本发明属于药物制剂
技术领域：
，具体地说涉及一种可用于口服的奥贝胆酸药物组合物及其制备方法。
背景技术：
：非酒精性脂肪性肝病(nafld)是全世界范围内最普遍的一种肝脏疾病和肝功能检测异常的最常见诱因，包含一系列的疾病状态。从最初单纯的脂肪变性(肝硬化)发展至病理性的非酒精性肝炎(nonalcoholicsteatohepatitis,nash)，进一步引起肝纤维化，甚至导致肝硬化、肝功能衰竭和肝癌等终末期肝病。nash的发病常常与肥胖症、胰岛素抵抗、线粒体功能异常、ii型糖尿病等相关。奥贝胆酸(oca)是一种半合成的初级胆汁酸鹅去氧胆酸的类似物，能够选择性激活胆汁酸核受体fxr。临床前和临床研究提示，奥贝胆酸可用于治疗或预防fxr介导的疾病或病况、心血管疾病或胆汁郁积性肝病，并且可用于降低hdl胆固醇、降低哺乳动物的甘油三酯或抑制纤维变性。奥贝胆酸(obeticholicacid)具有如式1的结构，其它名称为int-747、3α,7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷-24-酸、6α-乙基-鹅脱氧胆酸、6-乙基-cdca、6ecdca和胆烷-24-酸,6-乙基-3,7-二羟基-,(3α,5β,6α,7α)-。属法尼醇x受体激动剂，通过活化法尼醇x受体，间接抑制细胞色素7a1(cyp7a1)的基因表达。现有文献对于奥贝胆酸的制备、用途和固体形式申请了专利,其中申请公布号cn104781272a，涉及奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、溶剂合物或氨基酸缀合物。奥贝胆酸为白色粉末，在水中不溶，具有引湿性。制备成片剂时，在60℃高温放置下会产生二聚体杂质，为了能够提高奥贝胆酸的稳定性，本发明人对制剂的处方进行了大量的筛选，采用环糊精包合和冷冻干燥或喷雾干燥联合的制备工艺，制备得到了具有高稳定性的奥贝胆酸制剂。技术实现要素：本发明的目的主要是提供一种具有高稳定性的奥贝胆酸片及其制备方法，通过处方和工艺来改善此类药物多高温的极不稳定性，使制得的片剂产品质量稳定。为实验上述发明目的，本发明采用了如下技术方案：一种奥贝胆酸组合物，其特征在于该药物组合物中含有奥贝胆酸环糊精包合物。其中，环糊精选自α-cd、β-cd、γ-cd、羟丙基-α-cd、羟丙基-β-cd、羟丙基-γ-cd、羧甲基-β-cd、二甲基-β-cd、磺丁基醚-β-cd中的一种或几种的组合。更优选的，该药物组合物中含有奥贝胆酸环糊精包合物的重量百分比计为7.5％～56.5％，主药奥贝胆酸与环糊精的比例按重量份计为1:1～100，优选1:1～50，更优选1:2～40更优选1:2～20。更优选的，该药物组合物中还含有重量百分比38.5％～83.5％的填充剂，4％～8％的崩解剂，0.5％～2％的润滑剂，0％～2％助流剂。其中，填充剂选自乳糖、甘露醇、预胶化淀粉、微晶纤维素、纤维素-乳糖、纤维素-预胶化淀粉、甘露醇-预胶化淀粉中的一种或多种，所述崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种；所述助流剂选自二氧化硅、胶态二氧化硅中的一种或两种；所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇6000中的一种或多种。本发明还涉及一种制备奥贝胆酸组合物的方法，其特征在于包括研磨法、超声波法、冷冻干燥法、喷雾干燥法中的一种或几种。其特征在于冷冻干燥的条件为：预冻温度范围-20℃～-45℃；抽真空的参数：压力小于等于20pa、温度范围-25℃～-10℃；干燥条件为：压力小于等于20pa、温度范围15℃～40℃；研磨的时间：1～2h；超声时间：1～2h；喷雾干燥的条件：进风口温度：100℃～140℃；蠕动泵：8～12r/min。