本发明涉及一种复方伪麻美芬片在制备治疗哮喘药物中的应用，属于医药技术领域。
背景技术：
哮喘是由外界的或人体内存在的某些过敏原引起的气管的高度敏感性的疾病。由于气管对刺激物的过度敏感反应，导致气管发生广泛的可逆性痉挛、狭窄。临床表现为发作性带有哮鸣音的呼吸困难，持续数分钟至数小时，经治疗或自行好转。
目前，哮喘治疗应采取综合治疗手段，包括：避免接触过敏原及其他哮喘触发因素，规范化的药物治疗，特异性免疫治疗及患者教育。其中药物治疗包括控制性药物和缓解性药物。具体药物包括激素、白三烯调节剂、β2-受体激动剂、缓释茶碱、抗IgE抗体、吸入性抗胆碱能药物等。β2-受体激动剂、缓释茶碱、抗胆碱能药物能通过舒张气管平滑肌，解除支气管痉挛从而缓解哮喘症状。
无论是激素药物还是β2-受体激动剂药物都存在不良反应，长期口服激素可以引起骨质疏松症、高血压、糖尿病、下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制、肥胖症、白内障、青光眼等；β2-受体激动剂临床使用时需间歇使用，不宜长期、单一使用，也不宜过量应用，否则可引起骨骼肌震颤、低血钾、心律紊乱等不良反应，存在一定的弊端。因此，我们迫切需要开发一种新型、安全的哮喘药物。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种复方伪麻美芬片的用途，具体涉及复方伪麻美芬片在制备治疗哮喘药物中的应用。
实现本发明的技术方案是：
一种复方伪麻美芬片在制备治疗哮喘药物中的应用，所述复方伪麻美芬片的组成为盐酸伪麻黄碱、氢溴酸右美沙芬、盐酸苯海拉明、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁、糊精。
优选的，复方伪麻美芬片在制备治疗哮喘药物中的应用，每片所述复方伪麻美芬片的组成为盐酸伪麻黄碱30mg、氢溴酸右美沙芬15mg、盐酸苯海拉明25mg、低取代羟丙基纤维素7.5mg、聚乙烯吡咯烷酮4.5mg、硬脂酸镁3mg、糊精65mg。
复方伪麻美芬片在制备治疗哮喘药物中的应用，所述复方伪麻美芬片制备步骤为：
(1)盐酸伪麻黄碱、氢溴酸右美沙芬、盐酸苯海拉明、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁和糊精分别粉碎，过40目筛；
(2)将盐酸伪麻黄碱、氢溴酸右美沙芬、盐酸苯海拉明、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和糊精混合均匀；
(3)将所述硬脂酸镁加入步骤(2)的混合物中，混合均匀；
(4)将步骤(3)得到的混合物压片，得到复方伪麻美芬片，压片压力为8～10kg/mm2。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于:
药效学实验结果表明，复方伪麻美芬片通过阻断L型钙通道和非选择性阳离子通道松弛气管平滑肌，可作为一种新型气管扩张药物，用于哮喘等疾病的治疗；复方伪麻美芬片中的活性成份盐酸伪麻黄碱、氢溴酸右美沙芬和盐酸苯海拉明在临床上运用多年，得到了临床检验，安全性高。
具体实施方式
为使本领域的技术人员可以更好的理解本发明并能予以实施，下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述。
实施例1复方伪麻美芬片的制备
(1)盐酸伪麻黄碱、氢溴酸右美沙芬、盐酸苯海拉明、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁和糊精分别粉碎，过40目筛；
(2)将盐酸伪麻黄碱3g、氢溴酸右美沙芬1.5g、盐酸苯海拉明2.5g、低取代羟丙基纤维素0.75g、聚乙烯吡咯烷酮0.45g、糊精6.5g混合均匀；
(3)将3g硬脂酸镁加入步骤(2)的混合物中，混合均匀；
(4)将步骤(3)得到的混合物用10kg/mm2压力压片，制备100片复方伪麻美芬片。
实施例2复方伪麻美芬片的制备
(1)盐酸伪麻黄碱、氢溴酸右美沙芬、盐酸苯海拉明、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁和糊精分别粉碎，过40目筛；
(2)将盐酸伪麻黄碱3g、氢溴酸右美沙芬1.5g、盐酸苯海拉明2.5g、低取代羟丙基纤维素0.75g、聚乙烯吡咯烷酮0.45g、糊精6.5g混合均匀；
