本申请为2012年5月21日提交的名称为“装载活性剂的均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒及其制备和使用方法”的中国专利申请No.200980162552.X的分案申请。
技术领域：
本发明涉及一种装载活性剂的均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒及其制备和使用方法。
背景技术：
：有多种不同的活性剂已经并且继续开发用于治疗各种不同的病状，包括疾病和非疾病病状。对于此类申请，必须向有需要的受试者递送有效量的活性剂。已经开发出多种不同递送制剂和途径，其中这些途径可以根据活性剂的性质、要施用活性剂的受试者的特征等而变化。通常，创伤较少的递送途径耐受更佳，因此是更为有利的。一种类型的递送途径是经皮递送，其因具有微创性而备受关注。在经皮递送中，向皮肤部位施用活性剂组合物以向受试者递送活性剂。目前在使用中或在评估的许多经皮递送技术并不完全令人满意。例如，某些经皮递送技术可能破坏角质层(Sc)的完整性和/或依赖于渗透增强剂的存在，这可能引起不希望的损伤和/或刺激。此外，某些经皮递送技术可能是基于聚合物和/或脂质体的技术，这两种技术均不能真正地通过Sc递送。此外，这些技术不适于大分子量生物活性物质。因此，仍有继续开发新的经皮递送技术的需要，该技术可克服使用当前经皮递送途径所产生的一个或多个缺点。技术实现要素：提供了界定内部空间的均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒和存在于所述内部空间中的一定量的活性剂。还提供了包括所述装载活性剂的颗粒的局部递送组合物，以及制备所述颗粒和局部组合物的方法。所述颗粒及其组合物可用于各种不同的应用中，包括活性剂递送应用。附图说明图1A至2B提供用于递送本发明组合物的均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒的扫描电子显微镜图像。图3提供用于递送本发明组合物的均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒的粒度分布的图示。图4提供根据本发明的一个方面的与白藜芦醇复合的均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒的粒度分布的图示。图5展示根据本发明的一个方面的与白藜芦醇复合的均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒的微观视图。具体实施方式提供了界定内部空间的均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒和存在于所述内部空间中的一定量的活性剂。还提供了包括所述装载活性剂的颗粒的局部递送组合物，以及制备所述颗粒和局部组合物的方法。所述颗粒及其组合物可用于各种不同的应用中，包括活性剂递送应用。在进一步描述本发明之前，应理解本发明不限于所描述的具体实施方案，因为其可以变化。还应理解，本文中使用的术语仅是描述特定的实施方案，并且不意图进行限制，因为本发明的范围仅由所附加权利要求限制。在提出数值范围时，应理解，处于该范围的上限和下限之间的、精确到下限的单位的十分之一的各中间值以及在所述范围的任何其它所述值或中间值，除非上下文另有清楚的指示，否则均涵盖在本发明之内。当在所述范围内存在任何明确被排除的界限时，这些小范围的上限和下限也可独立包含在这些较小范围内，并且也包括在本发明之内。当所述范围包括这些界限之一或二者都包括时，排除了那些被包括的界限之一或二者的范围也包括在本发明之内。某些范围在本文中用在前面加上术语“约”的数值表示。本文中使用术语“约”是为了对其后的精确数值以及接近或近似所述术语后的数值提供文字支持。在确定数值是否接近或近似具体列举的数值时，接近或近似的未列举的数值可以是在其出现的上下文中提供与具体列举的数值大致等同的数值。本文中列举的方法可以所列事件的逻辑上可能的任何顺序以及事件的列举顺序进行。除非另外定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语均具有与本发明所属领域技术人员通常理解的相同含义。虽然在实践或测试本发明时也可以使用与本文中描述的那些类似或等效的任何方法和材料，但现在描述优选的方法和材料。本文中提到的所有出版物均以引用方式并入本文，以公开和描述与引用的出版物相关的方法和/或材料。应注意，除非上下文另外明确地规定，否则本文中和所附权利要求中使用的单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数个指示物。还应注意，所述权利要求可以起草为排除任何任选的要素。因此，对于使用诸如“唯一”、“仅”等与权利要求要素的叙述相关的排他性术语或使用“负面”限制而言，该叙述旨在起到前提基础的作用。提供本文中讨论的出版物仅仅是为了其在本申请的提交日期之前的公开内容。本文中的任何内容均不应被理解为承认本发明由于在先发明而未早于此类出版物授权。此外，提供的公布日可能不同于可能需要独立地确认的实际公布日期。装载活性剂的均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒如以上概述，本发明的方面包括装载活性剂的均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒。所述装载活性剂的颗粒是包括多孔结构的磷酸钙颗粒，如在下面更详细地描述。所述颗粒的多孔结构使得对于各颗粒而言，颗粒孔隙度界定内部空间。所述内部空间是位于所述颗粒内部的空隙区域或空间并且被构造为使其可以含有一定量的活性剂。在本发明的装载活性剂的颗粒中，一定量的活性剂存在于所述内部空间中，使得所述量的活性剂位于颗粒内部，这与存在于颗粒的外表面相反。具有一定内部量的活性的本发明的颗粒可以包括或可以不包括存在于(例如吸附于)所述颗粒的表面上的活性剂。存在于所述组合物的颗粒中的内部活性剂的量可以变化。在某些实施方案中，内部活性剂的量是包括所述内部活性剂的颗粒的2重量％或更多，例如4重量％或更多，5重量％或更多，7.5重量％或更多，10重量％或更多，15重量％或更多，包括20重量％或更多。因此，在一些情况下，存在于给定颗粒的内部空间中的活性剂的量是所述磷酸钙颗粒的10重量％或更多。所述均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒是均匀的并且呈球形。“均匀”表示颗粒的形状基本上不变化，因此颗粒具有基本上相同的球形。“刚性”表示颗粒是硬质的，因此其不易弯曲。术语“球形”以其常规含义使用，是指其表面处于与中心基本上等距的点的圆形体。值得关注的是中值粒径是20μm或更小的磷酸钙颗粒，如10μm或更小，包括5μm或更小，其中在一些情况下，中值粒径是4μm或更小，如3μm或更小，包括2μm或更小。颗粒是纳米多孔的。所谓“纳米多孔”是指颗粒的孔隙度为30％或更多，如40％或更多，包括50％或更多，其中孔隙度的范围可为30％至85％，如40％至70％，包括45％至55％，使用描述于ASTMD4284-88“StandardTestMethodforDeterminingPoreVolumeDistributionofCatalystsbyMercuryIntrusionPorosimetry”的压汞孔隙度仪孔测定方案来测定。孔隙度还通过“孔隙体积(ml/g)”来描述并且在此类情况下许多孔隙度的范围为0.1ml/g至2.0ml/g。在一些情况下，颗粒具有的孔隙度使得其内表面积的范围为10m2/g至150m2/g，如20m2/g至100m2/g，包括30m2/g至80m2/g，使用描述于ASTMD3663-03StandardTestMethodforSurfaceAreaofCatalystsandCatalystCarriers的BET气体吸附表面积测定方案来测定。孔隙直径可以变化，在某些情况下范围为2至100nm，如5至80nm，包括10至60nm。此外，颗粒的振实密度范围可为0.2g/cm3至0.5g/cm3，如0.25g/cm3至0.45g/cm3，包括0.3g/cm3至0.4g/cm3。振实密度可以用等容测量方法通过使用标准的ASTMWK13023-NewDeterminationofTapDensityofMetallicPowders来测量。在一些情况下，所述颗粒是化学纯的。化学纯的是指所述颗粒基本上由一种类型的磷酸钙矿物质组成。在一些情况下，磷酸钙颗粒由用分子式Ca10(PO4)6(OH)2描述的磷酸钙组成。在一些情况下，颗粒是陶瓷颗粒。所谓陶瓷是指颗粒是使用包括使颗粒经受高温条件的步骤的所产生的，其中这些条件在下面说明。高温的范围可为200至1000℃，如300至900℃并且包括300至800℃。在一些实施方案中，颗粒的压缩断裂强度为20至200MPa，如50至150MPa，包括75至90MPa，使用SHIMADZUMCT-W500微压力试验机颗粒强度测定方案，通过在400℃至900℃烧结的颗粒进行测定，如在欧洲专利EP1840661中描述。在一些实施方案中，颗粒是生物可降解的，所谓生物可降解的是指所述颗粒在生理条件下随着时间的推移以某些方式(例如溶解)降解。因为这些实施方案的颗粒在生理条件下是生物可降解的，所以它们至少在pH为6或更小(如5.5或更小，包括5或更小)的条件下以可检测的速率溶解。本发明的递送组合物的均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒可以使用任何便利的方案制备。