本发明属于医药
技术领域：
，涉及一种药物制剂的制备方法，具体而言，将主药溶解于透皮促进剂中，然后在基质中分散均匀，同时加入抗氧剂维生素E，在制备过程中，注意均质时间及温度。通过此方法可获得：处方工艺简单，含量均匀性及稳定性较好的他克莫司软膏制备方法。
背景技术：
：他克莫司（Tacrolimus）又名FK506，是从链霉菌属（streptomycestsukubaensis）中分离出的发酵产物，其化学结构属23元大环内酯类抗生素。[3S-[3R*[E(1S*，3S*，4S*)]，4S*，5R*，8S*，9E，12R*，14R*，15S*，16R*，18S*，19S*，26aR*]]-5，6，8，11，12，13，14，15，16，17，18，19，24，25，26，26a-十六氢-5，19-二羟基-3-[2-(4-羟基-3-甲氧环己基)-1-甲乙烯基]-14，16-二甲氧基-4，10，12，18-四甲基-8-(2-丙烯基)-15，19-环氧-3H-吡啶并[2，1-c][1，4]氧杂氮杂环二十三碳烯-1，7，20，21(4H，23H)-四酮，一水合物，其结构式如下：他克莫司为一种强力的新型免疫抑制剂，主要通过抑制白介素-2（L-2）的释放，全面抑制T淋巴细胞的作用，较环孢素（CsA）强100倍。近年来，作为肝、肾移植的一线用药，已在日本、美国等14个国家上市。临床实验表明，其在心、肺、肠、骨髓等移植中应用有很好的疗效。同时FK506在治疗特应性皮炎（AD）、系统性红斑狼疮（SLE）、自身免疫性眼病等自身免疫性疾病中也发挥着积极的作用。他克莫司软膏适用于因潜在危险而不宜使用传统疗法、或对传统疗法反应不充分、或无法耐受传统疗法的中到重度特应性皮炎患者，作为短期或间歇性长期治疗。由于他克莫司在水溶性和脂溶性介质中溶解均不佳，为了能够使药物能在基质中分散均匀，且粒度符合软膏制剂要求，起初设计思路中使用表面活性剂作为增溶剂。然而，由于其皮肤刺激性，表面活性剂不适用于治疗皮肤病（如特应性皮炎）的制剂。经过大量实验，最终选择碳酸丙烯酯作为活性成分溶剂，同时碳酸丙烯酯具有透皮促进主药吸收的作用，且其物理化学稳定性较好，不与软膏基质发生反应，使制得的药物产品具有足够的化学和物理稳定性。他克莫司软膏市售制剂（普特彼）说明书，明确说明：“在治疗过程中，病人应最低限度减少或避免自然或人工日光暴露，即使在皮肤上没有普特彼时。尚不清楚普特彼软膏是否干扰皮肤对紫外线损伤的反应。”查询国内为相关专利发现：专利CN102176913A报道了以三醋精作为增溶剂制备他克莫司软膏；专利CN102885761A报道了以丙二醇及碳酸丙烯酯作为增溶剂制备他克莫司软膏；专利CN103271826A报道了一种他克莫司软膏工业化生产方法。报道专利中均未涉及普特彼产品使用说明书中提到的光照对制剂的影响，以及制剂受光照的变化，从而产生的对人体的不良影响。技术实现要素：本发明的目的是针对现有制剂的不足，提供一种含量均匀性较好，受光照稳定的他克莫司软膏的制备方法。本发明的目的是根据以下方案实现的：一种他克莫司软膏制剂，含有以下重量百分含量的组分：他克莫司：0.03%或0.1%；碳酸丙烯酯：0.5%~8.0%；石蜡：0.5%~4.0%；液体石蜡：15%~55%；白蜂蜡：1.0%~6.0%；白凡士林：29.9%~59.9%；维生素E：0.005%~0.01%。本发明还提供了一种他克莫司软膏制剂制备方法，方案如下：将他克莫司溶解于碳酸丙烯酯中，同时将软膏基质石蜡、液体石蜡、白蜂蜡、白凡士林水浴熔融完全后，均质搅拌，待基质降温至约50℃时，加入含药碳酸丙烯酯溶液，边加边均质，加完后，再加入维生素E，均质15min，至温度冷却到30℃呈膏体时，停止搅拌，灌装。优选的，为了含量均匀性较好，将活性成分他克莫司溶于碳酸丙烯酯后，均质加入。