(3)将3g硬脂酸镁加入步骤(2)的混合物中，混合均匀；
(4)将步骤(3)得到的混合物用8kg/mm2压力压片，制备100片复方伪麻美芬片。
实施例3复方伪麻美芬片的非临床药效学研究
1.实验材料
1.1实验动物
性成熟且健康的雄性昆明小鼠，平均年龄8周，购于湖北省疾病预防控制中心。小鼠饲养在20～25℃室温温度和50～60％湿度环境下，并且光-暗循环间隔时间为12小时。
1.2实验仪器和试剂
复方伪麻美芬片(自制)；无水乙醇(国药化学试剂有限公司)；
硝苯地平(美国Sigma公司)；吡唑3(美国Sigma公司)；
乙酰胆碱(美国Sigma公司)；
体视显微镜(武汉爱斯佩科学仪器有限公司)；
制冰机(崇州市蜀玻化工有限责任公司)；
锥形瓶(崇州市蜀玻化工有限责任公司)；
HV-4型离体组织器官恒温灌流系统(成都泰盟科技有限公司)；
超级恒温水浴锅HW-1000(成都泰盟科技有限公司)；
生物机能实验系统BL-420S(成都泰盟科技有限公司)。
1.3实验溶液配制
1.3.1高钙溶液的配制
取氯化钠7.889g、氯化钾0.3728g、葡萄糖1.982g、4-羟乙基哌嗪乙磺酸2.383g、氯化镁0.2033g、氯化钙0.2296g，加无菌水至1000mL，再用浓度为0.5mol/L NaOH溶液调至pH 7.4。
1.3.2高钾溶液的配制
取氯化钠135mM、氯化钾80mM、葡萄糖10mM、4-羟乙基哌嗪乙磺酸10mM、六水氯化镁1mM、氯化钙2mM，加无菌水至1000mL，再用浓度为0.5mol/L NaOH溶液调至pH7.4。
1.3.3乙酰胆碱溶液的配制
取乙酰胆碱16.3mg，用高钙溶液溶解并稀释至1000mL。
1.4药物材料
取实施例1制备的复方伪麻美芬片，研磨成粉状，称取0.3g于塑料管中，加入3mL高钙溶液，配置成100mg/mL的实验药物，备用。
2.实验方法
2.1小鼠气管的获取
运用颈椎脱臼法将小鼠处死，然后将小鼠固定在解剖板上，喷洒75wt％酒精，用消过毒的剪刀沿着胸腔剪到颈部，暴露出气管后，在喉结处剪开，用镊子轻提喉结，剪刀斜着30度剪去左右两边的结缔组织，最后分离出气管与心肺组织，迅速置于预冷的高钙溶液中。将组织固定于解剖盘中，清除气管周围的各种结缔组织，然后将气管上端到支气管前端剪断。
2.2张力换能器试验系统调试
对仪器经行校准后打开氧气阀门，调节供氧量在合适的范围，以保证组织的基本耗氧量但又不干扰测试基线，再打开张力换能系统，采样率设为100HZ，打开恒温控制系统，保证离体组织温度恒定为37℃，每个浴槽置有6mL高钙溶液，仪器预热0.5小时，备用。
2.3气管的处理及张力换能器的样品上样
截取长度为5mm的气管，将小鼠气管通过挂钩衔接张力换能器试验系统，置于含有6mL37℃高钙溶液并持续通氧的恒温水浴槽內。前负荷设置为300mg，每15分钟更换一次高钙溶液，连续四次。平衡60分钟后，用100μmol/L乙酰胆碱进行预刺激，使气管处于最佳收缩状态，洗脱后恢复至基线。
2.4复方伪麻美芬片对乙酰胆碱预收缩的舒张作用
将小鼠气管通过挂钩衔接张力换能器试验系统，置于含有6mL 37℃高钙溶液并持续通氧的恒温水浴槽內。前负荷设置为300mg，每15分钟更换一次高钙溶液，连续四次。平衡60分钟后，用100μmol/L乙酰胆碱进行预刺激三次，使气管肌张力达到800mg以上，洗脱后恢复至基线，再加入乙酰胆碱使气管预收缩15分钟，再依次按浓度梯度0.01mg/mL、0.032mg/mL、0.1mg/mL、0.316mg/mL、1mg/mL、3.16mg/mL、5.62mg/mL、10mg/mL复方伪麻美芬进行试验，每个浓度作用12分钟。
2.5复方伪麻美芬片对预收缩后硝苯地平阻断后的舒张作用
将小鼠气管通过挂钩衔接张力换能器试验系统，置于含有6mL 37℃高钙溶液并持续通氧的恒温水浴槽內。前负荷设置为300mg，每15分钟更换一次高钙溶液，连续四次。平衡60分钟后，用100μmol/L乙酰胆碱进行预刺激三次，使气管肌张力达到800mg以上，洗脱后恢复至基线，加入乙酰胆碱使气管预收缩15分钟，再加入3μL浓度为10μmol/L硝苯地平(L-型钙离子通道阻断剂)，15分钟后加入实验药物至药物浓度为5.62mg/mL。
2.6复方伪麻美芬片对预收缩后吡唑3阻断后的舒张作用