具体实施方式：显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想的前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再做进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主体范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。实施例1表1奥贝胆酸片制备制备过程：a、称取50g羟丙基-β-cd溶解于纯水，称取5g奥贝胆酸加入环糊精溶液中，搅拌1h至得均一溶液后冷冻干燥，制得冻干混合物i；b、将冻干混合物过45目筛，按处方比例加入处方量一半的胶态二氧化硅混合2min，再加入微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠混合10min，再加入处方量一半的硬脂酸镁，混合1min，得混合物ii；c、混合物ii进行干法制粒，收集20-80目之间的颗粒，加入余量的胶态二氧化硅和硬脂酸镁混合2min，得混合物iii；d、压片，欧巴代ii包衣。预冻温度范围-20℃～-45℃；抽真空的参数：压力小于等于20pa、温度范围-25℃～-10℃；干燥条件为：压力小于等于20pa、温度范围15℃～40℃。检测结果：(1)按此方法制备的片剂，硬度为7.13kg；(2)按此方法制备的片剂，其崩解时限为42秒；(3)按此方法制备的片剂，其溶出度为100％。实施例2表2奥贝胆酸片制备制备过程：a、称取50g磺丁基醚-β-环糊精溶解于纯水，称取5g奥贝胆酸加入环糊精溶液中，搅拌1h至得均一溶液后冷冻干燥，制得冻干混合物i；b、将冻干混合物i过45目筛，按处方比例加入处方量一半的胶态二氧化硅混合2min，再加入乳糖、预胶化淀粉、交联聚维酮混合10min，再加入处方量一半的硬脂酸镁，混合1min，得混合物ii；c、混合物ii进行干法制粒，收集20-80目之间的颗粒，将剩余的胶态二氧化硅加入颗粒中，混合1min，再加入剩余的硬脂酸镁，混合1min，得混合物iii；d、压片，欧巴代ii包衣。预冻温度范围-20℃～-45℃；抽真空的参数：压力小于等于20pa、温度范围-25℃～-10℃；干燥条件为：压力小于等于20pa、温度范围15℃～40℃。(1)按此方法制备的片剂，硬度为7.21kg；(2)按此方法制备的片剂，其崩解时限为44秒；(3)按此方法制备的片剂，其溶出度为96％。实施例3表3奥贝胆酸片制备制备过程：a.称取50gα-环糊精溶解于纯水，称取5g奥贝胆酸加入环糊精溶液中，搅拌1h至得均一溶液后冷冻干燥，制得冻干混合物i；b.将冻干混合物过45目筛，按处方比例加入处方量一半的胶态二氧化硅混合2min，再加入微晶纤维素、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素混合10min，再加入处方量一半的滑石粉，混合1min，得混合物ii；c.混合物ii进行干法制粒，收集20-80目之间的颗粒，将剩余的胶态二氧化硅加入颗粒中，混合1min，再加入剩余的滑石粉，混合1min，得混合物iii；d.采用压片机进行压片预冻温度范围-20℃～-45℃；抽真空的参数：压力小于等于20pa、温度范围-25℃～-10℃；干燥条件为：压力小于等于20pa、温度范围15℃～40℃。检测结果：(1)按此方法制备的片剂，硬度为7.19kg；(2)按此方法制备的片剂，其崩解时限为43秒；(3)按此方法制备的片剂，其溶出度为94％。