一种动物用盐酸环丙沙星缓释微囊及其制备方法与流程

本发明属于动物药品的制备
技术领域：
，具体涉及一种动物专用的氟喹诺酮类抗菌药盐酸环丙沙星缓释微囊及其制备方法。
背景技术：
：环丙沙星属于氟喹诺酮类抗生素，其抗菌谱广。对革兰氏阴性菌的抗菌活性是目前兽医临床应用的氟喹诺酮类中最强的一种；对革兰氏阴性菌的作用也较强。此外，对支原体厌氧菌、绿脓杆菌亦有较强的抗菌作用。用于全身各系统的感染，对消化道、呼吸道、泌尿生殖道、皮肤软组织感染及支原体感染等均有良效。兽医临床上使用的剂型有注射液和预混剂。然而随着集约化养殖的不断发展，注射液这种个体给药方式越来越不能满足实践生产需要，与注射液相比，内服给药操作简单灵活，不但可以节约成本，还能够减少动物应激，从而降低动物的发病率。兽医临床经常使用其盐酸盐，但盐酸环丙沙星适口性差，拌料给药会影响动物采食量，导致动物药物摄取量低，药物在体内不能达到有效血药浓度，影响治疗效果。技术实现要素：本发明要解决的技术问题是：改善盐酸环丙沙星适口性。为了解决上述技术问题，本发明的目的在于提供了一种盐酸环丙沙星微囊的制备方法，以硬脂酸为溶蚀性骨架材料，丙烯酸树脂(尤特奇100)为包材，采用喷雾干燥技术对盐酸环丙沙星进行包被，解决该药适口性问题，以更好地满足兽医临床使用。本发明提供的动物用盐酸环丙沙星缓释微囊，其包括芯材和包覆在芯材外的包材，其中，芯材含有如下成分：硬脂酸和盐酸环丙沙星；包材含有尤特奇E100。优选地，芯材含有如下重量份数的成分：硬脂酸90kg；盐酸环丙沙星10～20kg。优选地，包材的重量为芯材重量的3.5％～4％。优选地，芯材含有如下重量份数的成分：硬脂酸90kg；盐酸环丙沙星10kg；更优选地，包材的重量为芯材重量的4％。10、权利要求1～4任一项所述的动物用盐酸环丙沙星缓释微囊的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)取硬脂酸熔融，然后加入盐酸环丙沙星，搅拌混匀，熔融的物料铺开冷凝、固化、粉碎，过筛，得到芯材；(2)取尤特奇E100用水溶解，得包衣液；(3)将芯材与包衣液混合，喷雾干燥，即得动物用盐酸环丙沙星缓释微囊。优选地，步骤(2)的包衣液中尤特奇E100的质量百分比浓度为2.0％。优选地，步骤(1)中硬脂酸在70℃水浴中熔融。优选地，步骤(3)的喷雾干燥：喷雾干燥进风温度为105℃～115℃，出风温度为50℃～60℃，流速为5mL/min。本发明能够达到如下技术效果：1、本发明制得的动物用盐酸环丙沙星缓释微囊的适口性良好。从动物实验可看出，与对照组相比，家猪食用本发明动物用盐酸环丙沙星缓释微囊后日采食量和日增重均没有太大影响，明显优于菌炎净的食用效果。2、本发明制得的动物用盐酸环丙沙星缓释微囊的缓释效果佳：本发明制得的盐酸环丙沙星缓释微囊达峰时间长，峰浓度平缓，药物在体内的平均滞留时间延长，缓释效果好，相对生物利用度为104.2％。附图说明图1是实施例1制得的动物用盐酸环丙沙星缓释微囊的释药曲线图；图2是实施例2制得的动物用盐酸环丙沙星缓释微囊的释药曲线图；图3是实施例3制得的动物用盐酸环丙沙星缓释微囊的释药曲线图；图4是实施例4制得的动物用盐酸环丙沙星缓释微囊的释药曲线图；图5是实施例2制得的动物用盐酸环丙沙星缓释微囊的药-时曲线。具体实施方式下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好的理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。本发明提供一种动物用盐酸环丙沙星缓释微囊，包括芯材和包覆在芯材外的包材，其中，芯材含有如下成分：硬脂酸和盐酸环丙沙星；包材含有尤特奇E100。本发明以盐酸环丙沙星为原料，硬脂酸为缓释骨架，尤特奇E100为囊材，通过喷雾干燥工艺，制得盐酸环丙沙星缓释微囊。所制得的微囊不仅缓释，而且药物的适口性得到极大的改善，且药物的包封率达到87.62％～99.67％。以下列举具体实施例进行说明实施例1一种动物专用盐酸环丙沙星缓释微囊的制备方法(1)将90kg硬脂酸在70℃水浴熔融，加入15kg盐酸环丙沙星，搅拌混匀，熔融的物料铺开冷凝、固化、粉碎，过筛，得到芯材；(2)将4.0kg尤特奇E100(甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯和甲基丙烯酸甲酯(1：2：1)共聚物)溶于200L纯化水，得到2％尤特奇E100包衣液；(3)将芯材和包衣液混合，然后进行喷雾干燥，喷雾干燥进风温度为110℃，出风温度为55℃，流速为5mL/min，得到微囊化的盐酸环丙沙星。