将小鼠气管通过挂钩衔接张力换能器试验系统，置于含有6mL 37℃高钙溶液并持续通氧的恒温水浴槽內。前负荷设置为300mg，每15分钟更换一次高钙溶液，连续四次。平衡60分钟后，用100μmol/L乙酰胆碱进行预刺激三次，使气管肌张力达到800mg以上，洗脱后恢复至基线，加入乙酰胆碱使气管预收缩15分钟，再加入3μL浓度为30μmol/L吡唑3(非选择性阳离子通道阻断剂)，15分钟后加入实验药物至药物浓度为5.62mg/mL。
2.7复方伪麻美芬片对高钾诱导的预收缩的舒张作用
将小鼠气管通过挂钩衔接张力换能器试验系统，置于含有6mL 37℃高钙溶液并持续通氧的恒温水浴槽內。前负荷设置为300mg，每15分钟更换一次高钙溶液，连续四次。平衡60分钟后，用100μmol/L乙酰胆碱进行预刺激一次，使气管肌张力达到800mg以上，洗脱后恢复至基线，再加入高钾溶液使气管预收缩15分钟，再用药物浓度为5.62mg/mL复方伪麻美芬作用于小鼠气管。
3.实验结果
3.1不同浓度复方伪麻美芬片对乙酰胆碱预收缩的舒张作用
小鼠气管用100μmol/L乙酰胆碱进行预刺激三次，使气管肌张力达到800mg以上，洗脱后恢复至基线，再加入乙酰胆碱使气管预收缩15分钟，小鼠气管张力为11mN，再给予治疗药物复方伪麻美芬片，测定各浓度项下小鼠气管的舒张率。结果见表1。
表1 不同浓度复方伪麻美芬片对乙酰胆碱预收缩的舒张作用结果
小鼠气管张力(mN)＝拉力(mg)/气管重量(mg)，即单位重量的气管平滑肌拉力；
舒张率(％)＝(加入药物前张力—加入药物后张力)/(加入乙酰胆碱后张力—加入乙酰胆碱前张力)×100％。
由表1可知，随着复方伪麻美芬片浓度的不断增高，小鼠气管张力不断下降，在0.01～5.62mg/mL药物浓度范围内呈浓度依赖性。
当复方伪麻美芬片浓度为5.62mg/mL时，小鼠气管张力降至最低1mN，即使将复方伪麻美芬片浓度提高至10mg/mL，小鼠气管张力也不再下降。复方伪麻美芬片能舒张小鼠气管平滑肌，解除支气管痉挛，实现治疗哮喘的功效。
3.2复方伪麻美芬片对预收缩后硝苯地平阻断后的舒张作用
小鼠气管用100μmol/L乙酰胆碱进行预刺激三次，使气管肌张力达到800mg以上，洗脱后恢复至基线，再加入乙酰胆碱使气管预收缩15分钟，小鼠气管张力为12mN。再加入3μL浓度为10μmol/L阻断剂硝苯地平，加入硝苯地平之后乙酰胆碱引起的收缩被显著抑制，小鼠气管张力下降到5mN，15分钟后加入实验药物至药物浓度为5.62mg/mL，小鼠气管张力下降到2mN。
硝苯地平阻断L-型钙离子通道后，5.62mg/mL实验药物作用于小鼠气管后气管张力下降3mN，与3.1中未使用硝苯地平阻断的同浓度实验药物小鼠气管张力下降10mN相比，硝苯地平显著抑制复方伪麻美芬片对气管的舒张作用，这说明复方伪麻美芬片具有阻断L-型钙离子通道的作用。
3.3复方伪麻美芬片对预收缩后吡唑3阻断后的舒张作用
小鼠气管用100μmol/L乙酰胆碱进行预刺激三次，使气管肌张力达到800mg以上，洗脱后恢复至基线，再加入乙酰胆碱使气管预收缩15分钟，小鼠气管张力为11mN。再加入3μL浓度为30μmol/L的阻断剂吡唑3，加入吡唑3之后乙酰胆碱引起的收缩被抑制，小鼠气管张力下降到9mN，15分钟后加入实验药物至药物浓度为5.62mg/mL，小鼠气管张力下降到1mN。
吡唑3阻断非选择性阳离子通道后，5.62mg/mL实验药物作用于小鼠气管后气管张力下降8mN，与3.1中未使用吡唑3阻断的同浓度实验药物小鼠气管张力下降10mN相比，吡唑3抑制复方伪麻美芬片对气管的舒张作用，这说明复方伪麻美芬片具有阻断非选择性阳离子通道的作用。
3.4复方伪麻美芬片对高钾诱导的预收缩的舒张作用
小鼠气管用100μmol/L乙酰胆碱进行预刺激一次，使气管肌张力达到800mg以上，洗脱后恢复至基线，再加入高钾溶液使气管预收缩15分钟，小鼠气管张力为11mN，加入实验药物至药物浓度为5.62mg/mL，小鼠气管张力下降到3mN。
高钾溶液通过去极化激活L-型钙离子通道，收缩气管平滑肌，小鼠气管张力增加到11mN；当加入实验药物后，舒张气管平滑肌，小鼠气管张力下降到3mN，说明复方伪麻美芬片可以抑制L-型钙离子内流的通道进而舒张气管平滑肌。
综上所述，复方伪麻美芬片具有阻断L-型钙通道和非选择性阳离子通道的作用，通过两种途径舒张小鼠气管平滑肌，具有一定的药理优势；本发明复方伪麻美芬片中盐酸伪麻黄碱、氢溴酸右美沙芬和盐酸苯海拉明在临床应用多年，安全性高。