理盐水中，浓
度为1mg/ml，然后用完全弗氏佐剂(1mg/ml)1:1乳化。将50μL该乳液通过
跖肌内(ipl)注射到每只大鼠的两个后爪中，每只大鼠的总注射体积为100
μL，每只大鼠的总剂量为50μgMBP。
临床评分:在称量体重后和给药药物前对疾病症状的严重程度进行评
分。疾病症状的严重程度如下评分(按严重程度的增加顺序)：0＝正常；1＝
尾部或者肢无力；2＝尾部和肢无力；3＝严重后肢无力或者单个肢麻痹；4＝

尾部健康情况受损(lossoftailtone)和2个或者更多的肢麻痹；5＝死亡。
药物处置:在第0天在注射MBP1小时前和之后每天在临床评分后对大
鼠口服给予媒介物或者测试化合物，持续该研究的整个期间。给药体积为
5ml/kg。测试化合物以例如1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或者30mg/kg给予。
与媒介物相比测试化合物降低疾病症状的严重程度，这指示测试化合物显示
了对EAE的治疗效果。
实施例6:化合物对I型糖尿病的作用
使用针对I型糖尿病的动物模型诸如环磷酰胺在小鼠中诱发的I型糖尿
病，可显示本发明化合物具有治疗效果。
动物:在实验开始前，从9-10周龄雌性NOD/Ltj小鼠(JacksonLaboratory,
BarHarbor,ME)中获得基线血糖测量，从而确保它们是血糖正常的(血糖为
80-120mg/dL)。使用计量器和试验带(LifeScan,Milpitas,CA)
从尾部血测量血糖。
环磷酰胺诱发的I型糖尿病:在第0天和第14天，对血糖正常的NOD
小鼠腹膜内注射溶于0.9％生理盐水中的4mg环磷酰胺一水合物
(200mg/kg)。若小鼠患有糖尿病(血糖为>250mg/dL)，则在第14天不给予它
们加强剂量的环磷酰胺。
药物处置:小鼠口服给予媒介物或者测试化合物，每天一次，从第0天
直到第25天。将化合物悬浮于0.5％甲基纤维素媒介物中，使用超声波仪
(sonicator)以确保均匀悬浮。小鼠每周称重两次，并根据重量给药。给药体
积为5mL/kg。测试化合物以例如1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或者30mg/kg
给予。血糖每周测量两次。在第25天给药完成后，继续监测小鼠，血糖测
量每周进行一次，持续3周。与媒介物相比测试化合物促进血糖量正常
(normoglycemia)，这显示测试化合物显示了对I型糖尿病的治疗效果。
实施例7:同种异体移植物存活率
通过显示本发明化合物具有延长例如动物模型中皮肤同种异体移植物
存活率的治疗效果，可显示了本发明化合物具有延长同种异体移植物存活率
的治疗效果。
动物:将雌性BALBc/J小鼠(在研究开始为6至7周龄)(Jackson
Laboratory,BarHarbor,ME)圈养(每个笼子四只)并维持在湿度为(40-60％)和
温度为(68-72°F)受控实验室中，12小时:12小时亮/暗循环(在6:30am开灯)，

自由进食(HarlanTeklad,Orange,CA,RodentDiet8604)和进水。雌性C57BL/6
小鼠(在研究开始为8至10周龄)(JacksonLaboratory,BarHarbor,ME)也类似
地圈养和维持。在试验前使小鼠对动物实验室习惯一周。
皮肤同种异体移植物:在皮肤同种异体移植物移植模型中Balbc/J和
C57BL/6小鼠分别用作供体和受体。对供体Balbc/J小鼠进行麻醉，然后通
过外科手术除去腹部皮肤的直径为0.5cm的全厚度区域。从Balbc/J小鼠获
得的皮肤移植物缝合在经麻醉的受体C57BL/6小鼠背部(dorsum)上。缝合的
同种异体移植物用凡士林油纱布(Vaselinegauze)和软垫敷料(Bolsterdressing)
覆盖7天。将经过同种异体移植的小鼠分成8组，每组8只。
临床评分:每天对皮肤同种异体移植物进行检查并记录数字图像，直到
