本发明涉及医药领域，具体的说，涉及一种注射用门冬氨酸钾冻干粉针制剂及其制备方法。
背景技术：
门冬氨酸钾为糖类盐类与酸碱平衡调节药，用于低钾血症、低钾及洋地黄中毒引起的心律失常，病毒性肝炎，肝硬化合肝性脑病的治疗。目前临床应用的门冬氨酸钾多为水针剂，在临床使用时容易造成二次污染，并且存在容易破损、运输储存不便及稳定性相对较差的问题。此外，现有技术还公开了一些将该制剂制备成注射用冻干粉针的技术方案，如：
中国申请201210355164.7公开了一种门冬氨酸钾注射液的制备方法，所述的制备方法具体过程如下：（a）向浓配罐中加入总配液体积60~70%的注射用水；（b）将门冬氨酸钾加入到浓配罐中，搅拌20~30分钟后，待全部溶解，检测并调节ph值至4.5~9.5；（c）加入药用炭，70~90℃条件下搅拌20~40分钟，趁热将药液通过脱炭过滤器、精密过滤器过滤到稀配罐中；（d）向浓配罐中加入注射用水，通过过滤器送至稀配罐中，使稀配罐的药液达到规定的总配液体积；（e）稀配罐中的药液搅拌5~10分钟使之均匀，然后将药液经除菌过滤器，取样做中间体检验；（f）灌封、灭菌。
上述方法将门冬氨酸钾制备成水针剂，使用时安瓿需开口，使药液暴露在空气中，增加二次污染风险，且在运输储存过程中易破损，水针剂稳定性较差。
技术实现要素：
本发明的第一目的在于提供一种注射用门冬氨酸钾冻干粉针制剂，使其具有更好的稳定性，以进一步提高制剂的疗效，从而保证药物的有效性和安全性。
为了实现上述发明目的，本发明采取如下技术方案：
一种注射用门冬氨酸钾镁冻干粉针制剂，所述制剂按重量比计，由包括以下组分的原辅料制备而成：门冬氨酸钾:乳糖=5(2~3)份。
本发明所述制剂按g计，门冬氨酸钾与注射用水的用量比为1:10～1:15。
优选所述制剂由以下组成的原料制备成10000瓶：门冬氨酸钾17000g、乳糖7000g，加注射用水至200l。
本发明所述冻干制剂处方简单，仅以乳糖作为唯一辅料，辅料少，就意味着生产操作时，可以减少配料步骤，便于操作，同时可避免各种辅料带来的难以预料的副作用。由于原辅料来源少，就能减少因原辅料带来的有关物质增加的可能。从而避免了因有关物质增加而给患者用药安全带来的隐患及有效成分含量下降给患者带来的疗效问题。
此外，常规的冻干制剂需要使用各种赋形剂来维持制剂的外观、复溶性和稳定性等。乳糖作为冻干制剂常用赋型剂，应用广泛，与门冬氨酸钾之间能够形成相对稳定的体系，有益于提高制剂的稳定性，且乳糖的特殊结构，有益于主药的均匀分布，使得冻干成型好，周期短。本发明为了严格控制制剂的质量尽量降低了赋形剂的用量，因只有乳糖一种赋形剂，因此，活性成分和乳糖的用量比及具体的冻干方法均直接影响冻干品的质量。
在大量实验研究的基础上，发明人确定了本发明处方为门冬氨酸钾:乳糖=5(2~3)份。同时本发明能够显著提高药物稳定性，且使制备出来的冻干粉针剂外观、有关物质、澄明度、复溶性等均达到要求，获得高品质的冻干粉针。
本发明的第二目的在于提供上述制剂的制备方法，为实现第二目的，本发明采用如下技术方案：
如上所述注射用门冬氨酸钾冻干粉针制剂的制备方法，所述方法包括如下步骤：
（1）浓配罐中加入总配液体积70%的注射用水；
（2）开启浓配罐搅拌，将称量好的门冬氨酸钾加入到浓配罐中，搅拌速度为15-20rmp，搅拌溶解20－40分钟后，用ph调节剂调ph值至6.0－8.0；
（3）按重量体积比加入0.1%的药用炭，保持液体温度在60－90℃条件下搅拌30－40分钟，趁热将药液通过精密过滤器（0.45μm）过滤到稀配罐中；
（4）向稀配罐中加入注射用水至规定的总体积。
（5）稀配罐中的药液搅拌5-10分钟，药液经双除菌过滤器（0.22μm），取样做中间体检验;
（6）至灌装间进行灌装；
（7）冷冻干燥，即得。