实施例4表4奥贝胆酸片制备制备过程：a、称取50gγ-环糊精溶解于纯水，称取5g奥贝胆酸加入环糊精溶液中，搅拌1h至得均一溶液后冷冻干燥，制得冻干混合物i；b、将冻干混合物过45目筛，按处方比例加入处方量一半的二氧化硅混合2min，再加入微晶纤维素、甘露醇、羧甲基淀粉钠混合10min，再加入处方量一半的聚乙二醇6000，混合1min，得混合物ii；c、混合物ii进行干法制粒，收集20-80目之间的颗粒，将剩余的二氧化硅加入颗粒中，混合1min，再加入剩余的聚乙二醇6000，混合1min，得混合物iii；d、采用压片机进行压片预冻温度范围-20℃～-45℃；抽真空的参数：压力小于等于20pa、温度范围-25℃～-10℃；干燥条件为：压力小于等于20pa、温度范围15℃～40℃。检测结果：(1)按此方法制备的片剂，硬度为7.41kg；(2)按此方法制备的片剂，其崩解时限为45秒；(3)按此方法制备的片剂，其溶出度为93％。实施例5表5奥贝胆酸片制备制备过程：a、称取10g羟丙基-β-cd溶解于纯水，称取5g奥贝胆酸加入环糊精溶液中，搅拌1h至得均一溶液后冷冻干燥，制得冻干混合物i；b、将冻干混合物过45目筛，按处方比例加入处方量一半的胶态二氧化硅混合2min，再加入微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠混合10min，再加入处方量一半的硬脂酸镁，混合1min，得混合物ii；c、混合物ii进行干法制粒，收集20-80目之间的颗粒，将剩余的胶态二氧化硅加入颗粒中，混合1min，再加入剩余的硬脂酸镁，混合1min，得混合物iii；d、采用压片机进行压片预冻温度范围-20℃～-45℃；抽真空的参数：压力小于等于20pa、温度范围-25℃～-10℃；干燥条件为：压力小于等于20pa、温度范围15℃～40℃。检测结果：(1)按此方法制备的片剂，硬度为6.83kg；(2)按此方法制备的片剂，其崩解时限为40秒；(3)按此方法制备的片剂，其溶出度为98％。实施例6表6奥贝胆酸片制备制备过程：a、称取25g羟丙基-β-cd溶解于纯水，称取5g奥贝胆酸加入环糊精溶液中，搅拌1h至得均一溶液后冷冻干燥，制得冻干混合物i；b、将冻干混合物过45目筛，按处方比例加入处方量一半的胶态二氧化硅混合2min，再加入微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠混合10min，再加入处方量一半的硬脂酸镁，混合1min，得混合物ii；c、混合物ii进行干法制粒，收集20-80目之间的颗粒，将剩余的胶态二氧化硅加入颗粒中，混合1min，再加入剩余的硬脂酸镁，混合1min，得混合物iii；d、采用压片机进行压片预冻温度范围-20℃～-45℃；抽真空的参数：压力小于等于20pa、温度范围-25℃～-10℃；干燥条件为：压力小于等于20pa、温度范围15℃～40℃。检测结果：(1)按此方法制备的片剂，硬度为7.32kg；(2)按此方法制备的片剂，其崩解时限为39秒；(3)按此方法制备的片剂，其溶出度为98％。实施例7表7奥贝胆酸片制备制备过程：a、称取40g羟丙基-β-cd溶解于纯水，称取5g奥贝胆酸加入环糊精溶液中，搅拌1h至得均一溶液后冷冻干燥，制得冻干混合物i；b、将冻干混合物过45目筛，按处方比例加入处方量一半的胶态二氧化硅混合2min，再加入微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠混合10min，再加入处方量一半的硬脂酸镁，混合1min，得混合物ii；c、混合物ii进行干法制粒，收集20-80目之间的颗粒，将剩余的胶态二氧化硅加入颗粒中，混合1min，再加入剩余的硬脂酸镁，混合1min，得混合物iii；d、采用压片机进行压片预冻温度范围-20℃～-45℃；抽真空的参数：压力小于等于20pa、温度范围-25℃～-10℃；干燥条件为：压力小于等于20pa、温度范围15℃～40℃。检测结果：(1)按此方法制备的片剂，硬度为6.71kg；(2)按此方法制备的片剂，其崩解时限为39秒；(3)按此方法制备的片剂，其溶出度为100％。