本发明涉及制药
技术领域：
，具体地，涉及制备他达拉非片剂的方法及他达拉非片剂。
背景技术：
：众所周知，他达拉非可用作治疗勃起功能障碍，上市制剂为片剂，为一种普通薄膜包衣片。然而，他达拉非为难溶性药物，生物利用度比较低，因此服用的无效剂量比较大，会产生多种不良放应，不合理用药可造成视力损伤或丧失。针对他达拉非的药物制剂在提高药物的生物利用度，降低不良反应的发生的研究，对于他达拉非在临床上广泛应用于治疗男性性功能障碍尤为重要。因而，目前的他达拉非相关制剂的研究仍有待改进。技术实现要素：本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出一种溶出度高、生物利用度好、步骤简单、或者制程耗时短的他达拉非片剂的制备方法。本发明是基于发明人的以下发现而完成的：相关技术中，采用湿法制粒工艺制备他达拉非片剂，通常包括原辅料处理、混合、制粒、干燥、整粒、总混、压片、包衣等工序，总工时大约为9小时，耗时较长，经济效益不佳。因此，发明人试图寻找一种保证他达拉非片剂质量和性能的同时，步骤简单、耗时较短的制备他达拉非片剂的方法。经过实验验证，发明人发现粉末直压方法可以用于制备他达拉非片剂，但传统粉末直压方法制备获得的他达拉非片剂溶出性较差，达不到要求。在此基础上，发明人进一步进行深入研究，经过大量实验和反复探索，发明人意外地发现，预先将他达拉非和表面活性剂混合并进行微粉化处理，然后再与其他辅料混合，进行粉末直接压片，制得的他达拉非片剂的溶出性大大提高，符合相关要求，且相比现有湿法制粒工艺，大大简化了制备步骤，缩短了制程时间。有鉴于此，在本发明的一个方面，本发明提供了一种制备他达拉非片剂的方法。根据本发明的实施例，该方法包括：(1)将他达拉非和表面活性剂混合，并将所得到的混合物 进行微粉化处理，得到微粉混合物；(2)将所述微粉混合物与填充剂、崩解剂、粘合剂、助流剂和润滑剂混合，并将所得到的混合物进行压片，得到所述他达拉非片剂。发明人发现，通过该方法可以快速有效地制备获得溶出性好、生物利用度高的他达拉非片剂，特别需要指出的是，发明人在实验过程中意外地发现，通过预先将他达拉非和表面活性剂混合并进行微粉化处理，然后再与其它原料混合，进行粉末直接压片，制备获得的他达拉非片剂的溶出性得到明显改善，且通过调整微粉化处理得到的微粉混合物的粒径，可以对他达拉非片剂的溶出性进行控制。另外，相对于湿法制粒工艺，本发明的方法步骤简单，操作容易，且耗时较短，经济性较好。根据本发明的实施例，在步骤(1)中，将所述他达拉非和表面活性剂按照重量比为4：1的比例混合。根据本发明的实施例，所述微粉混合物的粒径为1～3微米。根据本发明的实施例，所述微粉化处理的进料压力为0.2-0.3mpa，粉碎压力为0.3-0.4mpa，下料频率为75hz。根据本发明的实施例，所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠。根据本发明的实施例，所述填充剂为选自乳糖、淀粉、微晶纤维素、甘露醇的至少一种。根据本发明的实施例，所述崩解剂为选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素的至少一种。根据本发明的实施例，所述粘合剂为选自聚维酮k30、羟丙纤维素、甲基纤维素的至少一种。根据本发明的实施例，所述助流剂为二氧化硅。根据本发明的实施例，所述润滑剂为选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、微粉硅胶中的至少一种。根据本发明的实施例，在步骤(2)中，采用等量递加的方法将所述微粉混合物与所述填充剂、崩解剂、粘合剂、助流剂和润滑剂混合。在本发明的另一方面，本发明提供了一种他达拉非片剂。根据本发明的实施例，该他达拉非片剂是通过前面所述的方法制备的。该他达拉非片剂具有前面所述的方法的全部特征和优点，在此不在一一赘述。附图说明图1显示了根据本发明的一个实施例的制备他达拉非片剂的方法的流程示意图。具体实施方式下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。在本发明的一个方面，本发明提供了一种制备他达拉非片剂的方法。