其中，所述的ph调节剂为10%（w/v）氢氧化钠或10%稀盐酸。
本领域技术人员知道，对于同一制剂而言，即使活性成分相同，改变辅料的重量和用量会导致制备方法也需要根据具体情况作出针对性的调整。本发明由于仅采用乳糖作为赋形剂且乳糖的用量极低，为了获得更高质量的冻干品，必须设计一种更为理想的制备方法。
本发明人进一步经过大量的实验摸索，进一步调整冻干曲线，可以在达到同样干燥程度下，避免了较高温度对于产品组分的影响，使得药品的稳定性得以提高。结果表明，采取本发明的冷冻干燥方法，可以使得冻干制得的药品更加蓬松多孔，显著提高其在临床使用时的复溶性。
其中，所述的冷冻干燥具体包括如下步骤：
（7.1）板温设置―50℃以下，保温1-2小时；
（7.2）加热板层，按程序升温：3-4小时内升温至0℃；6-8小时内继续升温至20℃；4-8小时内继续升温至60℃，并保温10-15小时。
优选所述的冷冻干燥具体包括如下步骤：5.1板温设置―55℃以下，保温2小时；5.2加热板层，按程序升温：4小时内匀速升温至0℃；再于6小时升温至20℃；6小时内匀速升温至60℃，并保温12小时。
作为本发明的最佳实施方式，优选所述方法包括如下步骤：
（1）浓配罐中加入总配液体积70%的70℃的注射用水，将处方量的门冬氨酸钾和乳糖依次缓慢加入罐中，搅拌溶解；
（2）开启浓配罐搅拌，将称量好的门冬氨酸钾加入到浓配罐中，搅拌速度为15-20rmp，搅拌溶解30分钟后，用ph调节剂调ph值至7.0；
（3）按重量体积比加入0.1%的药用炭，保持液体温度在60℃条件下搅拌35分钟，趁热将药液通过精密过滤器（0.45μm）过滤到稀配罐中；
（4）向稀配罐中加入注射用水至规定的总体积。
（5）稀配罐中的药液搅拌5分钟，药液经双除菌过滤器（0.22μm），取样做中间体检验;
（6）过滤至灌装间进行灌装；
（7）冷冻干燥：
（7.1）板温设置―55℃以下，保温2小时；
（7.2）加热板层，按程序升温：4小时内匀速升温至0℃；6小时内匀速升温至20℃；6小时内继续匀速升温至60℃，并保温12小时，即得。
本发明所述的冻干制剂具有处方简单、制备方法科学合理的优点，使得冻干制得的药品更加蓬松多孔，显著提高其在临床使用时的复溶性，同时，在辅料用量低，种类少的前提下还能提高制剂的稳定性，并且避免了复溶、使用过程中药液暴露在空气中的风险，便于储存与运输，从而确保了患者的用药安全。
具体实施方式
以下用实施例对本发明的技术方案作更详细的解释说明，但其并非是对本发明的限制。
实施例1
处方：由以下组成的原料制备成10000瓶：门冬氨酸钾17000g、乳糖7000g，加注射用水至200l。；
制备方法：
（1）浓配罐中加入总配液体积70%的70℃的注射用水，将处方量的门冬氨酸钾和乳糖依次缓慢加入罐中，搅拌溶解；
（2）开启浓配罐搅拌，将称量好的门冬氨酸钾加入到浓配罐中，搅拌速度为15-20rmp，搅拌溶解30分钟后，用ph调节剂调ph值至7.0；
（3）按重量体积比加入0.1%的药用炭，保持液体温度在60℃条件下搅拌35分钟，趁热将药液通过精密过滤器（0.45μm）过滤到稀配罐中；
（4）向稀配罐中加入注射用水至规定的总体积。
（5）稀配罐中的药液搅拌5分钟，药液经双除菌过滤器（0.22μm），取样做中间体检验；
（6）过滤至灌装间进行灌装；
（7）冷冻干燥：
（7.1）板温设置―55℃以下，保温2小时；
（7.2）加热板层，按程序升温：4小时内匀速升温至0℃；6小时内匀速升温至20℃；6小时内继续匀速升温至60℃，并保温12小时，即得。
实施例2
处方：由以下组成的原料制备成10000瓶：门冬氨酸钾10000g、乳糖4000g，加注射用水至120l；
制备方法：
（1）浓配罐中加入总配液体积70%的60℃的注射用水，将处方量的门冬氨酸钾和乳糖依次缓慢加入罐中，搅拌溶解；
