一种复方卢帕他定的生物黏附性鼻用凝胶剂产品及制备方法与流程

本发明涉及药物制剂领域，具体是一种含卢帕他定及其盐、血管收缩剂和抗感染药呋喃西林的治疗过敏性、急性鼻炎生物黏附性凝胶制剂。
背景技术：
：过敏性鼻炎是患者接触过敏原后产生的鼻黏膜慢性炎症反应性疾病，主要临床症状为鼻痒、喷嚏、鼻塞、鼻分泌亢进、鼻黏膜肿胀、头痛等。这种疾病虽不致命，但发作时会出现不停的打喷嚏、鼻塞、流泪、鼻涕等症状往往严重影响患者正常工作、学习和生活。故针对该病的治疗研究具有重要的临床价值。临床治疗该病的常用药物多种多样，涵盖了激素类、抗组胺药、肥大细胞稳定剂、减轻充血剂和各类中成药等。虽然这些药物有一定的疗效，但多数为单方制剂，疗效单一，易发生耐药性，且剂型多为固体口服制剂(片剂、胶囊等)和液体滴鼻剂，前者全身(尤其是中枢)副作用大，后者在鼻腔滞留之间太短，需频繁给药，临床使用顺应性不尽如人意。激素类药物应尽量短期内使用，时间过长会引起鼻黏膜变薄进一步降低局部免疫力，长期剂量过高引起复发下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制，引发全身不良反应；减轻充血剂常用麻黄碱，可引起药物性鼻炎、中枢兴奋和血压升高等；肥大细胞稳定剂常用色甘酸钠，起效太慢且局部使用吸收不好；抗组胺药多为口服，大多数具有中枢抑制作用或者导致Q-T延长引起一些严重并发症如心律失常等全身不良反应。在过敏性鼻炎的病理过程中，PAF(血小板活化因子)是近年来研究认为仅次于H1(组胺)受体外引发过敏性鼻炎及过敏性哮喘的重要原因。一直以来，在过敏性鼻炎中没有很好的办法予以对抗。因此，临床亟待一种疗效全面、使用方便、用药次数少的新型治疗过敏性鼻炎的产品。技术实现要素：本发明的目的是解决本发明的目的是解决现有技术中，治疗过敏性鼻炎的药物疗效单一、副作用大、易发生耐药性、给药不便等问题。为实现本发明目的而采用的技术方案是这样的，一种复方卢帕他定的生物黏附性鼻用凝胶剂产品及制备方法，其特征在于，包括以下原料及其质量份：将称量好的原料进行以下步骤：1)将保湿剂溶于总量的2/3的灭菌注射用水中，得到溶液A；2)在室温条件下，将高分子凝胶材料搅拌加入溶液A中，所述高分子凝胶材料充分溶胀后，得到凝胶体系B；3)将生物粘附剂分散于凝胶体系B中，所述生物粘附剂充分溶胀后，得到凝胶体系C；4)在室温条件下，将市售的卢帕他定及其盐、盐酸赛洛唑啉或盐酸萘甲唑啉或盐酸伪麻黄碱、呋喃西林、缓冲盐，按照顺序先后加入到1/3处方量的灭菌注射用水中，超声，得到溶液D；所述卢帕他定及其盐和盐酸赛洛唑啉均为白色粉末；所述盐酸萘甲唑啉、盐酸伪麻黄碱、缓冲盐均为结晶性粉末；所述呋喃西林为柠檬黄色结晶状粉末；5)将步骤4)中得到的溶液D分散于步骤3)中得到的凝胶体系C中，搅拌，得到分散均匀的混合物E；所述混合物E即为一种复方卢帕他定生物黏附性鼻用凝胶剂的制备方法产品。进一步，所述卢帕他定及其盐的盐根包括富马酸、苯磺酸、柠檬酸、盐酸或硫酸。进一步，所述步骤1)中的保湿剂为市售的甘油。进一步，所述步骤4)中的缓冲盐包括磷酸二氢钾和磷酸氢二钾，所述磷酸二氢钾和磷酸氢二钾的重量比范围为828:80～842:95。进一步，所述步骤2)中的高分子凝胶材料为卡波姆(p934、940、941、980)或羧甲基壳聚糖；所述高分子凝胶材料还包括泊洛沙姆407/188，所述泊洛沙姆407/188在步骤2)中的过称为：将泊洛沙姆高分子凝胶材料加入溶液A中后，在4℃条件下静置8～12小时，得到凝胶体系B。