一种无定型Venetoclax与药用辅料的固体分散体及其制备方法与流程

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种无定型venetoclax与药用辅料的固体分散体及其制备方法。

背景技术：

venetoclax，化学名为4-[4-[[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-1-环己-1-基]甲基]-1-哌嗪基]-n-[[3-硝基-4-[[(四氢-2h-吡喃-4-基)甲基]氨基]苯基]磺酰基]-2-(1h-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-苯甲酰胺，商品名为venclexta，是美国艾伯维公司和瑞士罗氏公司联合开发的一种b-细胞淋巴瘤2(bcl-2)抑制剂，用于治疗带有17p基因突变并且曾接受过至少一种治疗的慢性淋巴细胞白血病(cll)患者，于2016年4月11日，获美国食品和药品监管局(fda)批准上市。venclexta是fda批准的首个b细胞淋巴瘤因子-2抑制剂，之前fda已授予其突破性药物认定、优先审查资格、加速审批资格。值得一提的是，截至目前，venclexta已斩获fda3个突破性药物资格。bcl-2蛋白支持癌细胞的生长，并且在许多cll患者中过度表达，代表着血液癌症治疗的一个新靶标。venclexta能够帮助恢复让白血病细胞自我毁灭的自然过程，代表着预后极差且治疗选择十分有限的17p删除突变cll患者群体中的一种新的治疗方式。业界对venclexta的商业前景也十分看好。该药物的结构如式(i)所示：

虽然venetoclax的疗效已获得广泛认可，但仍然存在一些缺陷。专利cn103328474公开了venetoclax的无定型和多种晶型，包括：游离碱的无水无晶型、游离碱水合物晶型、游离碱溶剂合物以及盐酸盐晶型、盐酸盐溶剂合物。该专利指出无定型因纯化困难，难以作为药物活性成分而用于药物制剂的制备。该专利同时指出，可通过盐或晶型调节和改良药物活性成分的物理化学性质，使之更适于药物制剂的开发和生产。但热力学稳定的晶型会使活性成分在水中的溶解度会降低，从而影响药物的生物利用度。

药物的固体形态直接影响原料药的溶解速率、制剂的溶出度和生物利用度，为了提高药物的生物利用度，降低用量、降低毒副作用，通常会开发药物的新的固体形态，因此，开发该药物溶解性更好、生物利用度更高的固体形式就显得很有必要。

药物的固体形态除晶态外，还有无定型状态，药物的无定型状态作为固体物质的一种特殊形态，一般具有更好的溶解性，在药物制备中有着重要的用途。因此，通过多种技术手段和方法提高无定型态药物的稳定性，使之成为具有优良品质的药物就显得十分必要。

技术实现要素：

本发明的目的是提供一种venetoclax与药用辅料的固体分散体及其制备方法，得到稳定性及分散性良好的无定型态的venetoclax与药用辅料的固体分散体，增加了venetoclax的溶出度，该制备方法不受干燥过程的限制，也不受溶剂种类和溶剂量的限制，操作简便，成本低廉，易于实现，可实现工业化生产。

为了达到上述目的，本发明的技术方案如下：

一种venetoclax与药用辅料的固体分散体，该固体分散体包含venetoclax与药用辅料，两者的重量比为1:0.1～100，其中，所述的venetoclax为无定型态，所述固体分散体的x-射线粉末衍射光谱中，扣除药用辅料的背景峰后无venetoclax的晶体的特征峰。

进一步，所述药用辅料选自稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、成膜材料、包衣材料和胶囊材料中的至少一种。

优选地，所述的药用辅料选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮，聚乙二醇、乙基纤维素、脂质体、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯、羧甲基乙基纤维素、羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯、聚丙烯酸树脂、聚羧乙烯、藻酸盐、卡拉胶、羧基乙酸内酯、树胶、聚乙烯醇、预胶化淀粉、交联淀粉、羧甲基淀粉钠、糊精、聚环氧乙烷、壳聚糖、几丁聚糖、离子交换树脂和胶原蛋白中的至少一种。