在一个值得关注的方案中，通过喷雾干燥包括纳米磷酸钙(例如羟基磷灰石)晶体(粒度范围可为2nm至100nm)的浆液以产生均匀的球形纳米多孔磷酸钙颗粒，从而制备所述颗粒。随后将所得的颗粒烧结足以提供机械和化学上稳定性的刚性球体的一段时间。在该步骤中，烧结温度的范围可为200℃至1000℃范围内，如300℃至900℃并且包括300℃至800℃，持续时间的范围为1小时至10小时，如2小时至8小时并且包括3小时至6小时。如以上概述，装载活性剂的均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒包括存在于颗粒的内部空间内的一定量的活性剂组分(由单一类型的活性剂或两种或两种以上不同类型的活性剂制成)，如上所述。术语“活性剂”是指当与生物体(例如哺乳动物，如人)接触时产生生理结果(例如有益的或有用的结果)的任何化合物或化合物的混合物。活性剂区别于递送组合物的其它组分(如载体、稀释剂、润滑剂、粘合剂、着色剂等)。活性剂可以是能够调节活受试者的生物过程的任何分子以及其结合部分或片段。在某些实施方案中，活性剂可以是在诊断、治疗或预防疾病中使用的物质或作为药物的组分。活性剂是与活受试者中的靶标相互作用的化合物。靶标可以是许多不同类型的天然存在的结构，其中值得关注的靶标包括细胞内和胞外靶标。这些靶标可以是蛋白质、磷脂、核酸等。活性剂可以包括一种或多种与靶标在结构上相互作用所必需的官能团，例如为疏水性、亲水性、静电或甚至共价相互作用所必需的基团，这取决于具体的活性剂及其预期靶标，其中值得关注的官能团包括参与氢键结合、疏水性-疏水性相互作用、静电相互作用等的基团，并且可以包括至少一个胺、酰胺、巯基、羰基、羟基或羧基，如官能化学基团中的至少两种。值得关注的活性剂可以包括被一个或多个以上官能团取代的环状碳或杂环结构和/或芳香族或多芳香核结构。还值得关注的作为活性剂的部分是在生物分子中发现的结构，包括肽、糖、脂肪酸、类固醇、嘌呤、嘧啶、衍生物、结构类似物或其组合。可以筛选这些化合物以确定值得关注的那些，其中各种不同筛选方案在本领域是已知的。活性剂可以来源于天然存在的化合物或合成的化合物，其可以从多种来源中获得，包括合成或天然化合物库。例如，许多方法可用于多种有机化合物和生物分子的随机或定向合成，包括随机化寡核苷酸和寡肽的制备。或者，呈细菌、真菌、植物和动物提取物形式的天然化合物库是可用的或容易产生的。此外，天然或合成产生的库和化合物可易于通过常规的化学、物理和生化方法进行修饰，并且可以用于产生组合库。已知的药理学药剂可进行定向或或随机的化学修饰(如酰化、烷基化、酯化、酰胺化等)以产生结构类似物。因此，活性剂可以从天然存在的或合成的分子库(包括通过组合方法产生的化合物库，即化合物多样性组合库)中获得。当从这些库中获得时，使用的活性剂会在对于活性的适当的筛选试验中显示出某些希望的活性。组合库以及用于产生和筛选这些库的方法在本领域是已知的并且描述于：5,741,713；5,734,018；5,731,423；5,721,099；5,708,153；5,698,673；5,688,997；5,688,696；5,684,711；5,641,862；5,639,603；5,593,853；5,574,656；5,571,698；5,565,324；5,549,974；5,545,568；5,541,061；5,525,735；5,463,564；5,440,016；5,438,119；5,223,409中，这些的公开内容以引用方式并入本文。值得关注的活性剂的广泛类型包括但不限于：心血管剂；疼痛缓解剂，例如镇痛药、麻醉剂、消炎剂等；神经作用剂；化学治疗(例如抗肿瘤)剂等。值得关注的活性剂包括但不限于：抗生素，如：氨基糖苷类，例如阿米卡星(amikacin)、阿泊拉霉素(apramycin)、阿贝卡星(arbekacin)、斑贝霉素(bambermycins)、丁苷菌素(butirosin)、地贝卡星(dibekacin)、双氢链霉素(dihydrostreptomycin)、福提霉素(fortimicin)、庆大霉素(gentamicin)、异帕米星(isepamicin)、卡那霉素(kanamycin)、小诺霉素(micronomcin)、新霉素(neomycin)、奈替霉素(netilmicin)、巴龙霉素(paromycin)、核糖霉素(ribostamycin)、西索米星(sisomicin)、壮观霉素(spectinomycin)、链霉素(streptomycin)、托布拉霉素(tobramycin)、丙大观霉素(trospectomycin)；酰胺醇类(amphenicols)，例如叠氮氯霉素(azidamfenicol)、氯霉素(chloramphenicol)、氟苯尼考(florfenicol)和塞马非尼考(theimaphenicol)；安沙霉素类(ansamycins)，例如利福酰胺(rifamide)、利福平(rifampin)、利福霉素(rifamycin)、利福喷丁(rifapentine)、利福昔明(rifaximin)；β-内酰胺类，例如碳头孢烯类(carbacephems)、碳青霉烯类(carbapenems)、头孢菌素类(cephalosporins)、头霉素类(cehpamycins)、单环β-内酰胺类(monobactams)、氧头孢烯类(oxaphems)、青霉素类(penicillins)；林可酰胺类(lincosamides)，例如克林霉素(clinamycin)、林可霉素(lincomycin)；大环内酯类，例如克拉霉素(clarithromycin)、地红霉素(dirthromycin)、红霉素(erythromycin)等；多肽类，例如安福霉素(amphomycin)、杆菌肽(bacitracin)、卷曲霉素(capreomycin)等；四环素类，例如阿哌环素(apicycline)、氯四环素(chlortetracycline)、氯莫环素(clomocycline)、米诺环素(minocycline)等；合成抗菌剂，如2,4-二氨基嘧啶、硝基呋喃类、喹诺酮类及其类似物、磺酰胺类、砜类；抗真菌剂，如：多烯类，例如两性霉素B(amphotericinB)、克念菌素(candicidin)、制皮菌素(dermostatin)、非律平(filipin)、制霉色基素(fungichromin)、曲古霉素(hachimycin)、哈霉素(hamycin)、鲁丝霉素(lucensomycin)、美帕曲星(mepartricin)、游霉素(natamycin)、制霉菌素(nystatin)、培西洛星(pecilocin)、培里霉素(perimycin)；合成抗真菌药，如烯丙胺类，例如布替萘芬(butenafine)、萘替芬(naftifine)、特比萘芬(terbinafine)；咪唑类，例如联苯苄唑(bifonazole)、布康唑(butoconazole)、氯登妥因(chlordantoin)、氯米达唑(chlormidazole)等，硫代氨基甲酸酯，例如托西拉酯(tolciclate)、三唑类，例如氟康唑(fluconazole)、伊曲康唑(itraconazole)、特康唑(terconazole)；驱肠虫剂，如：槟榔碱(arecoline)、绵马素(aspidin)、绵马酚(aspidinol)、双氯酚(dichlorophene)、蒽贝素(embelin)、苦苏素(kosin)、萘、氯硝柳胺(niclosamide)、石榴碱(pellertierine)、奎纳克林(quinacrine)、土木香内酯(alantolactone)、阿莫卡嗪(amocarzine)、硝硫氰胺(amoscanate)、驱蛔萜(ascaridole)、苄酚宁(bephenium)、双硫氰苯(bitoscanate)、四氯化碳、香芹酚(carvacrol)、环苯达唑、乙胺嗪等；抗疟药，如：醋氨苯砜(acedapsone)、氨酚喹(amodiaquin)、蒿乙醚(arteether)、蒿甲醚(artemether)、青蒿素(artemisinin)、青蒿琥酯(artesunate)、阿托伐醌(atovaquone)、贝比碱(bebeerine)、黄连素(berberine)、印度当药(chirata)、氯胍(chlorguanide)、氯喹(chloroquine)、氯丙胍(chlorprogaunil)、金鸡纳霜(cinchona)、辛可尼丁(cinchonidine)、辛可宁(cinchonine)、环氯胍(cycloguanil)、龙胆苦苷(gentiopicrin)、卤泛曲林(halofantrine)、羟氯奎、盐酸甲氟喹(mefloquinehydrochloride)、3-甲基醋氨苯胂(3-methylarsacetin)、帕马奎宁(pamaquine)、抗疟素(plasmocid)、伯氨喹(primaquine)、乙胺嘧啶(pyrimethamine)、奎纳克林(quinacrine)、奎尼丁(quinidine)、奎宁、喹西特(quinocide)、喹啉、砷酸氢二钠；抗原虫药，如：氯甲氧吖胺(acranil)、替硝唑(tinidazole)、异丙硝唑(ipronidazole)、乙锑胺(ethylstibamine)、喷他脒(pentamidine)、乙酰胺胂(acetarsone)、醋胺硝唑(aminitrozole)、茴香霉素(anisomycin)、硝呋太尔(nifuratel)、替硝唑、苯立达唑(benzidazole)、苏拉明(suramin)；心脏保护剂，例如Zinecard(右雷佐生，dexrazoxane)；血液改良剂，包括抗凝血药(例如coumadin(华法林钠，warfarinsodium)、法安明(