进一步，所述步骤3)中的生物粘附剂材料为羟丙甲基纤维素、透明质酸钠或海藻酸钠。进一步，所述步骤4)中的超声频率为40KHz，功率500W，超声的时间范围为10～30分钟。进一步，所述步骤5)中的搅拌过程为采用机械搅拌或真空搅拌方式，所述搅拌速率范围为30～100转/分钟，搅拌时间范围为20～60分钟。进一步，所述一种复方卢帕他定生物黏附性鼻用凝胶剂的制备方法的产品在制备治疗急慢性感染性鼻炎及过敏性鼻炎的药品中的应用。在本发明中，卢帕他定及其盐为主药，盐酸赛洛唑啉(或萘甲唑啉或盐酸伪麻黄碱)和呋喃西林为复方成分，高分子凝胶材料是凝胶形成的必需基质，生物粘附剂是进一步增强凝胶的黏附性，缓冲盐为调节pH且增加钾离子。必要时，这些药物中除了主要有效成分外，还具有一种或多种药学上可以接受的辅料、载体等。以本发明所公开的复方卢帕他定及其盐组成的生物黏附性凝胶产品用于治疗过敏性鼻炎时，主要通过鼻腔涂抹或喷鼻，可以按本领域的常规方法制成普通半固体凝胶剂或温度敏感型凝胶剂等剂型。值得说明的是，本发明的一个特色是多组分共同发挥全面的疗效。卢帕他定是目前全球唯一具有双重抗过敏作用的新型抗过敏药，即同时拮抗H1(组胺)受体和血小板活化因子(PAF)，拮抗强度分别是普通抗组胺药和PAF拮抗剂的75倍、290倍，具有良好的临床应用前景。目前仅有固体制剂(片剂、干混悬剂等)和液体制剂(环糊精包合水溶液、滴眼液、有机共溶剂溶液等)的研究，国内还未见外用凝胶剂的报道。盐酸赛洛唑啉及萘甲唑啉为α-肾上腺素受体激动药，具有收缩血管的作用，副作用较少，且不是管制的易制毒原料药；呋喃西林是常用的外用局部抗菌药物，主要作用是干扰细菌糖代谢的早期阶段，导致细菌代谢紊乱而死亡，抗菌谱较广，对多种革兰阳性和阴性菌有抗菌作用。缓冲盐主要选用磷酸二氢钾和磷酸氢二钾，这是由于鼻腔粘液的pH值为5.5～6.5之间，缓冲剂可以减小对鼻黏膜和纤毛的刺激和毒性影响。本发明另一特色是利用了高分子温敏凝胶材料可形成生物粘附性好、鼻腔分布均匀、组织亲和力强、刺激性小、生物相容性良好的凝胶，生物粘附性温变材料能使制剂长时间粘附于鼻腔保护创面、缓慢释放药物，大大减少给药次数，减轻全身副作用，提高患者顺应性。本发明的技术效果是毋庸置疑的，本发明具有以下效果：1)使用本发明公开的方法制得的产品能够迅速缓解过敏性鼻炎的各种症状、疗效全面；2)使用本发明公开的方法制得的产品能长时间粘附于鼻腔内、缓慢释放药物、刺激性小、生物相容性良好；3)使用本发明公开的方法制得的产品用药次数少，患者使用方便易于携带保存。附图说明图1为粘附力测定结果图；图2为溶蚀率测定结果图；图3为凝胶累积释放率测定结果图。具体实施方式下面结合实施例对本发明作进一步说明，但不应该理解为本发明上述主题范围仅限于下述实施例。在不脱离本发明上述技术思想的情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段，做出各种替换和变更，均应包括在本发明的保护范围内。实施例1：一种复方卢帕他定生物黏附性鼻用凝胶剂的制备方法剂的制备方法，包括若干种配方；所述原料的配方和重量份数如表1～2所示；表1表2所述卢帕他定及其盐的盐根包括富马酸、苯磺酸、柠檬酸、盐酸或硫酸。实施例2：一种复方卢帕他定生物黏附性鼻用凝胶剂的制备方法剂的制备方法，其特征在于，所述原料包括若干种配方；所述原料的配方和重量份数如表3～4所示；表3表4所述卢帕他定及其盐的盐根包括富马酸、苯磺酸、柠檬酸、盐酸或硫酸。