本发明提供一种venetoclax与药用辅料的固体分散体的制备方法，包括如下步骤：

1)将venetoclax和药用辅料在溶剂中混合，混合温度为-50～150℃，形成含venetoclax和药用辅料的溶液或悬浮液，其中，venetoclax与溶剂的重量比为0.001～100:1，venetoclax与药用辅料的重量比为1:0.1～100；

2)除去步骤1)得到的溶液或悬浮液中的溶剂，得到无定型态的venetoclax与药用辅料的固体分散体。

进一步，所述药用辅料选自稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、成膜材料、包衣材料和胶囊材料中的至少一种。

优选地，步骤1)中所述的药用辅料选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、微晶纤维素、聚乙二醇、乙基纤维素、脂质体、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯、羧甲基乙基纤维素、羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯、聚丙烯酸树脂、聚羧乙烯、藻酸盐、卡拉胶、羧基乙酸内酯、树胶、聚乙烯醇、预胶化淀粉、交联淀粉、羧甲基淀粉钠、糊精、聚环氧乙烷、壳聚糖、几丁聚糖、离子交换树脂和胶原蛋白中的至少一种。

又，步骤1)所述溶剂选自含12个以下碳原子的醇类、酚类、醚类、卤代烃、酮类、醛类、腈类、酰胺、砜、亚砜、羧酸和水中的至少一种，步骤2)除去溶剂的方法包括：蒸发、真空蒸发、喷雾干燥、冷冻干燥、热熔挤出、过滤、离心或搅拌薄膜干燥。

本发明还提供了一种药用组合物，所述药用组合物包含含有无定形态的venetoclax的固体分散体和至少一种的药学上可接受的辅料。

进一步，以上任一所述的组合物用于制备治疗肿瘤疾病、免疫性疾病和自身免疫性疾病的药物的用途，其中肿瘤疾病选自：间皮瘤、膀胱癌、胰腺癌、皮肤癌、头或颈癌、皮肤或眼内的黑色素瘤、卵巢癌、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、骨癌、结肠癌、直肠癌、肛区癌、胃癌、胃肠(胃、结直肠和/或十二指肠)、慢性淋巴细胞性白血病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、睾丸癌、肝细胞(肝脏和/或胆管)癌、原发性或继发性中枢神经系统肿瘤、原发性或继发性中枢神经系统脑肿瘤、霍奇金并、慢性或急性白血病、慢性粒细胞白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、成淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、t细胞或b细胞源的淋巴恶性肿瘤、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、口腔癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、小细胞肺癌、肾和/或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统的瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、脊椎轴肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体肿瘤、肾上腺皮质癌、胆囊癌、脾癌、胆管上皮癌、纤维肉瘤、神经母细胞瘤、视网膜细胞瘤及其组合。

本发明的venetoclax与药用辅料的固体分散体，使用cu-kα辐射，以度2θ表示的x-射线粉末衍射光谱中扣除药用辅料的背景峰无venetoclax结晶态的特征峰，表明venetoclax为无定型状态。现有技术中一般使用venetoclax的结晶态，未见其无定型态的报道。一般由于晶态物质分子的有序和周期性排列，降低了分子间相互作用的能量，能量较低，而本发明的venetoclax为无定型态，分子处于高度无序状态，物质的表面自由能更大，固体物质中的分子较晶态固体物质中的分子有更高的能量，更容易分散，增加其溶出度，提高venetoclax的生物利用度。

本发明将venetoclax和药用辅料混合均匀后，使用“固体分散剂”法，通过药用辅料的多聚体网状结构将药物分子阻隔，抑制结晶的发生，使其保持分散和无定型状态。本发明采用应用广泛、价格低廉、溶解性好的药用辅料，这些药用辅料与venetoclax混合，配合蒸发、喷雾干燥、冷冻干燥和热熔挤出等技术可以得到venetoclax的无定型形式，增加本发明venetoclax的固体分散体中的venetoclax的无定型态的稳定性。