实施例8表8奥贝胆酸片制备制备过程：e、称取100g羟丙基-β-cd溶解于纯水，称取5g奥贝胆酸加入环糊精溶液中，搅拌1h至得均一溶液后冷冻干燥，制得冻干混合物i；f、将冻干混合物过45目筛，按处方比例加入处方量一半的胶态二氧化硅混合2min，再加入微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠混合10min，再加入处方量一半的硬脂酸镁，混合1min，得混合物ii；g、混合物ii进行干法制粒，收集20-80目之间的颗粒，将剩余的胶态二氧化硅加入颗粒中，混合1min，再加入剩余的硬脂酸镁，混合1min，得混合物iii；h、采用压片机进行压片预冻温度范围-20℃～-45℃；抽真空的参数：压力小于等于20pa、温度范围-25℃～-10℃；干燥条件为：压力小于等于20pa、温度范围15℃～40℃。检测结果：(4)按此方法制备的片剂，硬度为6.68kg；(5)按此方法制备的片剂，其崩解时限为42秒；(6)按此方法制备的片剂，其溶出度为99％。实施例9表9奥贝胆酸片制备制备过程：a、称取80g羟丙基-β-cd溶解于纯水，称取5g奥贝胆酸加入环糊精溶液中，搅拌2h至得均一溶液后冷冻干燥，制得冻干混合物i；b、将冻干混合物过45目筛，按处方比例加入处方量一半的胶态二氧化硅混合2min，再加入微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠混合10min，再加入处方量一半的硬脂酸镁，混合1min，得混合物ii；c、混合物ii进行干法制粒，收集20-80目之间的颗粒，将剩余的胶态二氧化硅加入颗粒中，混合1min，再加入剩余的硬脂酸镁，混合1min，得混合物iii；d、采用压片机进行压片预冻温度范围-20℃～-45℃；抽真空的参数：压力小于等于20pa、温度范围-25℃～-10℃；干燥条件为：压力小于等于20pa、温度范围15℃～40℃。检测结果：(1)按此方法制备的片剂，硬度为7.03kg；(2)按此方法制备的片剂，其崩解时限为38秒；(3)按此方法制备的片剂，其溶出度为100％。实施例10表10奥贝胆酸片制备制备过程：a、称取200g羟丙基-β-cd溶解于纯水，称取5g奥贝胆酸加入环糊精溶液中，搅拌2h至得均一溶液后冷冻干燥，制得冻干混合物i；b、将冻干混合物过45目筛，按处方比例加入处方量一半的胶态二氧化硅混合2min，再加入微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠混合10min，再加入处方量一半的硬脂酸镁，混合1min，得混合物ii；c、混合物ii进行干法制粒，收集20-80目之间的颗粒，将剩余的胶态二氧化硅加入颗粒中，混合1min，再加入剩余的硬脂酸镁，混合1min，得混合物iii；d、采用压片机进行压片预冻温度范围-20℃～-45℃；抽真空的参数：压力小于等于20pa、温度范围-25℃～-10℃；干燥条件为：压力小于等于20pa、温度范围15℃～40℃。检测结果：(7)按此方法制备的片剂，硬度为6.64kg；(8)按此方法制备的片剂，其崩解时限为35秒；(9)按此方法制备的片剂，其溶出度为102％。实施例11表11奥贝胆酸片制备制备过程：a、称取40g羟丙基-β-cd于研钵中，称取5g奥贝胆酸加入，研磨1h，至两者完全均匀得混合物i；b、往混合物i中按处方比例加入处方量一半的胶态二氧化硅混合2min，再加入微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠混合10min，再加入处方量一半的硬脂酸镁，混合1min，得混合物ii；c、混合物ii进行干法制粒，收集20-80目之间的颗粒，将剩余的胶态二氧化硅加入颗粒中，混合1min，再加入剩余的硬脂酸镁，混合1min，得混合物iii；d、采用压片机进行压片检测结果：(1)按此方法制备的片剂，硬度为7.82kg；(2)按此方法制备的片剂，其崩解时限为44秒；(3)按此方法制备的片剂，其溶出度为89％。