实施例3：一种复方卢帕他定生物黏附性鼻用凝胶剂的制备方法剂的制备方法，所述原料包括若干种配方；所述原料的配方和重量份数如表5～6所示；表5表6所述卢帕他定及其盐的盐根包括富马酸、苯磺酸、柠檬酸、盐酸或硫酸。实施例4：一种复方卢帕他定生物黏附性鼻用凝胶剂的制备方法剂的制备方法，其特征在于，包括若干种配方；所述原料的配方和重量份数如表7～8所示；表7表8所述卢帕他定及其盐的盐根包括富马酸、苯磺酸、柠檬酸、盐酸或硫酸。实施例5：一种复方卢帕他定生物黏附性鼻用凝胶剂的制备方法剂的制备方法，其特征在于，包括若干种配方；所述原料的配方和重量份数如表9～10所示；表9表10所述卢帕他定及其盐的盐根包括富马酸、苯磺酸、柠檬酸、盐酸或硫酸。实施例6：一种复方卢帕他定生物黏附性鼻用凝胶剂的制备方法剂的制备方法，其特征在于，包括若干种配方；所述原料的配方和重量份数如表11～12所示；表11表12所述卢帕他定及其盐的盐根包括富马酸、苯磺酸、柠檬酸、盐酸或硫酸。实施例7：一种复方卢帕他定生物黏附性鼻用凝胶剂的制备方法剂的制备方法，其特征在于，包括若干种配方，所述原料的配方和重量份数如表13～14所示；表13表14所述卢帕他定及其盐的盐根包括富马酸、苯磺酸、柠檬酸、盐酸或硫酸。实施例8：一种复方卢帕他定生物黏附性鼻用凝胶剂的制备方法剂的制备方法，其特征在于，包括若干种配方；所述原料的配方和重量份数如表15～16所示；表15表16所述卢帕他定及其盐的盐根包括富马酸、苯磺酸、柠檬酸、盐酸或硫酸。实施例9：一种复方卢帕他定生物黏附性鼻用凝胶剂的制备方法剂的制备方法，其特征在于，包括若干种配方；所述原料的配方和重量份数如表17～18所示；表17表18所述卢帕他定及其盐的盐根包括富马酸、苯磺酸、柠檬酸、盐酸或硫酸。实施例10：一种复方卢帕他定生物黏附性鼻用凝胶剂的制备方法剂的制备方法，其特征在于，包括若干种配方；所述原料的配方和重量份数如表19～20所示；表19表20所述卢帕他定及其盐的盐根包括富马酸、苯磺酸、柠檬酸、盐酸或硫酸。实施例11：一种复方卢帕他定生物黏附性鼻用凝胶剂的制备方法剂的制备方法，其特征在于，所述原料包括若干种配方；所述原料的配方和重量份数如表21～22所示；表21表22所述卢帕他定及其盐的盐根包括富马酸、苯磺酸、柠檬酸、盐酸或硫酸。实施例12：一种复方卢帕他定生物黏附性鼻用凝胶剂的制备方法剂的制备方法，所述原料包括若干种配方；所述原料的配方和重量份数如表23～24所示；表23表24所述卢帕他定及其盐的盐根包括富马酸、苯磺酸、柠檬酸、盐酸或硫酸。实施例13：一种复方卢帕他定生物黏附性鼻用凝胶剂的制备方法剂的制备方法，其特征在于，包括若干种配方；所述原料的配方和重量份数如表25～26所示；表25表26所述卢帕他定及其盐的盐根包括富马酸、苯磺酸、柠檬酸、盐酸或硫酸。实施例14：一种复方卢帕他定生物黏附性鼻用凝胶剂的制备方法剂的制备方法，其特征在于，包括若干种配方；所述原料的配方和重量份数如表27～28所示；表27表28所述卢帕他定及其盐的盐根包括富马酸、苯磺酸、柠檬酸、盐酸或硫酸。实施例15：一种复方卢帕他定生物黏附性鼻用凝胶剂的制备方法剂的制备方法，其特征在于，包括若干种配方；所述原料的配方和重量份数如表29～30所示；表29表30所述卢帕他定及其盐的盐根包括富马酸、苯磺酸、柠檬酸、盐酸或硫酸。实施例16：一种复方卢帕他定生物黏附性鼻用凝胶剂的制备方法剂的制备方法，其特征在于，包括若干种配方，所述原料的配方和重量份数如表31～32所示；表31表32所述卢帕他定及其盐的盐根包括富马酸、苯磺酸、柠檬酸、盐酸或硫酸。