本发明选用在药学上应用广泛的、价格低廉的辅料，得到venetoclax与药用辅料的固体分散体，易于开发制剂配方，本发明的制备方法不受干燥过程的限制，也不受溶剂种类和溶剂量的限制，操作简便，成本低廉，易于实现，可实现工业化生产。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：

1)本发明制备的无定型venetoclax与药用辅料的固体分散体具有高度分散性及稳定性，在制成固体制剂后，经过崩解可使药物粒子的分散程度更好，分散及溶出速度更快，有利于药物的吸收。因此，无定型状态药物的溶出度明显增加，更有利于机体对药物的吸收，提高药物的生物利用度，使药物能够更好地发挥临床疾病治疗作用。

2)本发明无定型状态的venetoclax与药用辅料的固体分散体的制备方法不受干燥过程的限制，也不受溶剂种类和溶剂量的限制，操作简便，成本低廉，易于实现，可实现工业化生产。

3)本发明制备的无定型状态的venetoclax与药用辅料的固体分散体在加速试验条件下(40±2℃，湿度75％±5％)，能保持良好的物理稳定性和化学稳定性。因此，本发明将会有广阔的应用前景。

附图说明

图1为本发明实施例1的无定型venetoclax和聚维酮-k30的固体分散体的x-射线粉末衍射图。

图2为本发明实施例10的无定型venetoclax和聚丙烯酸树脂eudragitl100的固体分散体的x-射线粉末衍射图。

具体实施方式

以下结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围不受以下实施例的限制。

本发明所述的x-射线粉末衍射图在ultimaivx-射线衍射仪上采集。本发明所述的x-射线粉末衍射的方法参数如下：

x-射线粉末参数：cu-kα

kα1.5418

电压：40千伏

电流：40毫安

发散狭缝：自动

扫描模式：连续

扫描范围：自2.0至60.0度

取样步长：0.0200度

扫描速率：60度/分钟

实施例1

将venetoclax(5克)和聚维酮k30(10克)加入水(300毫升)中，加热到60℃搅拌溶清。将上述溶液用jisl微型喷雾干燥机lsd-48干燥，维持进口温度60℃、出口温度50℃，收集出口物料，得到白色固体，进一步真空干燥得到无定型venetoclax与聚维酮-k30的固体分散体。x-射线粉末衍射图如图1所示，该固体分散体的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无venetoclax晶型的特征峰。

实施例2

将venetoclax(1克)和羟丙甲基纤维素e50(0.2克)加到水(10毫升)中，加热到40℃搅拌溶清。将上述溶液冷冻干燥，得到白色固体，即无定型venetoclax与羟丙甲基纤维素e50的固体分散体，该固体分散体的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无venetoclax晶型的特征峰。

实施例3

将venetoclax(1克)和聚乙二醇8000(50克)加热到熔融，搅拌下迅速冷却到室温，得到白色固体。将上述固体粉碎，得到白色粉末状固体，即无定型venetoclax与聚乙二醇8000的固体分散体，该固体分散体的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无venetoclax晶型的特征峰。

实施例4

将venetoclax(1克)和聚乙二醇10000(100克)加热到240℃，混合均匀，迅速冷却到室温，得到白色固体。将上述固体粉碎，得到白色粉末状固体，即无定型venetoclax与聚乙二醇10000的固体分散体，该固体分散体的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无venetoclax晶型的特征峰。

实施例5

将venetoclax(1克)、异丙醇(20克)和脂质体(4克)的混合物加热到90℃，搅拌，混合均匀，真空蒸发除去溶剂，冷却到室温得到白色固体，即无定型venetoclax与脂质体的固体分散体，该固体分散体的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无venetoclax晶型的特征峰。