根据本发明的实施例，参照图1，该方法包括以下步骤：s100：将他达拉非和表面活性剂混合，并将所得到的混合物进行微粉化处理，得到微粉混合物。根据本发明的实施例，在将他达拉非和表面活性剂混合后，进行微粉化处理之前，可以预先对他达拉非和表面活性剂的混合物进行过筛处理。过筛的目数可以根据实际需要进行选择，在本发明的一些实施例中，可以预先对他达拉非和表面活性剂的混合物过60目筛。由此，有利于后续步骤的进行。根据本发明的实施例，在步骤(1)中，将他达拉非和表面活性剂按照重量比为4：1的比例混合。由此，能够显著改善他达拉非片剂的溶出性能，进而提高他达拉非的生物利用度。如果他达拉非和表面活性剂的比例过高或过低，溶出效果均不理想。根据本发明的实施例，在步骤(1)中，得到的微粉混合物的粒径可以为1～3微米。发明人经过大量实验后发现，粒径在该范围内的微粉混合物制得的他达拉非片剂具有理想的溶出性能，能够优于其他粒径的微粉混合物发挥作用。根据本发明的实施例，在步骤(1)中，微粉化处理的具体条件不受特别限制，本领域技术人员可以根据需要进行选择。在本发明的一些实施例中，可以选择微粉化处理的进料压力为0.2-0.3mpa，粉碎压力为0.3-0.4mpa，下料频率为75hz。由此，获得的微粉混合物具有最适合的粒径，制备获得的他达拉非片剂的溶出性较好，有利于提高他达拉非的生物利用度。根据本发明的实施例，表面活性剂的具体种类不受特别限制，只要能够有效分散他达拉非即可，在本发明的具体示例中，表面活性剂可以为十二烷基硫酸钠。由此，能够进一步提高他达拉非片剂的溶出效果和生物利用度。s200：将微粉混合物与填充剂、崩解剂、粘合剂、助流剂和润滑剂混合，并将所得到的混合物进行压片，得到所述他达拉非片剂。根据本发明的实施例，填充剂的具体种类不受特别限制，本领域技术人员可以根据实 际需要灵活选择。在本发明的一些实施例中，填充剂可以为选自乳糖、淀粉、微晶纤维素、甘露醇中的至少一种。由此，可以有效增加片剂重量和分剂量，且利于成型。根据本发明的实施例，崩解剂的具体种类不受特别限制，本领域技术人员可以根据需要灵活选择。在本发明的一些实施例中，崩解剂可以为选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素的至少一种。由此，有利于改善他达拉非片剂的溶出效果和生物利用度。根据本发明的实施例，粘合剂的具体种类不受特别限制，本领域技术人员可以根据需要灵活选择。在本发明的一些实施例中，粘合剂为选自聚维酮k30、羟丙纤维素、甲基纤维素的至少一种。由此，利于他达拉非片剂成型。根据本发明的实施例，助流剂的具体种类不受特别限制，本领域技术人员可以根据需要灵活选择。在本发明的一些实施例中，助流剂可以为二氧化硅。由此，可以使得原辅料混合物具有良好的流动性，易于加工，且可防止粉末分层。根据本发明的实施例，润滑剂的具体种类不受特别限制，本领域技术人员可以根据需要灵活选择。在本发明的一些实施例中，润滑剂可以为选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、微粉硅胶中的至少一种。由此，可以使得只要过程中原辅料具有合适的流动性，不与加工设备粘着，且可使得制得的他达拉非片剂具有光滑、良好的外观。根据本发明的实施例，在步骤(2)中，采用等量递加的方法将微粉混合物与填充剂、崩解剂、粘合剂、助流剂和润滑剂混合。具体而言，先将与微粉混合物等量的其他辅料混合，得到混合物，然后再将与上步得到的混合物等量的其他辅料混合，依次类推至所有辅料混合完毕。发明人发现，通过该方法将微粉混合物与其他辅料混合，有利于将物料混合均匀，提高制得的他达拉非片剂的溶出性和生物利用度。发明人发现，通过该方法可以快速有效地制备获得溶出性好、生物利用度高的他达拉非片剂，特别需要指出的是，发明人在实验过程中意外地发现，通过预先将他达拉非和表面活性剂混合并进行微粉化处理，然后再与其它原料混合，进行粉末直接压片，制备获得的他达拉非片剂的溶出性得到明显改善，且通过调整微粉化处理得到的微粉混合物的粒径，可以对他达拉非片剂的溶出性进行控制。另外，相对于湿法制粒工艺，本发明的方法步骤简单，操作容易，且耗时较短，经济性较好。