出现排斥反应，所述排斥反应定义为超过80％移植物坏死的第一天。被排斥
的移植物的组织学分析在苏木精和伊红(hematoxylinandeosin，H&E)染色的
切片上进行。在任选的相关研究中，在移植后第5天，通过流式细胞术对从
外周淋巴结和脾中分离的淋巴细胞计数并针对活化标记物(如T细胞活化标
记物)进行鉴定。还是在第5天，从接受移植的受体中除去移植物，切割成
小的碎片，用胶原酶消化，然后经菲可帕克(Ficoll-Paque)(PharmaciaBiotech,
Uppsala,Sweden)沉积，以分离移植物浸润的淋巴细胞，通过流式细胞术对
这些细胞进行计数并针对活化标记物(如T细胞活化标记物)进行鉴定。在第
5天移植物的组织学分析在苏木精和伊红(H&E)染色的切片上进行。
药物处置:小鼠口服给予媒介物或者测试化合物，每天一次，从移植当
天直到研究结束，例如直到第14、21或者28天。给药体积为5mL/kg。测
试化合物以如1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或者30mg/kg给药。与媒介物相
比测试化合物延迟了对皮肤同种异体移植物的排斥，这显示测试化合物显示
了对延长皮肤同种异体移植物存活率的治疗效果。
实施例8:化合物对结肠炎的作用
使用针对结肠炎的动物模型可显示本发明化合物对结肠炎具有治疗效
果。合适的动物模型是本领域已知的(Boismenuetal,JLeukocBiol,
67:267-278,2000)。针对结肠炎的第一种示例性动物模型为三硝基苯磺酸
(TNBS)诱发的结肠炎，其展示出与克罗恩病的临床和组织病理学结果所类似
的临床和组织病理学结果(Neurathetal,JExpMed,182:1281-1290,1995；
Boismenuetal,JLeukocBiol,67:267-278,2000)。针对结肠炎的第二种示例性

动物模型为右旋糖酐硫酸酯钠(dextransulfatesodium,DSS)诱发的结肠炎，其
展示出与溃疡性结肠炎的临床和组织病理学结果所类似的临床和组织病理
学结果(Okayasuetal,Gastroenterology,98:694-702,1990；Boismenuetal,J
LeukocBiol,67:267-278,2000)。可在至少DSS诱发的结肠炎和TNBS诱发的
结肠炎中对化合物的功效进行商业测试，例如通过TheJacksonLaboratory
(BarHarbor,ME)。
A.针对结肠炎的小鼠模型
动物:将雄性BALB/c小鼠(在研究开始为6周龄)(JacksonLaboratory,
BarHarbor,ME)圈养(每个笼子四只)并维持在湿度为(40-60％)和温度为
(68-72°F)受控实验室中，12小时:12小时亮/暗循环(在6:30am开灯)，自由
进食(HarlanTeklad,Orange,CA,RodentDiet8604)和进水。在试验前使小鼠对
动物实验室习惯一周。
TNBS诱发的结肠炎:就基线体重对小鼠进行称重，并且在当天的晚些时
候从6:15pm开始禁食刚好直到关灯(第0天)。在下一个上午(第1天)在约
7:30am再次称量体重。用异氟烷麻醉小鼠，然后诱发结肠炎。结肠炎如下
在小鼠中诱发：使用完全插入肛门的插管针(22g,1.5in)向结肠内注射约150
mg/kgTNBS/50％乙醇(体积为150μL)，小鼠通过尾部保持在垂直位。再垂
直保持小鼠30秒，以便允许彻底吸收和最小化泄漏，之后将小鼠放回到笼
子中。然后在进行约14小时的禁食后喂养小鼠。之后的每个上午，对小鼠
进行称重。在对照实验中，使用相同的方案使小鼠仅接受50％乙醇。
药物处置:药物处置在第2天开始。小鼠口服给予媒介物或者测试化合
物，每天一次，从第2天直到实验结束，例如第7、14或者21天。给药体