实施例17：一种复方卢帕他定生物黏附性鼻用凝胶剂的制备方法剂的制备方法，其特征在于，包括若干种配方；所述原料的配方和重量份数如表33～34所示；表33表34所述卢帕他定及其盐的盐根包括富马酸、苯磺酸、柠檬酸、盐酸或硫酸。实施例18：一种复方卢帕他定生物黏附性鼻用凝胶剂的制备方法剂的制备方法，其特征在于，包括若干种配方；所述原料的配方和重量份数如表35～36所示；表35表36所述卢帕他定及其盐的盐根包括富马酸、苯磺酸、柠檬酸、盐酸或硫酸。实施例19：一种复方卢帕他定生物黏附性鼻用凝胶剂的制备方法剂的制备方法，包括若干种配方；所述原料的配方和重量份数如表37～38所示；表37表38所述卢帕他定及其盐的盐根包括富马酸、苯磺酸、柠檬酸、盐酸或硫酸。实施例20：一种复方卢帕他定生物黏附性鼻用凝胶剂的制备方法剂的制备方法，包括若干种配方，可以用于儿童；所述原料的配方和重量份数如表39所示；表39所述卢帕他定及其盐的盐根包括富马酸、苯磺酸、柠檬酸、盐酸或硫酸。实施例21：按照实施例1～21中的配方量称量一定质量的原料，将称量好的原料进行以下步骤：1)将保湿剂溶于总量的2/3的灭菌注射用水中，得到溶液A；2)将高分子凝胶材料室温条件下搅拌加入A溶液中(如果是泊洛沙姆高分子凝胶材料则在4℃下静置过夜)，所述高分子凝胶材料充分溶胀后，得到凝胶体系B；3)将生物粘附剂分散于凝胶体系B中，所述生物粘附剂充分溶胀后，得到凝胶体系C；4)分别将市售的药用级白色卢帕他定及其盐的原料药粉末、白色盐酸赛洛唑啉粉末或白色盐酸萘甲唑啉结晶性粉末或白色盐酸伪麻黄碱结晶性粉末、柠檬黄色呋喃西林结晶性粉末、缓冲盐(药用级白色磷酸二氢钾和磷酸氢二钾结晶性粉末，在室温条件下先后加入1/3处方量的灭菌注射用水中，超声助溶(超声频率40KHz/功率500W)，待完全溶解后得到得到溶液D；5)将溶液D分散于凝胶体系C中，低速搅拌或(真空搅拌)，得到分散均匀的混合物E；混合物E即为一种复方卢帕他定生物黏附性鼻用凝胶剂的制备方法产品。实验例1：一种复方卢帕他定生物黏附性鼻用凝胶剂的制备方法剂的制备方法，其特征在于，包括以下成分：将上述称量好的物品进行以下步骤：1)将甘油加入全量的2/3灭菌注射用水中，溶解；2)将泊洛沙姆407和188于4℃条件下分散于步骤1)中得到的溶液中，待高分子材料完全溶胀形成澄清溶液；3)向步骤2)中得到的溶液中加入海藻酸钠，待其完全溶胀分散均匀；4)在全量1/3灭菌注射用水中依次加入卢帕他定及其盐、盐酸赛洛唑啉、呋喃西林、磷酸二氢钾和磷酸氢二钾，超声助溶使其溶解。5)将4)溶液分散于3)体系中，得到产品1。本实验例中制备出的复方卢帕他定及其盐凝胶除具有较好的生物黏附性外，由于以泊洛沙姆407为凝胶基质，因此还具有温度敏感的性质，即在常温状态下为自由流动的液态，当温度接近体温(相转变温度)时，变为半固体凝胶状态。实验例2：一种复方卢帕他定生物黏附性鼻用凝胶剂的制备方法剂的制备方法，其特征在于，包括以下成分：组成用量组成用量卢帕他定10mg甘油500mg盐酸赛洛唑啉5mg羟丙甲基纤维素2mg呋喃西林1mg磷酸二氢钾90mg卡波姆p940100mg磷酸氢二钾10mg——灭菌注射用水9282mg将上述称量好的物品进行以下步骤：1)将甘油加入全量的2/3灭菌注射用水中，溶解；2)将卡波姆p940分散于步骤1)中得到的溶液中，待高分子材料完全溶胀形成澄清溶液；3)向步骤2)中得到的溶液中加入羟丙甲基纤维素，待其完全溶胀分散均匀；4)在全量1/3灭菌注射用水中依次加入卢帕他定及其盐、盐酸赛洛唑啉、呋喃西林、磷酸二氢钾和磷酸氢二钾，超声助溶使其溶解。