达肝素钠，dalteparinsodium)、肝素、innohep(亭扎肝素钠，tinzaparinsodium)、lovenox(依诺肝素钠，enoxaparinsodium)、orgaran(达那肝素钠，danaparoidsodium))抗血小板剂(例如艾卡特(盐酸替罗非班，tirofibanhydrochloride)、aggrenox(阿司匹林/缓释双嘧达莫)、安归宁(盐酸阿那格雷)、ecotrin(乙酰水杨酸)、folan(依前列醇钠，epoprostenolsodium)、halfprin(肠溶包衣的阿司匹林)、integrlilin(依替巴肽，eptifibatide)、潘生丁(persantine)(双嘧达莫USP)、波立维(plavix)(硫酸氯吡格雷)、pletal(西络他唑，cilostazol)、reopro(阿昔单抗，abciximab)、ticlid(盐酸噻氯匹定))、溶栓剂(activase(阿替普酶，alteplase)、retavase(瑞替普酶)、streptase(链激酶))；肾上腺素能阻断剂，如cardura(甲磺酸多沙唑嗪)、dibenzyline(盐酸酚苄明)、hytrin(盐酸特拉唑嗪)、minipress(盐酸派唑嗪)、minizide(盐酸派唑嗪/多噻嗪)；肾上腺素能兴奋药，如aldoclor(甲基多巴–氯噻嗪)、爱道美(甲基多巴，HCl甲基多巴酯)、aldoril(甲基多巴-双氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide))、catapres(盐酸可乐宁USP，可乐宁)、clorpres(盐酸可乐宁和氯噻酮)、combipres(盐酸可乐宁/氯噻酮)、tenex(盐酸胍法新)；α/β肾上腺素能阻断剂，如coreg(卡维地洛，carvedilol)、normodyne(盐酸柳胺心定)；血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂，如accupril(盐酸喹那普利，quinaprilhydrochloride)、aceon(培哚普利叔丁胺盐，perindoprilerbumine)、altace(雷米普利，ramipril)、卡托普利(captopril)、lotensin(盐酸贝那普利，benazeprilhydrochloride)、mavik(群多普利，trandolapril)、monopril(福辛普利钠片剂)、prinivil(赖诺普利，lisinopril)、univasc(盐酸莫西普利，moexiprilhydrochloride)、vasotec(依那普利那，马来酸依那普利)、zestril(赖诺普利)；血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂与钙离子通道阻断剂，如lexxel(马来酸依那普利-非洛地平ER)、lotrel(氨氯地平和盐酸贝那普利)、tarka(群多普利/盐酸维拉帕米ER)；血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂与利尿剂，如accuretic(喹那普利HCI/双氢氯噻嗪)、lotensin(盐酸贝那普利和双氢氯噻嗪USP)、prinizide(赖诺普利-双氢氯噻嗪)uniretic(盐酸莫西普利/双氢氯噻嗪)、vaseretic(马来酸依那普利-双氢氯噻嗪)、zestoretic(赖诺普利和双氢氯噻嗪)；血管紧张素II受体拮抗剂，如atacand(坎地沙坦西酯)、avapro(伊贝沙坦)、cozaar(洛沙坦钾)、diovan(缬沙坦)、micardis(替米沙坦)、teveten(甲磺酸依普罗沙坦)；血管紧张素II受体拮抗剂与利尿剂，如avalide(伊贝沙坦-双氢氯噻嗪)、diovan(缬沙坦和双氢氯噻嗪)、hyzaar(洛沙坦钾-双氢氯噻嗪)；抗心律失常药，如I类(例如脉舒律(盐酸美西律，USP)、达舒平(磷酸双异丙吡胺)、procanbid(盐酸普鲁卡因酰胺)、quinaglute(葡糖酸奎尼丁)、quinidex(硫酸奎尼丁)、奎尼丁(葡糖酸奎尼丁注射剂，USP)、rythmol(盐酸普罗帕酮)、tambocor(醋酸氟卡胺)、tonocard(妥卡尼HCI))，II类(例如betapace(索他洛尔HCl)、brevibloc(盐酸艾司洛尔)、心得安(盐酸普萘洛尔)、sectral(盐酸醋丁洛尔))，III类(例如betapace(索他洛尔HCl)、可达龙(盐酸胺碘酮)、corvert(富马酸伊布利特注射剂)、pacerone(胺碘酮HCl)、tikosyn(多非利特，dofetilide)，IV类(例如calan(盐酸维拉帕米)、cardizem(地尔硫卓HCl)以及adenocard(腺苷)、lanoxicaps(地高辛，digoxin)、拉诺辛(地高辛))；抗血脂酸，包括胆汁酸螯合剂(例如colestid(微粉化盐酸考来替泊)、welchol(盐酸考来维仑))、纤维酸衍生物(例如atromid(氯苯丁酯，clofibrate)、lopid(gemfibrozal片剂，USP)、tricor(非诺贝特胶囊，fenofibratecapsules))、HMG-CoA还原酶抑制剂(例如baycol(西立伐他汀钠片剂，cerivastatinsodiumtablets)、lescol(氟伐他汀钠，fluvastatinsodium)、lipitor(阿伐他汀钙，atorvastatincalcium)、mevacor(洛伐他汀，lovastatin)、pravachol(普伐他汀钠，pravastatinsodium)、zocor(辛伐他汀，simvastatin))、烟酸(例如Niaspan(烟酸缓释片剂))；β类肾上腺素阻断剂，例如betapace(索他洛尔HCl)、blocadren(马来酸噻吗洛尔，timololmaleate)、brevibloc(盐酸艾司洛尔)、cartrol(盐酸卡替洛尔，carteololhydrochloride)、inderal(盐酸普萘洛尔)、kerlone(盐酸倍他索洛尔)、纳多洛尔(nadolol)、sectral(盐酸醋丁洛尔)、tenormin(阿替洛尔)、toprol(琥珀酸美托洛尔)、zebeta(富马酸比索洛尔，bisoprololfumarate)；β类肾上腺素阻断剂与利尿剂，例如corzide(纳多洛尔和苄氟噻嗪片剂)、inderide(盐酸普萘洛尔和氢氯噻嗪(hydroclorothiazide))、tenoretic(阿替洛尔和氯噻酮)、timolide(马来酸噻吗洛尔-双氢氯噻嗪)、ziac(富马酸比索洛尔和双氢氯噻嗪)；钙离子通道阻断剂，例如adalat(硝苯地平)、calan(盐酸维拉帕米)、cardene(盐酸尼卡地平，nicardipinehydrochloride)、cardizem(地尔硫卓HCl)、covera(盐酸维拉帕米)、isoptin(盐酸维拉帕米)、nimotop(尼莫地平，nimodipine)、norvasc(苯磺酸氨氯地平)、plendil(非洛地平，felodipine)、procardia(硝苯地平，nifedipine)、sular(尼索地平，nisoldipine)、tiazac(盐酸地尔硫卓)、vascor(盐酸苄普地尔，bepridilhydrochloride)、verelan(盐酸维拉帕米)；利尿剂，包括碳酸酐酶抑制剂(例如daranide(二氯磺胺))、组合利尿剂(例如aldactazide(螺内酯与双氢氯噻嗪)、dyazide(氨苯喋啶和双氢氯噻嗪)、maxzide(氨苯喋啶和双氢氯噻嗪)、moduretic(阿米洛利HCl-双氢氯噻嗪))、髓袢利尿药(demadex(托拉塞米，torsemide)、edecrin(利尿酸、依他尼酸钠)、呋塞米)、保钾利尿剂(aldactone(螺内酯)、dyrenium(氨苯喋啶)、midamor(阿米洛利HCl))、噻嗪&相关利尿剂(例如diucardin(氢氟噻嗪)、diuril(氯噻嗪、氯噻嗪钠)、enduron(甲基氯噻嗪)、hydrodiuril双氢氯噻嗪)、吲达帕胺(indapamide)、microzide(双氢氯噻嗪)mykrox(美托拉宗片剂，metolazonetablets)、renese(聚噻嗪)、thalitone(氯噻酮，USP)、zaroxolyn(美托拉宗))；正肌力药物，例如digitek(地高辛)、dobutrex(多巴酚丁胺，dobutamine)、lanoxicaps(地高辛)、拉诺辛(地高辛)、primacor(乳酸米利酮，milrinonelactate)；activase(重组阿替普酶)；肾上腺素氯化物(肾上腺素注射剂、USP)；demser(甲基酪氨酸)、inversine(美加明HCl)、reopro(阿昔单抗)、retavase(瑞替普酶)、streptase(链激酶)、tnkase(替奈普酶，tenecteplase)；血管扩张剂，包括冠状血管扩张剂(例如imdur(单硝酸异山梨醇)、ismo(单硝酸异山梨醇)、isordil(二硝酸异山梨醇)、nitrodur(硝化甘油)、nitrolingual(硝化甘油舌喷雾剂)、nitrostat(硝化甘油片剂，USP)、sorbitrate(二硝酸异山梨醇))、周围血管扩张药&组合物(例如corlopam(甲磺酸非诺多泮，fenoldopammesylate)、fiolan(依前列醇钠)、primacor(乳酸米利酮))，血管加压剂，例如aramine(重酒石酸间羟胺)、epipen(EpiPen0.3mg品牌肾上腺素自动注射器、EpiPenJr.0.15mg品牌肾上腺素自动注射器)、proamatine(盐酸米多君，midodrinehydrochloride)等。