积为5mL/kg。测试化合物以如1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或者30mg/kg
给药。
临床评分:一旦实验结束，提取结肠并测量。小鼠用CO2进行安乐死，
从肛门至盲肠段(fromanustocecum)切除结肠。对切除的结肠进行测量全长、
从肛门至发炎区域末端的长度，和发炎(受影响)区域的长度。测量后，通过
用生理盐水冲洗来清洁结肠的粪便，然后切开口以更彻底清洁。然后对结肠
进行称重，保存在中性缓冲福尔马林(NBF；10％福尔马林,pH6.7-7.0)中。将
结肠组织埋入石蜡中，然后进行处理用于苏木精和伊红(H&E)染色的切片。
从染色的切片如下对疾病症状的严重程度进行组织学评分：0＝没有炎症的

迹象；1＝低水平的白细胞浸润，其中在<10％的高倍视野(high-powerfield)
观测到浸润，且没有结构改变；2＝中度白细胞浸润，其中在10％至25％的
高倍视野观测到浸润，且隐窝延伸(cryptelongation)且肠壁增厚未伸展超过粘
膜层且未形成溃疡；3＝在25％至50％的高倍视野观测到高水平的白细胞浸
润，且隐窝延伸且浸润超过粘膜层且肠壁增厚且表浅性溃疡形成；4＝在
>50％的高倍视野观测到显著程度的透壁性白细胞浸润且延伸和变形的隐窝
且肠壁增厚且广泛形成溃疡。与媒介物相比测试化合物降低疾病症状的严重
程度，这指示测试化合物显示了对结肠炎的治疗效果。
B.用于结肠炎的大鼠模型
动物:雄性Wistar大鼠(在研究开始为175-200g)(CharlesRiver
Laboratories,Wilmington,MA)圈养(每个笼子两只)并维持在湿度为(40-60％)
和温度为(68-72°F)受控实验室中，12小时:12小时亮/暗循环(在6:30am开
灯)，自由进食(HarlanTeklad,Orange,CA,RodentDiet8604)和进水。在试验
前使大鼠对动物实验室习惯一周。
TNBS诱发的结肠炎:就基线体重对大鼠进行称重，并且在当天的晚些时
候从6:15pm开始禁食至刚好关灯前(第0天)。在下一个上午(第1天)在约
7:30am再次称量体重。用异氟烷麻醉大鼠，然后诱发结肠炎。结肠炎如下
在大鼠中诱发：使用插入肛门8cm的装配插管针(7.5Fr中心导管和14g针座)
向结肠内注射约60mg/kgTNBS/50％乙醇(体积为500μL)，大鼠通过尾部保
持在垂直位。再垂直保持大鼠30秒，以便允许彻底吸收和最小化泄漏，之
后将大鼠放回到笼子中。然后在进行约14小时的禁食后喂养大鼠。之后的
每个上午，对大鼠进行称重。在对照实验中，使用相同的方案使大鼠仅接受
50％乙醇。
药物处置:药物处置在第2天开始。大鼠口服给予媒介物或者测试化合
物，每天一次，从第2天直到实验结束，例如第7、14或者21天。给药体
积为5mL/kg。测试化合物以如1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或者30mg/kg
给药。
临床评分:一旦实验结束，提取结肠并测量。大鼠用CO2进行安乐死，
从肛门至盲肠段切除结肠。对切除的结肠进行测量全长、从肛门至发炎区域
末端的长度，和发炎(受影响)区域的长度。测量后，通过用生理盐水冲洗来
清洁结肠的粪便，然后切开口以更彻底清洁。然后对结肠进行称重，保存在

中性缓冲福尔马林(NBF；10％福尔马林,pH6.7-7.0)中。将结肠组织埋入石蜡
中，然后进行处理用于苏木精和伊红(H&E)染色的切片。从染色的切片如
下对疾病症状的严重程度进行组织学评分：0＝没有炎症的迹象；1＝低水
平的白细胞浸润，其中在<10％的高倍视野观测到浸润，且没有结构改变；2
＝中度白细胞浸润，其中在10％至25％的高倍视野观测到浸润，且隐窝延
伸(cryptelongation)且肠壁增厚未伸展超过粘膜层且未形成溃疡；3＝在25％
至50％的高倍视野观测到高水平的白细胞浸润，且隐窝延伸且浸润超过粘膜