实施例12表12奥贝胆酸片制备制备过程：a、称取40g羟丙基-β-cd溶解于纯水，称取5g奥贝胆酸加入环糊精溶液中，超声1h至得均一溶液后冷冻干燥，制得冻干混合物i；b、将冻干混合物过45目筛，按处方比例加入处方量一半的助流剂胶态二氧化硅混合2min，再加入微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠混合10min，再加入处方量一半的硬脂酸镁，混合1min，得混合物ii；c、混合物ii进行干法制粒，收集20-80目之间的颗粒，将剩余的胶态二氧化硅加入颗粒中，混合1min，再加入剩余的硬脂酸镁，混合1min，得混合物iii；d、采用压片机进行压片预冻温度范围-20℃～-45℃；抽真空的参数：压力小于等于20pa、温度范围-25℃～-10℃；干燥条件为：压力小于等于20pa、温度范围15℃～40℃。检测结果：(1)按此方法制备的片剂，硬度为6.58kg；(2)按此方法制备的片剂，其崩解时限为38秒；(3)按此方法制备的片剂，其溶出度为98％。实施例13表12奥贝胆酸片制备制备过程：a.称取40g羟丙基-β-cd溶解于纯水，称取5g奥贝胆酸加入环糊精溶液中，搅拌1h至得均一溶液后喷雾干燥，进风口温度：110℃；蠕动泵：12r/min，得混合物i；b.将冻干混合物过45目筛，按处方比例加入处方量一半的胶态二氧化硅混合2min，再加入微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠混合10min，再加入处方量一半的硬脂酸镁，混合1min，得混合物ii；c.混合物ii进行干法制粒，收集20-80目之间的颗粒，将剩余的胶态二氧化硅加入颗粒中，混合1min，再加入剩余的硬脂酸镁，混合1min，得混合物iii；d.压片，欧巴代包衣增重4％。检测结果：(1)按此方法制备的片剂，硬度为6.98kg；(2)按此方法制备的片剂，其崩解时限为33秒；(3)按此方法制备的片剂，其溶出度为97％。实施例14(比较实施例)表13奥贝胆酸片制备制备过程：奥贝胆酸与预胶化淀粉混合后碎粉，混合物粒径d(0.9)为15.12μm，与处方中微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、半量硬脂酸镁、半量胶态二氧化硅混合均匀，压缩成大片状后粉碎成20-80目大小的颗粒，外加半量硬脂酸镁与半量胶态二氧化硅压制成片。检测结果：(1)按此方法制备的片剂，硬度为7.63kg；(2)按此方法制备的片剂，其崩解时限为56秒；(3)按此方法制备的片剂，其溶出度为96％。实施例15(比较实施例)表14奥贝胆酸片制备制备过程：奥贝胆酸与羧甲淀粉钠、微晶纤维素混匀，加入硬脂酸镁混合，压片，包衣。检测结果：(1)按此方法制备的片剂，硬度为6.17kg；(2)按此方法制备的片剂，其崩解时限为50秒；(3)按此方法制备的片剂，其溶出度为89％。崩解时限的检测方法：按照中国药典2015版四部通则0921崩解时限检查法项下的方法进行检查。溶出度的检测方法：取本品，照溶出度测定法(中国药典2015版四部通则0931)以ph6.8的磷酸盐缓冲液为溶出介质，转速为前60分钟每分钟50转，60分钟改为200转，依法操作，经90分钟后，取5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、45分钟、60分钟、90分钟的点，注入液相色谱进样。另取奥贝胆酸对照品适量，用溶出介质ph6.8磷酸盐缓冲液制成5.6μg/ml溶液，同法测定，计算每片的溶出量。溶出测定色谱条件如下：色谱柱：agilentsb-c18proshell120,4.6×100mm2.7μm流动相：5mm磷酸氢二钾(磷酸调ph至2.5)—乙腈(30:70)流速：0.8ml/min波长：192nm柱温：50℃进样量：500μl测定实施例1～14中制得片剂的溶出曲线，结果如表15所示。