精神性药剂，如(1)中枢神经系统镇静剂，例如全身麻醉药(巴比妥酸盐、苯二氮卓、类固醇、环己酮衍生物和杂剂)、镇静催眠药(苯二氮卓、巴比妥盐、哌啶酮和三酮、喹唑啉衍生物、氨基甲酸酯、醛和衍生物、酰胺、非环酰脲、苯丙氮卓和相关药物、吩噻嗪等)、中央随意肌弹性改良药物(抗惊厥剂，如乙内酰脲、巴比妥酸盐、噁唑烷二酮、琥珀酰亚胺、酰基酰脲、戊二酰亚胺、苯二氮卓、仲醇和叔醇、二苯丙氮卓衍生物、丙戊酸和衍生物、GABA类似物等)、镇痛剂(吗啡和衍生物、东罂粟碱衍生物、吗啡喃衍生物、苯基哌啶、2,6-甲烷-3-苯唑卡因衍生物、二苯基丙胺和电子排列体、水杨酸盐、对-氨基苯酚衍生物、5-吡唑酮衍生物、酰基乙酸衍生物、芬那酸和电子排列体等)和止呕剂(抗胆碱能药、抗组胺药、抗多巴胺药等)，(2)中枢神经系统兴奋药、例如兴奋药(呼吸刺激剂、惊厥兴奋药、精神刺激药)、麻醉药拮抗药(吗啡衍生物、东罂粟碱衍生物、2,6-甲烷-3-苯并噁嗪(benzoxacine)衍生物、吗啡喃衍生物)促智药，(3)精神性药剂，例如抗焦虑镇静剂(苯二氮卓、丙二醇氨基甲酸酯)抗精神病药(吩噻嗪衍生物、硫代黄嘌呤衍生物、其它三环化合物、丁酰苯衍生物和电子排列体、二苯基丁胺衍生物、取代的苯甲酰胺、芳基哌嗪衍生物、吲哚衍生物等)、抗抑郁剂(三环化合物、MAO抑制剂等)，(4)呼吸道药物，例如中枢性止咳药(罂粟碱和其衍生物)；药效剂，如(1)周围神经系统药物，例如局部麻醉剂(酯衍生物、酰胺衍生物)，(2)作用于突触或神经效应器接合部位的药物，例如胆碱能剂、胆碱能阻断剂、神经肌肉阻断剂、肾上腺素能剂、抗肾上腺素能剂，(3)平滑肌活性药物，例如解痉药(抗胆碱能药、向肌性解痉药)、血管扩张剂、平滑肌兴奋药，(4)组胺和抗组胺药，例如组胺和其衍生物(倍他唑(betazole))、抗组胺药(H1-拮抗剂、H2-拮抗剂)、组胺代谢药物，(5)心血管药物，例如强心剂(植物提取物、丁烯酸内酯、戊二烯酸内酯、来自格木物种的生物碱、离子载体(ionophore)、-肾上腺素能受体兴奋药等)、抗心律失常药物、抗高血压剂、抗血脂剂(降固醇酸衍生物、烟酸衍生物、激素和类似物、抗生素、水杨酸和衍生物)、抗静脉曲张药物、止血药，(6)血液和造血系统药物，例如抗贫血药、凝血药(止血剂、抗凝血剂、抗血栓形成剂、血栓溶解剂、血液蛋白质和其部分)，(7)胃肠道药物，例如消化剂(健胃剂、利胆药)、抗溃疡药物、止泻剂，(8)局部作用药物；化学治疗剂，如(1)抗感染剂，例如杀外寄生物药(氯化烃、除虫菊素、硫化化合物)、驱肠虫剂、抗原虫剂、抗疟剂、抗阿米巴剂、抗利什曼原虫药(antileiscmanialdrugs)、抗滴虫剂、抗锥虫剂、磺酰胺、抗分支杆菌药、抗病毒化学治疗剂等，和(2)细胞抑制剂，即抗肿瘤剂或细胞毒性药物，如烷化剂，例如盐酸氮芥(氮芥，Mustargen，HN2)、环磷酰胺(Cytovan，Endoxana)、异环磷酰胺(IFEX)、苯丁酸氮芥(Leukeran)、美法仑(Melphalan)(苯基丙氨酸氮芥、L-sarcolysin、Alkeran、L-PAM)、白消安(Myleran)、噻替派(三亚乙基硫代磷酰胺)、卡莫司汀(BiCNU、BCNU)、洛莫司汀(CeeNU、CCNU)、链佐星(Zanosar)等；植物碱，例如长春新碱(Oncovin)、长春花碱(Velban，Velbe)、紫杉醇(Taxol)等；抗代谢剂，例如甲氨蝶呤(MTX)、巯嘌呤(Purinethol、6-MP)、硫鸟嘌呤(6-TG)、氟尿嘧啶(5-FU)、阿糖胞苷(Cytosar-U，Ara-C)、阿扎胞苷(Mylosar，5-AZA)等；抗生素，例如更生霉素(放线菌素D，Cosmegen)、多柔比星(Adriamycin)、柔红霉素(duanomycin，Cerubidine)、伊达比星(Idamycin)、博莱霉素(Blenoxane)、普卡霉素(Mithramycin，Mithracin)、丝裂霉素(Mutamycin)等，和其它抗细胞增殖剂，例如羟基脲(Hydrea)、丙卡巴肼(Mutalane)、达卡巴嗪(DTIC-Dome)、顺铂(Platinol)卡铂(Paraplatin)、门冬酰胺酶(Elspar)、依托泊苷(VePesid、VP-16-213)、Amsarcrine(AMSA，m-AMSA)、米托坦(Lysodren)、米托蒽醌(Novatrone)等。值得关注的的药物化合物也列于：Goodman&Gilman's,ThePharmacologicalBasisofTherapeutics(第九版)(Goodman等著)(McGraw-Hill)(1996)；和2001Physician’sDeskReference。活性剂的特定类型和实例包括但不限于：在下表中出现的那些：值得关注的特定的化合物还包括但不限于：抗肿瘤剂，如美国专利号5880161、5877206、5786344、5760041、5753668、5698529、5684004、5665715、5654484、5624924、5618813、5610292、5597831、5530026、5525633、5525606、5512678、5508277、5463181、5409893、5358952、5318965、5223503、5214068、5196424、5109024、5106996、5101072、5077404、5071848、5066493、5019390、4996229、4996206、4970318、4968800、4962114、4927828、4892887、4889859、4886790、4882334、4882333、4871746、4863955、4849563、4845216、4833145、4824955、4785085、476925、4684747、4618685、4611066、4550187、4550186、4544501、4541956、4532327、4490540、4399283、4391982、4383994、4294763、4283394、4246411、4214089、4150231、4147798、4056673、4029661、4012448中公开的那些；精神药理药剂/影响精神剂，如美国专利号5192799、5036070、4778800、4753951、4590180、4690930、4645773、4427694、4424202、4440781、5686482、5478828、5461062、5387593、5387586、5256664、5192799、5120733、5036070、4977167、4904663、4788188、4778800、4753951、4690930、4645773、4631285、4617314、4613600、4590180、4560684、4548938、4529727、4459306、4443451、4440781、4427694、4424202、4397853、4358451、4324787、4314081、4313896、4294828、4277476、4267328、4264499、4231930、4194009、4188388、4148796、4128717、4062858、4031226、4020072、4018895、4018779、4013672、3994898、3968125、3939152、3928356、3880834、3668210中公开的那些；心血管剂，如美国专利号4966967、5661129、5552411、5332737、5389675、5198449、5079247、4966967、4874760、4954526、5051423、4888335、4853391、4906634、4775757、4727072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3645、5691346、5686469、5686424、5679705、5679640、5670504、5665774、5665772、5648376、5639455、5633277、5624930、5622970、5605903、5604229、5574041、5565560、5550233、5545734、5540931、5532248、5527820、5516797、5514688、5512687、5506233、5506228、5494895、5484788、5470857、5464615、5432183、5431896、5385918、5349061、5344925、5330993、5308837、5290783、5290772、5284877、5284840、5273979、5262533、5260300、5252732、5250678、5247076、5244896、5238689、5219884、5208241、5208228、5202332、5192773、5189042、5169851、5162334、5151413、5149701、5147877、5143918、5138051、5093338、5091389、5068323、5068247、5064835、5061728、5055290、4981792、4810692、4410696、4346096、4342769、4317825、4256766、4180588、4000275、3759921中公开的那些；镇痛剂，如美国专利号5292736、5688825、5554789、5455230、5292736、5298522、5216165、5438064