优选的，将活性成分他克莫司溶于碳酸丙烯酯时，溶解温度为25℃~50℃，优选35℃~50℃，更优选45℃~50℃。优选的，为了操作的简便性，将软膏基质石蜡、液体石蜡、白蜂蜡、白凡士林一起水浴熔融，熔融温度为65℃~90℃，优选65℃~80℃，更优选68℃~72℃。优选的，含药碳酸丙烯酯溶液加入基质温度需不大于50℃，优选加入温度为45℃~50℃。优选的，均质时间为10min~20min，根据温度情况，优选15min。优选的，均质速率为2000rpm~4000rpm，优选3000rpm~3500rpm。优选的，冷却时，根据环境温度，可选择保温冷却，降温冷却，室温冷却，直至膏体温度为30℃~35℃，优选28℃~32℃。优选的，将自制样品与市售制剂置于玻璃管进行高温、光照、冻融留样后，自制样品与市售样品在高温、冻融条件下稳定性相当，而光照条件下自制样品明显优于市售制剂。优选的，他克莫司与碳酸丙烯酯的比例为1：5~80。他克莫司软膏的制备：将活性成分他克莫司溶解于碳酸丙烯酯中，同时将软膏基质石蜡、液体石蜡、白蜂蜡、白凡士林水浴熔融完全后，均质搅拌，待基质降温至约50℃时，加入含药碳酸丙烯酯溶液，边加边均质，加完后，再加入维生素E，均质15min，至温度冷却到30℃呈膏体时，停止搅拌，灌装。其中，主药溶剂或透皮促进剂可选择丙二醇、碳酸丙烯酯、三醋精等的一种或几种混合溶剂，优选碳酸丙烯酯；软膏基质可选择石蜡、微晶蜡、液体石蜡、轻质液体石蜡、蜂蜡、白蜂蜡、凡士林、白凡士林等几种混合基质，优选石蜡、液体石蜡、白蜂蜡、白凡士林；抗氧剂可选择维生素C、维生素E、丁羟茴醚、丁羟甲苯等的一种或几种混合使用，优选维生素E。他克莫司软膏制备中，几个温度点的控制是软膏制备的关键。活性成分在碳酸丙烯酯中的溶解温度：45℃~50℃；基质熔融温度：68℃~72℃；含药溶剂加入基质的温度：45℃~50℃；制备的软膏样品灌装温度：28℃~32℃。活性成分他克莫司在碳酸丙烯酯中，溶解温度较低会使的溶解时间延长，温度过高会使的主药有关物质增加，同时45℃~50℃更能与加入软膏基质温度保持一致，更利于主药混合均匀。基质熔融温度过低，基质不能完全熔融，温度过高易导致基质转化，选择68℃~72℃的温度范围，既能满足基质熔融要求，又易满足工业生产要求。含药溶剂加入基质的温度选择45℃~50℃，温度过低会因为温度差过大导致主药析出，温度过高又会影响主药有关物质，同时选择此温度也可与主药溶解温度保持一致。软膏灌装温度选择28℃~32℃，温度较低，软膏固化，难以达到灌装要求，温度较高，灌装后，易导致最小包装内样品含量不均匀。软膏基质石蜡属于硬化剂，调节软膏的软硬度，通过调节其用量，制备软硬适中的软膏；液体石蜡是润滑剂，通过调节其用量，使之在皮肤上易于涂抹，白蜂蜡属于增稠剂，调节软膏稠度，通过调节其用量，制备黏度适中的软膏，利于软膏黏附于皮肤。软膏中加入碳酸丙烯酯的目的：碳酸丙烯酯作为主药溶剂，主药溶解后，加入软膏基质中，能够分散均匀，且粒度等指标符合软膏要求。同时，碳酸丙烯酯作为吸收促进剂，可以促进主药透过皮肤，被人体吸收、利用，增强药物疗效。软膏中加入维生素E的目的：在制备软膏过程中，加入一定量的维生素E可以明显提高制剂对光的稳定性，可有效降低由于药物使用过程中，涂抹于皮肤上，被光照后产生不利于人体健康的不良物质。本发明的优点是：处方工艺简单，所有基质一起水浴熔融，节省人力物力财力，维生素E的加入，避免了使用过程中光照对制剂的影响，且软膏制备过程中各工艺参数易于控制，同时本发明所采用的设备、方法简单，较适合于工业化生产。