所得的盐酸环丙沙星缓释微囊理化性质稳定，微囊的载药量和包封率分别是13.76％和90.06％。对该例制得的微囊进行影响因素试验，发现微囊的外观形态、载药量、体外释放度与考察前均无明显变化，表明微囊稳定性较好。实施例2一种动物专用盐酸环丙沙星缓释微囊的制备方法(1)将90kg硬脂酸在70℃水浴熔融，加入10kg盐酸环丙沙星，搅拌混匀，熔融的物料铺开冷凝、固化、粉碎，过筛，得到芯材；(2)将4.0kg尤特奇E100(甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯和甲基丙烯酸甲酯(1：2：1)共聚物)溶于200L纯化水，得到2％尤特奇E100包衣液；(3)将芯材和包衣液混合，然后进行喷雾干燥，喷雾干燥进风温度为110℃，出风温度为55℃，流速为5mL/min，得到微囊化的盐酸环丙沙星。所得的盐酸环丙沙星缓释微囊理化性质稳定，微囊的载药量和包封率分别是9.61％和99.67％。对该例制得的微囊进行影响因素试验，发现微囊的外观形态、载药量、体外释放度与考察前均无明显变化，表明微囊稳定性较好。实施例3一种动物专用盐酸环丙沙星缓释微囊的制备方法(1)将90kg硬脂酸在70℃水浴熔融，加入18kg盐酸环丙沙星，搅拌混匀，熔融的物料铺开冷凝、固化、粉碎，过筛，得到芯材；(2)将4kg尤特奇E100(甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯和甲基丙烯酸甲酯(1∶2∶1)共聚物)溶于200L纯化水，得到2％尤特奇E100包衣液；(3)将芯材和包衣液混合，然后进行喷雾干燥，喷雾干燥进风温度为110℃，出风温度为55℃，流速为5mL/min，得到微囊化的盐酸环丙沙星。所得的盐酸环丙沙星缓释微囊理化性质稳定，微囊的载药量和包封率分别是16.07％和93.43％。对该例制得的微囊进行影响因素试验，发现微囊的外观形态、载药量、体外释放度与考察前均无明显变化，表明微囊稳定性较好。实施例4一种动物专用盐酸环丙沙星缓释微囊的制备方法(1)将90kg硬脂酸在70℃水浴熔融，加入20kg盐酸环丙沙星，搅拌混匀，熔融的物料铺开冷凝、固化、粉碎，过筛，得到芯材；(2)将4kg尤特奇E100(甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯和甲基丙烯酸甲酯(1：2：1)共聚物)溶于200L纯化水，得到2％尤特奇E100包衣液；(3)将芯材和包衣液混合，然后进行喷雾干燥，喷雾干燥进风温度为106℃，出风温度为53℃，流速为5mL/min，得到微囊化的盐酸环丙沙星。所得的盐酸环丙沙星缓释微囊理化性质稳定，微囊的载药量和包封率分别是17.54％和87.62％。对该例制得的微囊进行影响因素试验，发现微囊的外观形态、载药量、体外释放度与考察前均无明显变化，表明微囊稳定性较好。盐酸环丙沙星微囊溶出度试验一、实验材料1、主要试剂和药品盐酸环丙沙星微囊(本发明实施例1～4制得)；其他试剂均符合试验要求。2、主要仪器设备RC-6溶出度测定仪。二、实验方法称取盐酸环丙沙星微囊0.1g，参照《中国兽药典》(2010版)第一部溶出度测定法第一法，以900mL0.02％Tween-20(g/mL)水溶液为释放介质，转速为75rpm，温度为37±0.5℃，分别于5min、10min、15min、30min、45min、1h、1.5h、2h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h和12h时取样5mL(同时补充等体积同温度新鲜溶出介质)，依法测定，计算其溶出度。三、试验结果按上述方法进行溶出度测定，实施例1～4的药物微囊释药曲线图见图1～4。从图可知，通过不同实施例所制得的微囊化盐酸环丙沙星，药物最终都会释放出来，动物食用后不会影响其药物在体内的吸收，从而降低药效。盐酸环丙沙星适口性试验一、实验材料1、主要试剂和药品盐酸环丙沙星微囊(本发明实施例所得产品)，菌炎净(武汉华扬动物药业有限责任公司)。