表15实施例1～13在ph6.8磷酸盐缓冲液中的溶出度含量均匀度的测定方法：取制得的供试品180mg，置于100ml容量瓶中，加70％乙腈超声使其溶解，加70％乙腈稀释至刻度，摇匀，于800r/min离心10min，取上清液。平行操作十份。另取奥贝胆酸对照品20mg，精密称定，置于100ml容量瓶中，加70％乙腈适量超声10min，加70％乙腈稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。将供试品溶液和对照品溶液注入液相色谱仪测定，进样体积500μl，计算每片的含量，应符合规定(中国药典2015版四部通则0941)。含量测定色谱条件如下：色谱柱：agilentsb-c18proshell120,4.6×100mm2.7μm流动相：5mm磷酸氢二钾(磷酸调ph至2.5)—乙腈(30:70)流速：0.8ml/min波长：192nm柱温：50℃进样量：100μl对实施例1～14中制得片剂的含量均匀度进行考察，结果如表16所示。表16实施例1～13含量均匀度(％)检查结果有关物质测定方法：取本品，精密称定，加溶剂适量[乙腈-水(70：30)]溶解并定量稀释制成每1ml中约含10mg的溶液，作为供试品溶液。有关物质测定色谱条件如下：色谱柱：agilentsb-c184.6×150mm，1.8μm流动相a:0.05％三氟乙酸乙腈溶液流动相b：0.05％三氟乙酸水溶液梯度流速：0.8ml/min柱温：45℃进样量：20μlstopt:30minpostt:5minelsd参数：alltech3300漂移管温度70℃气体流速：2.0ml/min由于本品中的二聚体杂质对稳定敏感，对实施例1～13制得的片剂进行有60℃和40℃/75％加速考察，结果见表16、表17。表16实施例1～14中有关物质加速结果(60℃)时间0时5d15d1m2m3m实施例10.03％0.04％0.04％0.04％0.04％0.04％实施例20.04％0.05％0.08％0.10％0.18％0.24％实施例30.03％0.08％0.10％0.21％0.27％0.31％实施例40.03％0.07％0.13％0.22％0.31％0.33％实施例50.03％0.06％0.12％0.26％0.35％0.37％实施例60.03％0.05％0.11％0.18％0.27％0.29％实施例70.03％0.04％0.04％0.05％0.05％0.05％实施例80.03％0.03％0.05％0.05％0.05％0.05％实施例90.04％0.04％0.04％0.04％0.04％0.04％实施例100.03％0.04％0.04％0.04％0.04％0.04％实施例110.03％0.11％0.18％0.27％0.29％0.33％实施例120.04％0.04％0.05％0.05％0.05％0.05％实施例130.03％0.04％0.04％0.04％0.04％0.04％实施例140.03％0.22％0.29％0.36％0.45％0.46％实施例150.03％0.21％0.31％0.38％0.49％0.50％表17实施例1～14中有关物质加速结果(40℃/75％rh)时间0时10d1m2m3m6m实施例10.03％0.04％0.04％0.04％0.05％0.06％实施例70.03％0.03％0.05％0.05％0.05％0.05％实施例80.03％0.04％0.04％0.05％0.05％0.05％实施例90.04％0.04％0.04％0.04％0.05％0.05％实施例100.03％0.04％0.04％0.05％0.05％0.05％实施例140.03％0.05％0.11％0.15％0.32％0.50％实施例150.03％0.06％0.15％0.19％0.37％0.52％当前第1页12