、5204365、5017578、4906655、4906655、4994450、4749792、4980365、4794110、4670541、4737493、4622326、4536512、4719231、4533671、4552866、4539312、4569942、4681879、4511724、4556672、4721712、4474806、4595686、4440779、4434175、4608374、4395402、4400534、4374139、4361583、4252816、4251530、5874459、5688825、5554789、5455230、5438064、5298522、5216165、5204365、5030639、5017578、5008264、4994450、4980365、4906655、4847290、4844907、4794110、4791129、4774256、4749792、4737493、4721712、4719231、4681879、4670541、4667039、4658037、4634708、4623648、4622326、4608374、4595686、4594188、4569942、4556672、4552866、4539312、4536512、4533671、4511724、4440779、4434175、4400534、4395402、4391827、4374139、4361583、4322420、4306097、4252816、4251530、4244955、4232018、4209520、4164514、4147872、4133819、4124713、4117012、4064272、4022836、3966944中公开的那些；胆碱能剂，如美国专利号5219872、5219873、5073560、5073560、5346911、5424301、5073560、5219872、4900748、4786648、4798841、4782071、4710508、5482938、5464842、5378723、5346911、5318978、5219873、5219872、5084281、5073560、5002955、4988710、4900748、4798841、4786648、4782071、4745123、4710508中公开的那些；肾上腺素能剂，如美国专利号5091528、5091528、4835157、5708015、5594027、5580892、5576332、5510376、5482961、5334601、5202347、5135926、5116867、5091528、5017618、4835157、4829086、4579867、4568679、4469690、4395559、4381309、4363808、4343800、4329289、4314943、4311708、4304721、4296117、4285873、4281189、4278608、4247710、4145550、4145425、4139535、4082843、4011321、4001421、3982010、3940407、3852468、3832470中公开的那些；抗组胺剂，如美国专利号5874479、5863938、5856364、5770612、5702688、5674912、5663208、5658957、5652274、5648380、5646190、5641814、5633285、5614561、5602183、4923892、4782058、4393210、4180583、3965257、3946022、3931197中公开的那些；类固醇剂，如美国专利号5863538、5855907、5855866、5780592、5776427、5651987、5346887、5256408、5252319、5209926、4996335、4927807、4910192、4710495、4049805、4004005、3670079、3608076、5892028、5888995、5883087、5880115、5869475、5866558、5861390、5861388、5854235、5837698、5834452、5830886、5792758、5792757、5763361、5744462、5741787、5741786、5733899、5731345、5723638、5721226、5712264、5712263、5710144、5707984、5705494、5700793、5698720、5698545、5696106、5677293、5674861、5661141、5656621、5646136、5637691、5616574、5614514、5604215、5604213、5599807、5585482、5565588、5563259、5563131、5561124、5556845、5547949、5536714、5527806、5506354、5506221、5494907、5491136、5478956、5426179、5422262、5391776、5382661、5380841、5380840、5380839、5373095、5371078、5352809、5344827、5344826、5338837、5336686、5292906、5292878、5281587、5272140、5244886、5236912、5232915、5219879、5218109、5215972、5212166、5206415、5194602、5166201、5166055、5126488、5116829、5108996、5099037、5096892、5093502、5086047、5084450、5082835、5081114、5053404、5041433、5041432、5034548、5032586、5026882、4996335、4975537、4970205、4954446、4950428、4946834、4937237、4921846、4920099、4910226、4900725、4892867、4888336、4885280、4882322、4882319、4882315、4874855、4868167、4865767、4861875、4861765、4861763、4847014、4774236、4753932、4711856、4710495、4701450、4701449、4689410、4680290、4670551、4664850、4659516、4647410、4634695、4634693、4588530、4567000、4560557、4558041、4552871、4552868、4541956、4519946、4515787、4512986、4502989、4495102中公开的那些；这些的公开内容以引用方式并入本文。还值得关注的是在2009年5月6日提交的美国申请第61/276,057号的附录A中列出的那些活性剂；其公开内容以引用方式并入本文。在某些实施方案中，所述药剂是白藜芦醇活性剂。白藜芦醇活性剂表示由以下式描述的白藜芦醇(即反式-3,5,4’-芪烯；3,4’,5-茋三醇；反式-白藜芦醇；(E)-5-(对-羟基苯乙烯基)间苯二酚)：或其类似物或衍生物，例如如在美国专利第7,026,518号；第6,790,869号和第6,572,882号中公开的那些；其公开内容以引用方式并入本文。在某些实施方案中，活性剂是视黄醇活性剂，例如视黄醇的酯(维生素A)，如棕榈酸视黄酯，即[(2E,4E,6E,8E)-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基-1-环己烯基)壬-2,4,6,8-四烯基]十六酸酯。在某些实施方案中，活性剂是水杨酸，即2-羟基苯甲酸。值得关注的活性剂进一步包括在本申请的附录I中列出的那些。还值得关注的是以上化合物的类似物。对于上述所有活性剂，所述活性剂可以以任何适当的形式存在。在一些情况下，活性剂以至多微溶于水的形式存在。至多微溶的表示活性剂以微溶于水或不溶于水的形式存在。微溶于水的表示所述药剂在水中是微溶的。在这些实施方案中，所述药剂在水中的溶解度(如果有)是0.5克/升或更小，如0.25克/升或更小，包括0.1克/升或更小。不溶于水的药剂是在水中基本上不具有溶解度(如果有溶解度)的药剂。值得关注的活性剂的形式的实例包括但不限于不带电荷的小分子、肽和高分子量蛋白质、多糖和核酸等。在一些情况下，颗粒是经包衣的，使得其在其外表面包括包衣。值得关注的包衣包括但不限于从颗粒向颗粒的环境提供活性剂的控释的材料层。值得关注的包衣包括生理学上可接受的聚合物包衣。