2、实验动物长白猪，体重30～35kg，共48头，笼养，自由采食饮水，饲喂不含抗菌药物的全价日粮，试验前饲养7天。二、实验方法1、动物分组40头猪随机分成6组，每组8个重复。I组饲喂不含抗菌药物的全价料；II组饲喂添加菌炎净的全价料；III组饲喂添加实施例1所制备的盐酸环丙沙星微囊的全价料；IV组饲喂添加实施例2所制备的盐酸环丙沙星微囊的全价料；V组饲喂添加实施例3所制备的盐酸环丙沙星微囊的全价料；VI组饲喂添加实施例4所制备的盐酸环丙沙星微囊的全价料。2、给药II组动物按照菌炎净使用说明书给药，其余试验组对微囊中的药物与原料药进行含量换算，保证每个试验组饲喂的盐酸环丙沙星与II组饲喂的菌炎净量相同。自由采食，连续饲喂20天。3、评价指标以日采食量和日增重两指标来评价包被后药物(盐酸环丙沙星)适口性。三、实验结果6个试验组按照实验方案进行饲养试验，试验周期结束后日采食量和日增重结果见表1-4。表1实施例1三个组别平均日采食量和日增重项目对照组(I组)实验组(II)实验组(III)日采食量(g)300024612879日增重(g)140012061336表2实施例2三个组别平均日采食量和日增重项目对照组(I组)实验组(II)实验组(IV)日采食量(g)300024613062日增重(g)140012061413表3实施例3三个组别平均日采食量和日增重项目对照组(I组)实验组(II)实验组(V)日采食量(g)300024612952日增重(g)140012061386表4实施例4三个组别平均日采食量和日增重项目对照组(I组)实验组(II)实验组(VI)日采食量(g)300024612830日增重(g)140012061351结果表明：实施例1～4中包被后的盐酸环丙沙星微囊，较直接饲喂盐酸环丙沙星对动物的适口性有了较好的改善。猪药动学试验1试验材料1.1药品与试剂样品，菌炎净，其中主药的质量百分比含量为10％，武汉华扬动物药业责任有限公司。参比样品2为实施例2制得的盐酸环丙沙星缓释微囊，载药量9.61％。水，色谱纯，Milli-Q过滤；乙腈、甲醇，Dikma公司，柠檬酸、三乙胺、氯仿，分析纯，国药集团。1.2试验动物健康的长白-大约克杂交猪10头，体重16～20kg，给药前饲喂2周。1.3流动相配制柠檬酸(50mol/L)∶乙腈＝80∶20(三乙胺调pH至3.5)。2试验方法2.1色谱条件色谱柱：DiamonsilTMC18柱(150mm×4.6mm，5μm)，流速：1.0mL/min，检测波长277nm，进样量：20μL。2.2给药与采集本试验采用双处理、两周期随机交叉试验设计，将10头猪随机分成两组，每组5头，给药前禁食12h，并称量体重。第一组第1周期给予盐酸环丙沙星缓释微囊，第2周期给予菌炎净；第二组第1周期给予菌炎净，第2周期给予盐酸环丙沙星缓释微囊。以20mg/kg体重剂量经胃管一次性给予。药物用水冲服，再以适量的水冲洗胃管，确保给药量准确。两个周期之间间隔2周。口服给药后分别于给药后0.5、1、2、3、4、6、8、12和24h从股静脉取血5mL，加入肝素抗凝，4000r/min离心10min，吸取上层血清放在聚丙烯管中，密封、避光，-20℃保存待用。2.3血浆样品处理取0.5mL血浆样品置10mL具塞试管中，加入2mL乙腈，涡旋3min，3000r/min离心10min，吸取上清液2mL，加入氯仿3mL，涡旋、离心，取上清液氮气吹干，200μL流动相复溶，20μL进样。2.5数据处理测得的血药浓度-时间数据用3P97药动学程序进行处理，求出相应的药动学参数，其中Cmax和Tmax为实测值，AUC按梯形面积法计算。3结果猪口服2种不同盐酸环丙沙星预混剂后，分别在不同时间采血，样品前处理后经HPLC检测。药-时曲线见图5，主要药动学参数见表5：表5猪口服两种不同盐酸环丙沙星预混剂药代动力学参数从图5和表5可看出：将盐酸环丙沙星制成微囊，不仅改善了药物的适口性，还使药物在体内的吸收减缓，药时曲线变得平缓，避免了突释的发生，在保证药效的同时降低药物毒性、减少不良反应，从而确保临床用药的安全有效性。以上所述实施例仅是为充分说明本发明而所举的较佳的实施例，本发明的保护范围不限于此。本
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的技术人员在本发明基础上所作的等同替代或变换，均在本发明的保护范围之内。本发明的保护范围以权利要求书为准。当前第1页1 2 3