层且肠壁增厚且表浅性溃疡形成；4＝在>50％的高倍视野观测到显著程度的
透壁性白细胞浸润且延伸和变形的隐窝且肠壁增厚且广泛形成溃疡。与媒介
物相比测试化合物降低疾病症状的严重程度，这指示测试化合物显示了对结
肠炎的治疗效果。
实施例9:在大鼠中化合物对心脏遥测(cardiactelemetry)的影响
动物:在雄性Sprague-Dawley大鼠(在手术时为250-300g)中由Charles
RiverLaboratories(Wilmington,MA)用插入到降主动脉(descendingaorta)的压
力传感导管(pressure-sensingcatheter)将心脏传导装置(DataSciences
PhysioTelC50-PXT)植入到腹膜腔(peritonealspace)中。使大鼠恢复至少一周。
将大鼠圈养在单独的笼子中并维持在湿度为(30-70％)和温度为(20-22℃)的
受控实验室中，12小时:12小时亮/暗循环(在7:00am开灯)，自由进食(Harlan
Teklad,Orange,CA,RodentDiet8604)和进水。在试验前使大鼠对动物实验室
习惯一周。
心血管参数的测量：植入的传导装置传导自由活动的有意识动物中以下
参数的连续测量结果：血压(收缩压、舒张压、平均动脉压和脉压)、心率、
体温和运动活动(motoractivity)。这些数据经由射频传导至计算机中，所述
计算机使用DataSciencesART软件将所述数据二进制化(bin)为1分钟平均
值。历时21小时进行记录遥测数据，从中午开始并持续到第二天的9:00am。
一次最多测试八只大鼠，相同的八只大鼠在受试者间设计(within-subject
design)中用作所有的治疗组。
药物处置:在1:00pm大鼠经口注射媒介物或者测试化合物。完全研究
(媒介物+3个剂量)需要4次分别的试验期间，这发生在周一-周二和周四-周
五。在每次试验期间，将八只大鼠分成四个治疗组，从而就任何给定的试验
期间而言每组包含N＝2只大鼠。在随后的试验期间在交叉设计中对大鼠再

次进行测试，所有动物以假随机顺序接受所有治疗方案，每组包含N＝8只
大鼠。
示例性心动过缓测定：清楚预期的是，大鼠可用于显示本发明化合物对
心动过缓没有或者基本没有活性。通过举例说明而非限制，对大鼠给药媒介
物或者测试化合物，然后历时120分钟的时间测量心率。与对媒介物相比心
率对测试化合物的响应没有或者基本没有降低，表明测试化合物对心动过缓
没有或者基本没有显示活性。
实施例10:化合物对关节炎的作用
雌性路易大鼠用于该研究。经适应的动物用异氟烷麻醉，然后第一次进
行胶原注射(第0天)。在第6天，对它们再次进行麻醉以用于第二次胶原注
射。胶原通过在0.01N乙酸中配制4mg/mL的溶液来制备。通过手工混合
等体积的胶原和不完全弗氏佐剂来乳化，直到置于水中时该物质的小珠保持
其形式。每只动物每次接受300μL混合物，涂抹在背上的3个皮下位点。
治疗(口服，每天，5mL/kg给药体积)在第0天开始，并且一直到第16
天，以24小时间隔给予媒介物或者化合物。在第0、3、6和9至17天对大
鼠进行称重，在第9至17天测量踝的直径。
经HPLC拆分化合物12后分离的第2种对映异构体(在实施例1.3中报
道的每种条件的保留时间为18分钟)以0.3、1和3mg/kg给药。从图14的
检查结果中显而易见的是，经HPLC拆分化合物12后分离的第2种对映异
构体显示了降低大鼠平均踝直径的活性。与仅用媒介物处理的动物相比，用
化合物处理的动物的平均踝直径的降低表明化合物12显示了在胶原诱导的
关节炎测定中的治疗效果。
本领域技术人员会意识到，可对本申请列出的示例性实施例进行各种改
变、添加、取代和变化而不背离本发明的主旨，并因此认为所述改变、添加、
取代和变化在本发明的范围内。将上面引用的所有参考文献(包括但不限于
印刷的公开出版物和临时专利申请及正规专利申请)的全部内容通过引用的
方式并入本文。