可用于控释包衣中的材料包括但不限于：AcrocomiaAculeata籽脂、杏仁脂(AlmondButter)、芦荟脂、杏仁脂(ApricotKernelButter)、阿甘脂(ArganButter)、巴西棕榈籽脂(AttaleaMaripaSeedButter)、酪梨脂(AvocadoButter)、巴西棕榈脂(BabassuButter)、Bacuri脂、BaguraSoft脂、猴面包树软脂(BaobabSoftButter)、藏榄籽脂(藏榄SeedButter)、阔叶拔树籽脂(BassiaLatifoliaSeedButter)、黑穗醋栗籽脂(BlackCurrantSeedButter)、巴西坚果脂(BrazilNutButter)、亚麻荠脂(CamelinaButter)、山茶脂(CamelliaButter)、蜡大戟脂(CandelillaButter)、巴西棕榈脂(CarnaubaButter)、巴西大风子籽脂(CarpotrocheBrasiliensis)、甘菊脂(ChamomileButter)、可可脂(CocoaButter)、椰子脂(CoconutButter)、咖啡脂(CoffeeButter)、棉花软脂(CottonSoftButter)、蔓越莓脂(CranberryButter)、古朴阿苏果脂(CupuacuButter)、葡萄籽脂(GrapeSeedButter)、榛果脂(HazelNutButter)、大麻籽脂(HempSeedButter)、马尾脂(HorsetailButter)、雾冰草脂(IllipeButter)、野生芒果籽脂(IrvingiaGabonensisKernelButter)、荷荷巴脂(JojobaButter)、烛果脂(KariteButter)、烛果脂(KokumButter)、石栗脂(KukuiButter)、薰衣草脂(LavenderButter)、柠檬脂(LemonButter)、酸柠檬脂(LimeButter)、澳洲坚果脂(MacadamiaButter)、芒果脂(MangoButter)、玛乳拉脂(MarulaButter)、莫诺伊脂(MonoiButter)、罗勒籽脂(MowrahButter)、Mucaja脂、木乳木乳脂(MurumuruButter)、洋橄榄脂(OleaButter)、橄榄脂(OliveButter)、橙脂(OrangeButter)、棕榈油(PalmOil)、西番莲脂(PassionButter)、Phulwara脂、开心果脂(PistachioButter)、石榴脂(PomegranateButter)、南瓜脂(PumpkinButter)、树莓脂(RaspberryButter)、稻脂(RiceButter)、婆罗双树脂(SalButter)、萨帕卡因脂(SapucainhaButter)、芝麻脂(SeasameButter)、牛油树脂(SheaButter)、大豆脂(SoyButter)、Tamanu脂、向日葵籽脂(SunflowerSeedButter)、甜杏仁脂(SweetalmondButter)、红橘脂(TangerineButter)、Tucuma籽脂、Ucuuba脂、小麦胚芽脂(WheatGermButter)、虫胶、蜂蜡、酰胺蜡(glycowax)、蓖麻蜡、巴西棕榈蜡、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、乙基纤维素、丙烯酸树脂、dl-聚乳酸、纤维素醋酸丁酸酯、聚氯乙烯、聚乙酸乙烯酯、乙烯吡咯烷酮、聚乙烯、聚甲基丙烯酸酯、异丁烯酸甲脂、2-羟基甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸酯水凝胶、1,3-丁二醇、甲基丙烯酸乙二醇酯和/或聚乙二醇。在一种控释基质制剂中，所述基质材料还可以包括例如水合甲基纤维素、巴西棕榈蜡(camaubawax)和硬脂醇、卡波姆934、硅树脂、三硬脂酸甘油酯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯、聚氯乙烯、聚乙烯和/或卤化碳氟化合物。局部组合物其它方面包括使其成形用于对受试者的局部部位施用的局部组合物。本发明的局部组合物包括：(a)包含界定内部空间的多孔结构和存在于所述内部空间中的一定量的活性剂的均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒；和(b)局部递送媒介物。本发明的局部组合物是配制用于向局部位置(如哺乳动物受试者(如人受试者)的粘膜表面或角质化皮肤表面)递送活性剂的组合物。所谓粘膜表面是指受试者的包括粘膜的位置，如口腔内部，鼻内部等。所谓角质化皮肤表面是指受试者的皮肤位置，即动物身体的外部覆盖物或表皮的位置。因为本发明的局部组合物配制用于向局部位置递送，所以它们被配制为使得与其所针对配制的局部位置是生理学相容的。因此，当与它们所针对配制的靶标角质化皮肤表面接触时，所述局部组合物不引起会使局部组合物的使用不适于局部施用的实质的(如果有)生理反应(如炎症或刺激)。如上所指出，所述局部组合物包括一团装载活性剂的均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒。在一些情况下，所述组合物是其中至少一些(例如10重量％或更多、25重量％或更多、50重量％或更多、75重量％或更多、80重量％或更多、90重量％或更多，包括基本上所有，例如95重量％或更多、97重量％或更多、99重量％或更多)的组合物颗粒包括一定内部量的活性剂的那些组合物。与所述颗粒结合的活性剂组分(其由一种或多种不同的活性剂组成)的量可以根据组成结合活性剂的颗粒的特定活性剂而变化，在某些实施方案中，变化范围为0.01至2000mg/g，如0.1至1000mg/g，并且包括1至300mg/g活性剂/克颗粒。在本发明的给定的局部组合物中，可能存在其颗粒的直径分布，其中在一些情况下，大多数(如60％或更多、75％或更多、90％或更多、95％或更多)的颗粒的直径范围为0.01至20μm，如0.1至10μm，并且包括0.1至2μm。在一些情况下，具有2μm或更小的平均粒径的颗粒的比例按数目计为50％或更多，如70％或更多，包括90％或更多。如上所指出，本发明的局部组合物进一步包括局部递送媒介物。递送媒介物(即局部递送组分)是指局部组合物的不为装载活性剂的颗粒的部分。存在于递送组合物中并且因此与递送媒介物混合的装载活性剂的颗粒的量可以变化。在一些实施方案中，存在于递送媒介物中的装载活性剂的颗粒的量的范围为每克递送媒介物0.01至200mg/g，如0.1至100mg/g，并且包括1至50mg/g装载活性剂的颗粒。在某些实施方案中，所述颗粒在组合物中的存在量的范围为约0.001至约80重量％，如约0.01至约70重量％，并且包括约0.05至约60重量％。值得关注的递送媒介物包括但不限于适于经由口服、局部、注射、植入、眼、耳、直肠、阴道等途径中的一种或多种来递送的组合物。在某些实施方案中，所述媒介物被配制用于对受试者的局部区域或表面施用，如角质化皮肤表面。主题组合物可以例如在含水溶剂中被配制为所述组分的稳定的溶液或悬浮液。当需要时，所述组分可以按需要与一种或多种载体材料混合以形成溶液、悬浮液、凝胶、洗剂、乳膏剂、软膏剂、气溶胶喷雾剂等。在某些实施方案中，值得关注的是含水递送媒介物，即包括一定量水的含水媒介物。含水媒介物的实例包括水凝胶媒介物、喷雾剂、血清等。所述局部组合物还可以含有其它生理学上可接受的赋形剂或其它少量添加剂，特别是与感官性质有关的添加剂，如香料、染料、缓冲剂、冷却剂(例如薄荷醇)、稳定剂等。所述赋形剂和少量的添加剂会以常规量存在，例如范围为约0.001重量％至5重量％，如0.001-2重量％，并且在一些情况下不超过总共10重量％。如上所指出，在某些实施方案中值得关注的是半固体递送组合物，如凝胶、乳膏剂和软膏剂。此类组合物可以是水、水溶性聚合物、防腐剂、醇、多元醇、乳化剂、蜡、溶剂、增稠剂、增塑剂、pH调节剂、保水剂等(除了活性剂之外)的混合物。此外，此类组合物还可以含有其它生理学上可接受的赋形剂或其它少量的添加剂，如香料、染料、缓冲剂、稳定剂等。还值得关注的是固体制剂，如局部贴片制剂。局部贴片制剂可以显著地变化。局部贴片制剂可以包括活性剂层、载体和隔离衬垫。活性剂层可以包括生理学上可接受的赋形剂或其它少量的添加剂，如香料、染料、缓冲剂、稳定剂等。所述载体可以由能够适合人体运动的柔性材料制成，包括例如塑料薄膜、各种无纺布、机织物、弹力纤维等。可以使用各种惰性的覆盖材料，其包括可以用于在下面描述的药膏的各种材料。或者，可以使用无纺或纺织覆盖材料，特别是弹性材料的覆盖材料，其允许热和蒸气的传送。这些覆材料允许疼痛部位的冷却，提供更大的舒适度，同时防止凝胶以机械方式移除。隔离衬垫可以由任何适当的材料制成，其中代表性的隔离膜包括聚酯，如PET或PP等。与所述活性剂的其它制剂(例如其中在所述组合物中不存在磷酸钙颗粒的制剂)相比，所述组合物的实施方案相对于UV光(包括UVA和UVB光)表现出更高的稳定性。因此，与合适的对照相比，本发明的组合物对UV光表现出降低的敏感性，如使用任何适当的UV光敏感性试验测定。与所述活性剂的其它制剂(例如其中在所述组合物中不存在磷酸钙颗粒的制剂)相比，所述组合物的实施方案表现出更高的pH稳定性。因此，与合适的对照相比，本发明的组合物对pH表现出降低的敏感性，如使用任何适当的pH敏感性试验测定。在某些实施方案中，所述组合物在范围为3至11(例如4至11，如4.25至10.75)的pH下是稳定的。与所述活性剂的其它制剂(例如其中在所述组合物中不存在磷酸钙颗粒的制剂)相比，所述组合物的实施方案相对于氧化表现出更高的稳定性。因此，与合适的对照氧化比，本发明的组合物对氧化表现出降低的敏感性，如使用任何适当的氧化敏感性试验测定。与所述活性剂的其它制剂(例如其中在所述组合物中不存在磷酸钙颗粒的制剂)相比，所述组合物的实施方案相对于热降解表现出更高的稳定性。因此，与合适的对照热降解比，本发明的组合物对热降解表现出降低的敏感性，如使用任何适当的热降解敏感性试验测定。与所述活性剂的其它制剂(例如其中在所述组合物中不存在磷酸钙颗粒的制剂)相比，所述组合物的实施方案相对于机械降解表现出更高的稳定性。因此，与合适的对照机械降解比，本发明的组合物对机械降解表现出降低的敏感性，如使用任何适当的机械降解敏感性试验测定。制备方法本发明的方面进一步包括制备装载活性剂的均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒和包括其的局部组合物的方法。