实施例6

将venetoclax(1克)、甲醇(20克)和甲基丙烯酸共聚物a型(4克)的混合物加热到50℃，搅拌，溶清，真空蒸发除去溶剂，冷却到室温得到白色固体，即无定型venetoclax与甲基丙烯酸共聚物a型的固体分散体，该固体分散体的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无venetoclax晶型的特征峰。

实施例7

将venetoclax(1克)、异丙醇(20克)和乙基纤维素(2克)的混合物加热到30℃，搅拌，混合均匀，真空蒸发除去溶剂，冷却到室温得到白色固体，即无定型venetoclax与乙基纤维素的固体分散体，该固体分散体的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无venetoclax晶型的特征峰。

实施例8

将venetoclax(1克)、甲醇(20克)和羟丙基纤维素ssl(4克)的混合物加热到30℃，搅拌溶清，真空蒸发除去溶剂，冷却到室温得到白色固体，即无定型venetoclax与羟丙基纤维素ssl的固体分散体，该固体分散体的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无venetoclax晶型的特征峰。

实施例9

将venetoclax(1克)、甲醇(20克)、水(10克)和聚醋酸乙烯(4克)的混合物加热到30℃，搅拌溶清，真空蒸发除去溶剂，冷却到室温得到白色固体，即无定型venetoclax与聚醋酸乙烯的固体分散体，该固体分散体的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无venetoclax晶型的特征峰。

实施例10

将venetoclax(50毫克)和聚丙烯酸树脂eudragitl100(100毫克)加入到甲醇(750微升)，室温下搅拌溶清。将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩至干，得到白色固体，即无定型venetoclax与聚丙烯酸树脂eudragitl100的固体分散体，该固体分散体的x-射线粉末衍射图如图2所示，x-射线粉末衍射图中扣除药用辅料的背景峰后无venetoclax晶型的特征峰。

实施例11

将venetoclax(50毫克)和聚丙烯酸树脂eudragits100(5毫克)加入到甲醇(4毫升)和乙酸乙酯(1毫升)，-30℃下搅拌溶清。将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩至干，得到白色固体，搅拌下析出白色固体，即无定型venetoclax与聚丙烯酸树脂eudragits100的固体分散体，该固体分散体的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无venetoclax晶型的特征峰。

实施例12

将venetoclax(50毫克)和聚羧乙烯carbomer940(50毫克)加入到甲醇(4毫升)和四氢呋喃(1毫升)，-30℃下搅拌混合均匀。将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩至干，得到白色固体，搅拌下析出白色固体，即无定型venetoclax与聚羧乙烯carbomer940的固体分散体，该固体分散体的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无venetoclax晶型的特征峰。

实施例13

将venetoclax(50毫克)和预胶化淀粉pharma-gel(100毫克)加入到甲醇(4毫升)和水(1毫升)，室温下混合均匀。将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩至干，得到白色固体，搅拌下析出白色固体，即无定型venetoclax与pharma-gel预胶化淀粉的固体分散体，该固体分散体的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无venetoclax晶型的特征峰。

实施例14

将venetoclax(50毫克)和高支链交联淀粉(50毫克)加入到甲醇(4毫升)和水(1毫升)，室温下搅拌溶清，将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩至干，得到白色固体，搅拌下析出白色固体，即无定型venetoclax与高支链交联淀粉的固体分散体，该固体分散体的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无venetoclax晶型的特征峰。

实施例15

将venetoclax(50毫克)和羧甲基纤维素钠scmc(500毫克)加入到二甲基亚砜(5毫升)，室温下搅拌溶清。将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩至干，得到白色固体，即无定型venetoclax与羧甲基纤维素钠scmc的固体分散体，该固体分散体的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无venetoclax晶型的特征峰。

实施例16

将venetoclax(50毫克)和几丁聚糖(500毫克)加入到乙醇(5毫升)，室温下搅拌溶清，将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩至干，得到白色固体，即无定型venetoclax与几丁聚糖的固体分散体，该固体分散体的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无venetoclax晶型的特征峰。