本发明的该方法与对湿法制粒工艺相比较，大大简化了制备工序，缩短了制备时间，经济性较佳。两种工艺的工序及工时对比将下表1。表1两种不同方法的工序及工时比较从表1可看出，本发明所述粉末直压工艺与湿法制粒工艺相比，减少了制粒、干燥、整粒、总混等过程，大大减少了工时，节约了人工，直接降低了生产能耗。在本发明的另一方面，本发明提供了一种他达拉非片剂。根据本发明的实施例，该他达拉非片剂是通过前面所述的方法制备的。该他达拉非片剂具有前面所述的方法的全部特征和优点，在此不再一一赘述。下面详细描述本发明的实施例。实施例1：处方物料重量(mg)他达拉非20十二烷基硫酸钠5乳糖235微晶纤维素59羟丙纤维素6.5交联羧甲基纤维素钠24二氧化硅3硬脂酸镁3制备工艺：实验组1：将他达拉非与十二烷基硫酸钠混合后，过60目筛，然后将过筛后的混合物进行微粉化处理，得到粒径为1～3微米的微粉混合物，再通过等量递加的方法将得到的微 粉混合物与其它辅料混合均匀，压片，包衣，即得他达拉非片剂。其中，进行微粉化处理的进料压力0.2-0.3mpa，粉碎压力0.3-0.4mpa，下料频率75hz。实验组2：制备工艺同实验组1，区别在于未进行微粉化处理。实验组3：制备工艺同实验组1，区别在于将他达拉非单独进行微粉化处理，然后再将微粉化后的他达拉非与其他辅料混合。对照组：原研制剂，采用湿法制粒工艺制备，具体步骤如下：将要制成颗粒的药物和赋形剂过筛，然后，将他达拉非与乳糖、羟丙纤维素和交联羧甲基纤维素钠干燥混合。用一个powrex或其它适宜的高剪切制粒机，用十二烷基硫酸钠的水溶液将获得的粉末混合物制粒，加入额外的水以便达到需要的终点，用一个磨机磨碎湿颗粒的团块并使其容易干燥。用一个液化床干燥器或一个干燥箱干燥湿的颗粒，一旦材料干燥，可过筛以便消除任何大的团块。使微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁安全过筛并加到所述干燥的适当大小的颗粒中。用一个鼓转仓、螺条混合器或其它适宜的混合设备混合这些赋形剂和所述干燥的颗粒直到均匀。该混合过程可以分为两段。在第一阶段将微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和所述干燥颗粒加到混合器中并混合，随后将硬脂酸镁加到该颗粒中，进入第二个混合阶段。接着，将混合均匀的物料依次进行压片、包衣工序，得到他达拉非片剂。采用hplc方法测定上述各实验组和对照组制得的他达拉非片剂的30分钟溶出度，结果见表2。表2：不同处理工艺得到的原料制备的片剂其溶出度差异由表2结果可看出，本发明的粉末直压的工艺得到的片剂与原研制剂溶出效果相当，而由上述表1结果可知，本发明的粉末直压方法制备步骤大大简化，且工序耗时大大缩短。实施例2：将实施例在中实验组1制备的他达拉非片进行30天影响因素试验，具体为：将他达拉非片分别在高温(60℃)、高湿(92.5％)、光照(4500lx)条件下放置30天，然后观察他达拉非片的外观，并通过高效液相色谱(hplc)法测定他达拉非片的有关物质和含量。测定结果见表3、表4、表5。表3：他达拉非片在高温(60℃)条件下放置30天后的测定结果表4他达拉非片在高湿(rh92.5％)条件下放置30天后的测定结果表5他达拉非片在光照(4500lx)条件下放置30天后的测定结果由表3、表4、表5的结果表明，在0至30天考察期间，本发明的他达拉非片剂比较稳定，药物的总杂质未显示出明显的变化趋势，药品的含量未显示出明显的变化趋势，表明本发明所述方法制备得到的他达拉非片质量稳定、可控。实施例3：按照实施例1中的处方和实验组1的制备工艺制备他达拉非片剂，其中，微粉混合物的粒径分别为1、2、3、5、10、15、25微米，然后按照实施例1的中方法测定不同他达拉非片剂的30分钟溶出度，结果见下表6。表6d50(μm)30分钟溶出度(％)253015501065575385291195由表6的结果可知，控制微粉混合物的粒径在1-3微米时，制得的他达拉非的片剂具有较好的溶出效果，在该粒径范围内的微粉混合物可以优于其他粒径的微粉混合物发挥作 用。在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。当前第1页12