（2）开启浓配罐搅拌，将称量好的门冬氨酸钾加入到浓配罐中，搅拌速度为15-20rmp，搅拌溶解30分钟后，用ph调节剂调ph值至6.0；
（3）按重量体积比加入0.1%的药用炭，保持液体温度在55℃条件下搅拌30分钟，趁热将药液通过精密过滤器（0.45μm）过滤到稀配罐中；
（4）向稀配罐中加入注射用水至规定的总体积。
（5）稀配罐中的药液搅拌5分钟，药液经双除菌过滤器（0.22μm），取样做中间体检验；
（6）过滤至灌装间进行灌装；
（7）冷冻干燥：
（7.1）板温设置―55℃以下，保温2小时；
（7.2）加热板层，按程序升温：4小时内匀速升温至0℃；6小时内匀速升温至20℃；6小时内继续匀速升温至60℃，并保温12小时，即得。
实施例3
处方：由以下组成的原料制备成10000瓶：门冬氨酸钾15000g、乳糖8000g，加注射用水至200l；
制备方法：
（1）浓配罐中加入总配液体积70%的80℃的注射用水，将处方量的门冬氨酸钾和乳糖依次缓慢加入罐中，搅拌溶解；
（2）开启浓配罐搅拌，将称量好的门冬氨酸钾加入到浓配罐中，搅拌速度为15-20rmp，搅拌溶解30分钟后，用ph调节剂调ph值至8.0；
（3）按重量体积比加入0.1%的药用炭，保持液体温度在60℃条件下搅拌30分钟，趁热将药液通过精密过滤器（0.45μm）过滤到稀配罐中；
（4）向稀配罐中加入注射用水至规定的总体积。
（5）稀配罐中的药液搅拌10分钟，药液经双除菌过滤器（0.22μm），取样做中间体检验；
（6）过滤至灌装间进行灌装；
（7）冷冻干燥：
（7.1）板温设置―55℃以下，保温2小时；
（7.2）加热板层，按程序升温：3小时内匀速升温至0℃；8小时内匀速升温至20℃；8小时内继续匀速升温至60℃，并保温10小时，即得。
实施例4
与实施例1相比，本实施例的区别仅在于处方为：由以下组成的原料制备成10000瓶：门冬氨酸钾800g、门冬氨酸镁800g和乳糖640g，加注射用水至24l。
本发明还进一步提供如下试验例，以进一步对本发明的技术方案进行说明。
稳定性试验
1.试验对象
实验组1：本发明实施例1产品；
实验组2：本发明实施例2产品；
实验组3：本发明实施例3产品；
实验组4：本发明实施例4产品；
对照组1：中国申请201210355164.7公开的实施例1；
对照组2：采用本发明实施例1相同的处方，区别点在于制备工艺不同，具体为：注射用水为20l，冻干过程为：1、板温设置-40℃，保温2小时；2、加热板层，按程序升温：18℃/小时升温至0℃；1℃/小时升温至12℃；6℃/小时升温至20℃，保温2小时；20℃/小时升温至50℃，保温5小时，即得。
2.考察项目及方法
考察项目：性状、其他氨基酸、可见异物、含量、细菌内毒素、无菌。
考察方法：国家药品标准门冬氨酸钾注射液ybh00102010、中国药典（2010年版）。
3.试验内容及结果
加速试验：取样品，置于温度40℃±2℃，相对湿度75%±5%条件下放置6个月，分别于第1、2、3、6个月取样，考察各项指标，结果见表1～2。
长期留样试验：取样品，置于25℃±2℃，相对湿度60%±10%条件下放置，分别于第3、6、9、12、18、24、36个月取样，考察各项指标，结果见表3～4。
4.结论
加速试验结果表明：本发明所得注射用门冬氨酸钾冻干粉针剂及门冬氨酸钾注射液水针剂在温度40℃±2℃，相对湿度75%±5%的条件下，放置6个月，各项检测指标均符合质量标准的规定。
长期留样试验结果表明：本发明所得注射用门冬氨酸冻干粉针制剂于室温条件下放置36个月，各项检测指标与0月比较，均无显著变化，且与门冬氨酸钾注射液水针剂相比较，含量的稳定性较现有技术有明显改善，其中以实施例1的效果最佳。