实施例17

将venetoclax(50毫克)和羧甲基淀粉钠explotab(500毫克)加入到乙醇(5毫升)，室温下搅拌混合均匀，将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩至干，得到白色固体，即无定型venetoclax与羧甲基淀粉钠explotab的固体分散体，该固体分散体的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无venetoclax晶型的特征峰。

实施例18

将venetoclax(50毫克)和藻酸盐e401(500毫克)加入到乙醇(5毫升)，室温下搅拌混合均匀。将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩至干，得到白色固体，即无定型venetoclax与藻酸盐e401的固体分散体，该固体分散体的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无venetoclax晶型的特征峰。

实施例19

将venetoclax(50毫克)和羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯agucoatcpd(5克)悬浮于甲醇(30毫升)，加热到50℃搅拌混合均匀。将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩除去大部分溶剂，过滤，干燥，得到白色固体，即无定型venetoclax与羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯agucoatcpd的固体分散体，该固体分散体的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无venetoclax晶型的特征峰。

实施例20

将venetoclax(50毫克)和卡拉胶e407(500毫克)悬浮于甲醇(30毫升)，加热到50℃搅拌混合均匀，将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩除去大部分溶剂，过滤，干燥，得到白色固体，即无定型venetoclax与卡拉胶e407的固体分散体，该固体分散体的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无venetoclax晶型的特征峰。

实施例21

将venetoclax(50毫克)和壳聚糖(5克)悬浮于甲醇(50毫升)，加热到50℃搅拌混合均匀。将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩除去大部分溶剂，过滤，干燥，得到白色固体，即无定型venetoclax与壳聚糖的固体分散体，该固体分散体的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无venetoclax晶型的特征峰。

实施例22

将venetoclax(30毫克)和聚丙烯酸树脂eudragite100(30毫克)溶于异丙醇(600微升)和n,n-二甲基甲酰胺(600微升)中，加热到50℃搅拌溶清，将上述溶液降温到10℃，析出白色固体，过滤，干燥，得到无定型venetoclax与聚丙烯酸树脂eudragite100的固体分散体，该固体分散体的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无venetoclax晶型的特征峰。

实施例23

将venetoclax(30毫克)和胶原蛋白peptan(300毫克)溶于异丙醇(600微升)和乙腈(600微升)中，加热到50℃搅拌溶清。将上述溶液降温到10℃，析出白色固体，过滤，干燥，得到无定型venetoclax与胶原蛋白peptan的固体分散体，该固体分散体的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无venetoclax晶型的特征峰。

实施例24

将venetoclax(30毫克)和树胶galactosol(300毫克)溶于异丙醇(600微升)和甲醇(600微升)中，加热到50℃搅拌溶清。将上述溶液降温到10℃，析出白色固体，过滤，干燥，得到无定型venetoclax与树胶galactosol的固体分散体，该固体分散体的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无venetoclax晶型的特征峰。

实施例25

将venetoclax(30毫克)和羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯hpmcp(30毫克)加入到乙醇(750微升)和水(750微升)，加热到80℃搅拌混合均匀。将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩除去溶剂，得到白色固体，即无定型venetoclax与羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯hpmcp的固体分散体，该固体分散体的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无venetoclax晶型的特征峰。

实施例26

将venetoclax(30毫克)和离子交换树脂amberliteira-400(300毫克)加入到乙醇(750微升)和水(750微升)，加热到80℃搅拌混合均匀。将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩除去溶剂，得到棕色固体，即无定型venetoclax与离子交换树脂amberliteira-400的固体分散体，该固体分散体的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无venetoclax晶型的特征峰。

实施例27

将venetoclax(30毫克)和羧基乙酸内酯(300毫克)加入到乙醇(750微升)和水(750微升)，加热到80℃搅拌混合均匀。将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩除去溶剂，得到棕色固体，即无定型venetoclax与羧基乙酸内酯的固体分散体，该固体分散体的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无venetoclax晶型的特征峰。