就制备装载活性剂的均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒的方法而论，这些方法的方面包括混合一定量的包含界定内部空间的多孔结构的均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒；和活性剂。所述颗粒和活性剂在非水溶剂存在下，在足以使活性剂进入均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒的内部空间以产生装载活性剂的均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒条件下进行混合。该步骤导致液态组合物的产生，所述液态组合物包括存在于非水溶剂(其可以包括一种或多种共溶剂)中的一定量的装载活性剂的均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒。在该混合步骤之后，所述方法包括将非水溶剂与装载活性剂的均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒分离以产生干燥产物组合物，即由装载活性剂的均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒组成的粉剂。在一些情况下，所述方法包括用非水溶剂预润湿初始量的均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒以除去存在于所述均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒内部的气体。例如，一定量的颗粒可以在足以产生润湿颗粒的条件下与无水有机溶剂混合。用于使颗粒与非水溶剂混合的方案可以变化，其中值得关注的方案的实例包括浸渍(搅动或不搅动)等。值得关注的溶剂包括但不限于：化妆品或皮肤药用溶剂，例如但不限于：乙醇、丙醇、异丙醇、丙二醇、甘油、丁二醇、乙氧基二甘醇、聚乙二醇、二甘醇的甲基或乙基醚、环状多元醇、乙氧基化或丙氧基化二醇和在USP467残留溶剂--3类残留溶剂中列出的溶剂如乙酸、庚烷、丙酮、醋酸异丁酯、苯甲醚、醋酸异丙酯、1-丁醇、醋酸甲酯、2-丁醇、3-甲基-1-丁醇、醋酸丁酯、甲乙酮、叔丁基甲醚、甲基异丁基酮、异丙苯、2-甲基-1-丙醇、二甲亚砜、戊烷、乙醇、1-戊醇、乙酸乙酯、1-丙醇、乙醚、2-丙醇、甲酸乙酯、乙酸丙酯、甲酸和在USP467---2类残留溶剂中列出的溶剂如乙腈、氯苯、氯仿、环己烷、1,2-二氯乙烷、1,2-二甲氧乙烷、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二噁烷、2-乙氧基乙醇、乙二醇、甲酰胺、己烷、甲醇、2-甲氧基乙醇、甲基丁基酮、甲基环己烷、二氯甲烷、N-甲基吡咯烷酮、硝基甲烷、吡啶、环丁砜、四氢呋喃、四氢萘、甲苯、三氯乙烯和二甲苯。混合之后，过量的溶剂可以按需要与颗粒分离以产生润湿的颗粒。所述颗粒(干燥的或如上所述预润湿的)可以与存在于无水(例如有机)溶剂中的活性剂的溶液混合以产生包括颗粒和在无水(例如有机)溶剂中的活性剂的液态组合物。所述活性剂的无水(例如有机)溶剂可以变化。值得关注的溶剂包括但不限于：化妆品或皮肤药用溶剂如但不限于：乙醇、丙醇、异丙醇、丙二醇、甘油、丁二醇、乙氧基二甘醇、聚乙二醇、二甘醇的甲基或乙基醚、环状多元醇、乙氧基化或丙氧基化二醇和在USP467残留溶剂--3类残留溶剂中列出的溶剂如乙酸、庚烷、丙酮、醋酸异丁酯、苯甲醚、醋酸异丙酯、1-丁醇、醋酸甲酯、2-丁醇、3-甲基-1-丁醇、醋酸丁酯、甲乙酮、叔丁基甲醚、甲基异丁基酮、异丙苯、2-甲基-1-丙醇、二甲亚砜、戊烷、乙醇、1-戊醇、乙酸乙酯、1-丙醇、乙醚、2-丙醇、甲酸乙酯、乙酸丙酯、甲酸和在USP467---2类残留溶剂中列出的溶剂如乙腈、氯苯、氯仿、环己烷、1,2-二氯乙烷、1,2-二甲氧乙烷、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二噁烷、2-乙氧基乙醇、乙二醇、甲酰胺、己烷、甲醇、2-甲氧基乙醇、甲基丁基酮、甲基环己烷、二氯甲烷、N-甲基吡咯烷酮、硝基甲烷、吡啶、环丁砜、四氢呋喃、四氢萘、甲苯、三氯乙烯和二甲苯。所述溶剂可以与润湿颗粒使用的溶剂相同或不同。如果不同，则在某些实施方案中，所述活性剂溶液的溶剂与使用的溶剂至少是可溶混的以润湿颗粒。所述活性剂溶液可以包括一种或多种共溶剂，其中值得关注的共溶剂包括但不限于：聚乙二醇，例如PEG400、PEG200等，甘油酯等。所述活性剂溶液和颗粒(干燥或预润湿，按需要)可以使用任何适当的方案(例如搅动)混合以产生同时包括颗粒和活性剂的液态组合物。在某些情况下，所述均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒和活性剂是在非水溶剂存在下在受控压力下混合。当在受控压力下混合时，目标压力可以变化并且在一些情况下，范围为0.001托至1托，如0.01托至0.1托并且包括0.05托至0.5托。然后，将非水溶剂与液态组合物的颗粒分离以产生所需产物，其包含界定内部空间的多孔结构和存在于所述内部空间中的一定量的活性剂的均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒。分离可以使用任何便利的方案来实现，其中在某些实施方案中，分离包括经由真空干燥机、真空干燥器、喷雾干燥器、旋转蒸发器等在负压下(例如在真空中)干燥。当需要时，该分离步骤可以使用高温。以上制备方案导致包括装载活性剂的均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒的干粉组合物的产生，即包括界定内部空间的多孔结构和存在于所述内部空间中的一定量的活性剂的均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒。为了如上所述产生局部组合物，一定量的所得装载活性剂的均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒可以与值得关注的递送媒介物按需要混合。可以使用常规制备方案。功用本发明的局部组合物可用于向受试者的局部位置递送活性剂的方法中，其中所述局部位置可以是皮肤表面位置或粘膜位置。在向受试者的局部位置递送活性剂中，本发明的制剂可以将装载活性剂的颗粒至少递送到在受试者的皮肤表面下的表皮位置。因此，本发明的实施方案包括将装载活性剂的颗粒递送到受试者的角质层中，其中所述方法可以导致将所述复合物递送到受试者的深角质层和/或真皮中。所谓“深角质层”是指在皮肤表面下2个或更多细胞层的区域，如在皮肤表面下5个或更多细胞层，包括在皮肤表面下10个或更多细胞层。在一些情况下，所述复合物被递送到在皮肤表面下2μm或更多(如5μm或更多并且包括15μm或更多)的角质层区域。当达到其目标皮肤位置时，随着所述均匀、刚性、球形、纳米多孔颗粒在酸性条件(例如pH6或更低的条件，如5.5或更低，包括5.0或更低，如角质层的生理酸性条件)下溶解，装载活性剂的颗粒开始释放其活性剂“有效负载(payload)”并且分解(例如经由由皮肤的pH梯度引起的溶出)。颗粒在角质层中溶出所需要的时间可以变化，并且在某些实施方案中，活性剂从结合活性剂的颗粒中释放的时段范围为1分钟至24小时，如10分钟至12小时并且包括30分钟至3小时。从结合活性剂的颗粒中释放的活性剂的比例可以变化，在某些情况下是1％或更多，如10％或更多，包括50％或更多(w/w)。本发明的方法因此可以导致将活性剂至少递送到受试者的角质层中。在一些实施方案中，活性剂保留在角质层中以产生其希望的活性。在又一些其它实施方案中，活性剂可以在身体的一个或多个其它目标位置产生其希望的活性。值得关注的身体的其它目标位置包括其它表皮区域，如但不限于透明层、颗粒层、棘层(stratumspinusom)、基底层和真皮。在某些实施方案中，活性剂被递送到真皮区域。在某些实施方案中，活性剂被递送到在真皮下的区域，例如递送到皮下组织。根据用本发明的经皮递送制剂递送时的活性剂所接触的位置，在一些情况下，活性剂可以被全身地递送到受试者中。当活性剂被全身地递送到受试者中时，达到活性剂的治疗血浆水平。活性剂的治疗血浆水平可以根据特定活性剂和治疗的病状而变化。在某些实施方案中，达到的治疗活性水平的范围为1pg至20μg，如1ng至1μg并且包括10ng至100ng。在实施本发明的方法中，将局部组合物施用于受试者的局部区域并且在所述局部区域保持足以导致对受试者的活性剂的所需递送的一段时间。在某些实施方案中，所述局部区域是角质化皮肤区域。所述角质化皮肤区域(包括毛囊、汗腺和皮脂腺)可以存在于各种位置，例如四肢、双臂、腿；躯干，例如胸、背、胃；头，例如颈部、面部等。在某些实施方案中，所述区域将是头部区域，如面部区域，例如前额、枕骨区域、嘴周围等。所述组合物所施用的局部区域可以根据区域而变化，在某些实施方案中，变化范围为1mm2至300cm2或更多，如1至50cm2，包括3至10cm2。施用之后，所述局部组合物在施用位置保持足以出现所需治疗结果(例如改善值得关注的症状，降低干燥)的一段时间。所述时段可以变化，在某些实施方案中，变化范围为1min至24小时或更长，如30min至12小时并且包括1小时至12小时或更长。在实施本发明的方法中，可以在给定的时段对受试者施用单一剂量或两个或两个以上剂量。例如，在给定的一个月的治疗时段内，可以对受试者施用1个或更多个剂量，如2个或更多个剂量，3个或更多个剂量，4个或更多个剂量，5个或更多个剂量等，其中所述剂量可以每周或每天或甚至至每天多次进行施用。