5)将4)溶液分散于3)体系中，得到产品2。本实验例中制备出的复方卢帕他定及其盐凝胶由于以卡波姆为凝胶基质，因此具有很好的生物粘附性。实验例3：一种复方卢帕他定生物黏附性鼻用凝胶剂的制备方法剂的制备方法，其特征在于，包括以下成分：组成用量组成用量富马酸卢帕他定20mg甘油500mg盐酸赛洛唑啉5mg透明质酸钠2mg呋喃西林2mg磷酸二氢钾90mg羧甲基壳聚糖150mg磷酸氢二钾10mg——灭菌注射用水9221mg将上述称量好的物品进行以下步骤：1)将甘油加入全量的2/3灭菌注射用水中，溶解；2)将羧甲基壳聚糖分散于步骤1)中得到的溶液中，待高分子材料完全溶胀形成澄清溶液；3)向步骤2)中得到的溶液中加入透明质酸钠，待其完全溶胀分散均匀；4)在全量的1/3灭菌注射用水中依次加入卢帕他定及其盐、盐酸赛洛唑啉、呋喃西林、磷酸二氢钾和磷酸氢二钾，超声助溶使其溶解。5)将4)溶液分散于3)体系中，得到产品3。本实验例中制备出的复方卢帕他定及其盐凝胶，由于以可生物降解的天然高分子材料壳聚糖为凝胶基质、以可生物降解的天然高分子材料透明质酸钠为生物黏附剂，因此除具有较好的生物黏附性外，还具有很好的生物相容性和生物可降解性。羧甲基壳聚糖本身可在体内降解为氨基葡聚糖，而氨基葡聚糖是人体软骨素、透明质酸的主要组成部分，对人体无毒，无致癌、致畸、致突变作用，同时其降解物易吸收，无抗原性，不致敏，无溶血，无排异现象，生物相容性更好。实验例4：将实验例1～3中制得的产品1～3进行生物粘附力的测定采用自制的粘附力测定装置，以小塑料桶中水的重量(g)代表药片与生物膜之间的180°剥离力代表粘附力大小。具体方法为：将新鲜剥离的粘膜(1cm2)固定于下层玻片上，玻片下方为37℃恒温水浴，各取0.1g产品1～3中的凝胶样品滴在粘膜上，用另一个玻片压紧(玻板上放100g砝码)，5分钟后撤去砝码，调整输液流速为每秒5滴，称量玻片脱落时塑料吊桶中的水的总重量(g)；测量结果如图1所示。实验例5：将实验例1～3中制得的产品1～3进行凝胶累积溶蚀率研究各取2g产品1～3置于具塞试管(重量W0)中，迅速称重(W1)，37℃保温0.5h，缓慢加入2mLPBS7.4，保持凝胶表面不破损，37℃恒温水浴振荡(50rpm)，分别于12，24，36，48，60，72h倾倒出上层溶液(溶蚀液)，立即擦干试管外壁，称重(Wt)，补充2mLPBS，继续恒温振荡，直到凝胶完全溶蚀。按下式计算凝胶累积溶蚀率Q溶蚀：Q溶蚀(％)＝(W1-Wt)/(W1-W0)×100％以时间(h)为横坐标，Q溶蚀(％)为纵坐标绘图，结果如图2所述。实验例6：凝胶累积释放率的研究将实验例5中的溶蚀液置烘箱中烘干，1mLPBS7.4复溶，对主药卢帕他定及其盐的含量进行测定，按下式计算药物累积释放百分率Q释放(％)。结果如图3所示。Q释放(％)＝样品浓度×样品体积/2g凝胶中主药含量×100％。实验例7：将实验法例1～3中制得的产品1～3进行急性毒性的实验以家兔为模型，涂抹产品1～3。多次给药后，兔鼻粘膜正常，无明显充血、鼻黏膜上皮细胞无异常改变等优点。实验例8：以卵白蛋白对大鼠进行致敏和激发，建立大鼠过敏性鼻炎的动物模型，以生理盐水为阴性对照，观察产品1～3的治疗效果。结果显示，本发明制备的凝胶剂能显著地减少由抗原攻击引起的打喷嚏数和搔鼻次数。当前第1页1 2 3