实施例28

将venetoclax(30毫克)和糊精maltrinm100(300毫克)加入到乙醇(750微升)和水(750微升)，加热到80℃搅拌混合均匀。将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩除去溶剂，得到棕色固体，即无定型venetoclax与糊精maltrinm100的固体分散体，该固体分散体的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无venetoclax晶型的特征峰。

实施例29

将venetoclax(30毫克)和羧甲基纤维素钠scms(3毫克)加入到水(30毫升)，加热到100℃搅拌混合均匀。将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩除去溶剂，得到白色固体，即无定型venetoclax与羧甲基纤维素钠scmc的固体分散体，该固体分散体的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无venetoclax晶型的特征峰。

实施例30

将venetoclax(30毫克)和β-环糊精(30毫克)加入到甲醇(300微升)和水(300微升)，室温下搅拌溶清。将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩除去溶剂，得到白色固体，即无定型venetoclax与β-环糊精的固体分散体，该固体分散体的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无venetoclax晶型的特征峰。

实施例31

将venetoclax(30毫克)和羧甲基纤维素钠scmc(30毫克)加入到甲醇(300微升)和水(60微升)，60℃下搅拌混合均匀。将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩除去溶剂，得到白色固体，即无定型venetoclax与羧甲基纤维素钠scmc的固体分散体，该固体分散体的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无venetoclax晶型的特征峰。

实施例32

将venetoclax(5毫克)和聚环氧乙烷polyoxwsr301(60毫克)加入到甲醇(300微升)和水(60微升)，60℃下搅拌混合均匀。将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩除去溶剂，得到白色固体，即无定型venetoclax与聚环氧乙烷polyoxwsr301的固体分散体，该固体分散体的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无venetoclax晶型的特征峰。

实施例33

将venetoclax(30毫克)和聚乙烯醇eg-40(60毫克)加入到甲醇(300微升)和水(60微升)，60℃下搅拌溶清，将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩除去溶剂，得到白色固体，即无定型venetoclax与聚乙烯醇eg-40的固体分散体，该固体分散体的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无venetoclax晶型的特征峰。

实施例34

将venetoclax(50毫克)和羟丙甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯agoatmg(2克)加入到乙醇(10毫升)和水(2毫升)，80℃下搅拌混合均匀，将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩至干，得到白色固体，即无定型venetoclax与羟丙甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯agoatmg的固体分散体，该固体分散体的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无venetoclax晶型的特征峰。

实施例35

将venetoclax(50毫克)和羧甲基乙基纤维素(2克)加入到乙醇(10毫升)和水(1毫升)，80℃下搅拌混合均匀，将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩至干，得到白色固体，即无定型venetoclax与羧甲基乙基纤维素的固体分散体，该固体分散体的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无venetoclax晶型的特征峰。

实施例36：无定型venetoclax与聚维酮k30固体分散体的影响因素试验

材料：实施例1所得无定型venetoclax与聚维酮k30的固体分散体

表1：

表1说明：无定型venetoclax与聚维酮k30固体分散体在高温、高湿条件下，放置10天，有关物质无显著改变，无venetoclax结晶析出。

实施例37：无定型venetoclax与聚维酮k30固体分散体的影响因素试验

材料：实施例1所得无定型venetoclax与聚维酮k30的固体分散体

实验条件：温度40℃±2℃，湿度75％±5％

表2：

表2说明：无定型venetoclax与聚维酮k30固体分散体在加速试验条件下，放置6个月，有关物质无显著改变，无venetoclax结晶析出。

本发明的venetoclax与药用辅料的无定型固体分散体，其溶出度明显增加，更有利于提高药物的生物利用度，使药物能够更好地发挥临床疾病治疗作用，该无定型物在加速试验条件下(40±2℃，湿度75％±5％)，能保持良好的物理稳定性和化学稳定性。