在一些情况下，与合适的对照(如由相同活性剂和递送媒介物组成的组合物，不同的是活性剂未装入均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒中)相比，本发明的方法导致活性剂的增强的穿透。与对照相比，在这些实施方案中穿透增强2倍或更多，如5倍或更多，包括10倍或更多。所述主题方法和组合物可以在各种不同种类的动物中使用，其中所述动物通常是“哺乳类动物”或“哺乳动物”，其中广泛地使用这些术语以描述哺乳纲内的生物，包括食肉动物目(例如犬和猫)、啮齿目(例如小鼠、豚鼠和大鼠)、兔形目(例如兔)和灵长目(例如人、黑猩猩和猴)。在某些实施方案中，所述受试者或患者是人。所述主题局部制剂可用于其中需要向受试者递送活性剂的应用中。在某些实施方案中，所述主题局部制剂用于治疗疾病病状，例如对活性剂的施用敏感的疾病病状。所谓“治疗”是指实现与困扰受试者的病状相关的症状的至少一些改善，其中在广义上使用的改善是指与所治疗的病状有关的参数(例如症状)量级至少一定程度的减小。因此，治疗还包括以下情形，其中所述病理学病状或至少与其相关的症状被完全抑制，例如防止发生，或停止，例如终止，因此受试者不再罹患所述病状或至少表征所述病状的症状。在某些实施方案中，受试者可能被诊断存在疾病病状，使得要对已知罹患疾病病状的受试者提供所述局部制剂。以下实施例以说明而非不限制的方式提供。试验I.均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒的制备和表征A.制备在温度、pH、搅拌速度、试剂浓度、滴加速率和陈化时间的控制条件下，通过向钙复合物水溶液或悬浮液中逐滴滴加磷酸盐复合物水溶液来制备磷酸钙纳米晶体浆液。通过使用具有空气-液体流体喷嘴的压力喷嘴型喷雾干燥器来对浆液进行喷雾干燥，以形成球形多孔粉末。用气烧窑或电炉将干燥的粉末在300至900℃的温度烧结1至24小时的一段时间。B.表征图1A和1B采用SEM(A)10,000X、(B)50,000X展示所得的2微米均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒(如上所述产生)的多孔结构。图2A和2B采用SEM(A)和TEM(B)(15000X)展示2微米均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒(如上所述产生)的内部和外部结构。大的(25-50m2/g)内部和外部表面积是相当大的，以允许与活性剂的大容量结合。图3展示颗粒的粒度分布，根据CoulterMultisizer3颗粒计数器测定并且用扫描电子显微术确认。平均粒度是2μm。II.均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒的活性剂装载A.水杨酸水杨酸(对抗痤疮剂有用的疏水性小分子)是水不溶性的并且对羟基磷灰石显示低的结合容量(对羟基磷灰石具有约1mg或更小的结合容量)。水杨酸可溶于高达30％的乙醇和PEG(聚乙二醇)。羟基磷灰石是可溶于酸性溶液并在其中降解。如在下面说明，当均匀、刚性、球形纳米多孔磷酸钙颗粒(LaboratorySkinCare,OlympicValleyCA)和固态水杨酸的比例小到足以防止磷酸钙颗粒溶出时，通过在真空压力下浸渍和渗透之后除去溶剂可获得大量装载水杨酸和磷酸钙颗粒的干燥粉末，如在下面更详细地描述。以下原料用于制备装载25％水杨酸的均匀、刚性、球形纳米多孔磷酸钙颗粒复合物。水杨酸17.24％12.50gPEG-813.80％10.00g68.96％50.00g(均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒)总共：100.00％72.50g溶剂：使用乙醇。工序：1.在真空或非真空下用89g乙醇浸渍均匀、刚性、球形纳米多孔磷酸钙颗粒来制备颗粒悬浮液。2.通过在烧杯中混合水杨酸、PEG-8和81g乙醇直到混合物变均匀来制备水杨酸饱和溶液。3.混合均匀、刚性、球形纳米多孔磷酸钙颗粒悬浮液和水杨酸溶液30分钟。4.在600mmHg的真空下使用旋转蒸发器经2小时30分钟来除去乙醇。5.获得干燥粉末复合物。B.无共溶剂的水杨酸以下原料用于制备装载20％水杨酸的均匀、刚性、球形纳米多孔磷酸钙颗粒悬浮液复合物。水杨酸20％1g80％4g(均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒)总共：100％5g溶剂：使用10g乙醇。工序：1.通过在烧杯中混合水杨酸和10g乙醇直到其变均匀来制备水杨酸饱和溶液。2.向水杨酸溶液中添加均匀、刚性、球形纳米多孔磷酸钙颗粒悬浮液。3.在600mmHg真空下使用旋转蒸发器经1小时30分钟来除去乙醇。初始压力是173mbar，最终压力是30mbar。4.获得干燥粉末复合物。C.白藜芦醇按照以上实施例I中所述来制备装载白藜芦醇的均匀、刚性、球形纳米多孔磷酸钙颗粒。以下原料用于制备装载20％白藜芦醇的均匀、刚性、球形纳米多孔磷酸钙颗粒复合物。白藜芦醇20％2.5g80％10g(均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒)总共：100％12.5g溶剂：使用38g乙醇。工序：1.用隔膜真空泵在真空条件下用18g乙醇浸渍均匀、刚性、球形纳米多孔磷酸钙颗粒30分钟来制备均匀、刚性、球形纳米多孔磷酸钙颗粒悬浮液。2.通过在烧杯中混合白藜芦醇和20g乙醇直到其变均匀来制备白藜芦醇溶液。3.混合均匀、刚性、球形纳米多孔磷酸钙颗粒悬浮液和白藜芦醇溶液30分钟。4.在40℃下，在85mbar真空下使用旋转蒸发器(BuchiRotavaporR-215)经8小时来除去乙醇。5.获得干燥粉末白藜芦醇复合物。将以上制备的白藜芦醇复合物能够溶于含水制剂的最大量与游离无白藜芦醇进行比较。发现与游离白藜芦醇相比，高七倍量的白藜芦醇可以均匀分散并调配在含水制剂中。D.棕榈酸视黄酯按照以上实施例I中所述来制备装载棕榈酸视黄酯的均匀、刚性、球形纳米多孔磷酸钙颗粒。以下原料用于制备装载16.7％棕榈酸视黄酯的均匀、刚性、球形纳米多孔磷酸钙颗粒复合物。棕榈酸视黄酯16.7％10g83.3％50g(均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒)总共：100％60g溶剂：使用280g乙醇。工序：1.用隔膜真空泵在真空条件下用80g乙醇浸渍均匀、刚性、球形纳米多孔磷酸钙颗粒30分钟来制备均匀、刚性、球形纳米多孔磷酸钙颗粒悬浮液。2.通过在烧杯中混合棕榈酸视黄酯和200g乙醇直到其变均匀来制备棕榈酸视黄酯溶液。3.混合均匀、刚性、球形纳米多孔磷酸钙颗粒悬浮液和棕榈酸视黄酯溶液30分钟。4.在40℃下，在75mbar真空下使用旋转旋转蒸发器(BuchiRotavaporR-215)经8小时来除去乙醇。5.获得干燥粉末棕榈酸视黄酯复合物。所得的棕榈酸视黄酯均匀、刚性、球形纳米多孔磷酸钙颗粒被成功地配制为在含水制剂中的复合物。E.其它水不溶性活性物质的实例亲脂性活性物质如多酚、类胡萝卜素、黄酮、花青素、维生素A、维生素E、虾青素、Argireline、(二棕榈酰羟脯氨酸)、泛醇，亲脂性药物如阿达帕林(Adapalene)、Duclofenac、利多卡因(Lidokine)可以根据上述方法装载到均匀、刚性、球形纳米多孔磷酸钙颗粒上。III.装载活性剂的均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒的表征A.粒度分布通过使用HoribaLA-300激光粒度分析器来评估如以上制备的装载白藜芦醇的复合物的粒度分布。和白藜芦醇复合物均显示出约6μm的重基平均粒度且粒度分布均匀，如图4所示。B.机械稳定性通过使用ShimadzuMCT微压缩试验机来测量和白藜芦醇复合物的机械稳定性。在和白藜芦醇复合物之间没有断裂点力的改变。通过使用HoribaLA-300激光粒子分析器评估在均化过程和混合过程期间的白藜芦醇复合物的机械稳定性。处理之后粒度未发生变化。C.显微镜检查如图5所示，显微观察显示出白藜芦醇复合物的球形均匀结构。D.装载确认白藜芦醇复合物的甲醇萃取物的反相HPLC分析显示白藜芦醇在复合物中的实际装载量如下。样品白藜芦醇含量装载15％(15:85白藜芦醇：)13.04％装载20％(20:80白藜芦醇：)16.67％装载25％(20:57白藜芦醇：)20.00％虽然为了清楚的理解的目的已经通过说明和实施例较详细描述了上述发明，但鉴于本发明的教导，对本领域的普通技术人员而言显而易见的是，可在不脱离所所附权利要求的精神或范围的情况下对其进行某些改变和修改。因此，前文仅说明本发明的原理。应理解的是，本领域的技术人员将能够设计出各种方案，这些方案虽然本文中未明确地描述或展示，但其可体现本发明的原理并且包括在其精神和范围之内。此外，本文中列举的所有实例和条件性的语言主要是旨在帮助读者理解发明人对促进现有技术做出贡献的本发明的原理和构思，并且不应理解为限制于这些具体地列举的实例和条件。此外，本文中列举本发明的原理、方面和实施方案以及其特定的实例的所有叙述均旨在同时涵盖其结构和功能的等同物。此外，这些等同物旨在同时包括目前已知的等同物和将来开发的等同物，即无论结构如何而执行相同功能的所开发的任何元件。因此，本发明的范围不意欲受限于本文中展示和描述的示例性实施方案。而是，本发明的范围和精神由所附权利要求来体现。附录I附录I附录I附录I附录I附录I附录I附录I附录I附录I附录I附录I附录I附录I附录I附录I附录I附录I附录I附录I附录I附录I附录I附录I当前第1页1 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