实施方式实施例1【处方】组成比例他克莫司0.1%碳酸丙烯酯2%石蜡1%白蜂蜡2%液体石蜡35%白凡士林59.89%维生素E0.01%【制备工艺】取处方量的碳酸丙烯酯置于配料桶中，加热至50℃±5℃，然后加入他克莫司，搅拌使溶解，停止搅拌，得主药溶液；取处方量的石蜡、白蜂蜡、液状石蜡、白凡士林置于配料罐中，开启加热和刮板搅拌，边搅拌边加热至70℃±5℃，使物料完全溶融，停止搅拌；将主药溶液加入到配料罐中，边加边搅拌，加入处方量的维生素E，开启刮板搅拌和均质搅拌15分钟，停止加热，开启配料罐冷却水，在刮板和均质搅拌的条件下，冷却至约30℃，成膏，停止搅拌，灌装。将自制样品与市售制剂置于玻璃管进行高温、光照、冻融留样后，自制样品与市售样品在高温、冻融条件下稳定性相当，而光照条件下自制样品明显优于市售制剂。实施例2【处方】组成比例他克莫司0.1%碳酸丙烯酯2%石蜡2%白蜂蜡1%液体石蜡35%白凡士林59.89%维生素E0.01%【制备工艺】取处方量的碳酸丙烯酯置于配料桶中，加热至50℃±5℃，然后加入他克莫司，搅拌使溶解，停止搅拌，得主药溶液；取处方量的石蜡、白蜂蜡、液状石蜡、白凡士林置于配料罐中，开启加热和刮板搅拌，边搅拌边加热至70℃±5℃，使物料完全溶融，停止搅拌；将主药溶液加入到配料罐中，边加边搅拌，加入处方量的维生素E，开启刮板搅拌和均质搅拌15分钟，停止加热，开启配料罐冷却水，在刮板和均质搅拌的条件下，冷却至约30℃，成膏，停止搅拌，灌装。将自制样品与市售制剂置于玻璃管进行高温、光照、冻融留样后，自制样品与市售样品在高温、冻融条件下稳定性相当，而光照条件下自制样品明显优于市售制剂。实施例3【处方】组成比例他克莫司0.1%碳酸丙烯酯2%石蜡1%白蜂蜡3%液体石蜡25%白凡士林68.89%维生素E0.01%【制备工艺】取处方量的碳酸丙烯酯置于配料桶中，加热至50℃±5℃，然后加入他克莫司，搅拌使溶解，停止搅拌，得主药溶液；取处方量的石蜡、白蜂蜡、液状石蜡、白凡士林置于配料罐中，开启加热和刮板搅拌，边搅拌边加热至70℃±5℃，使物料完全溶融，停止搅拌；将主药溶液加入到配料罐中，边加边搅拌，加入处方量的维生素E，开启刮板搅拌和均质搅拌15分钟，停止加热，开启配料罐冷却水，在刮板和均质搅拌的条件下，冷却至约30℃，成膏，停止搅拌，灌装。将自制样品与市售制剂置于玻璃管进行高温、光照、冻融留样后，自制样品与市售样品在高温、冻融条件下稳定性相当，而光照条件下自制样品明显优于市售制剂。实施例4【处方】组成比例他克莫司0.03%碳酸丙烯酯2%石蜡1%白蜂蜡2%液体石蜡35%白凡士林59.965%维生素E0.005%【制备工艺】取处方量的碳酸丙烯酯置于配料桶中，加热至50℃±5℃，然后加入他克莫司，搅拌使溶解，停止搅拌，得主药溶液；取处方量的石蜡、白蜂蜡、液状石蜡、白凡士林置于配料罐中，开启加热和刮板搅拌，边搅拌边加热至70℃±5℃，使物料完全溶融，停止搅拌；将主药溶液加入到配料罐中，边加边搅拌，加入处方量的维生素E，开启刮板搅拌和均质搅拌15分钟，停止加热，开启配料罐冷却水，在刮板和均质搅拌的条件下，冷却至约30℃，成膏，停止搅拌，灌装。将自制样品与市售制剂置于玻璃管进行高温、光照、冻融留样后，自制样品与市售样品在高温、冻融条件下稳定性相当，而光照条件下自制样品明显优于市售制剂。实施例5【处方】组成比例他克莫司0.03%碳酸丙烯酯2%石蜡2%白蜂蜡1%液体石蜡35%白凡士林59.965%维生素E0.005%【制备工艺】取处方量的碳酸丙烯酯置于配料桶中，加热至50℃±5℃，然后加入他克莫司，搅拌使溶解，停止搅拌，得主药溶液；取处方量的石蜡、白蜂蜡、液状石蜡、白凡士林置于配料罐中，开启加热和刮板搅拌，边搅拌边加热至70℃±5℃，使物料完全溶融，停止搅拌；将主药溶液加入到配料罐中，边加边搅拌，加入处方量的维生素E，开启刮板搅拌和均质搅拌15分钟，停止加热，开启配料罐冷却水，在刮板和均质搅拌的条件下，冷却至约30℃，成膏，停止搅拌，灌装。将自制样品与市售制剂置于玻璃管进行高温、光照、冻融留样后，自制样品与市售样品在高温、冻融条件下稳定性相当，而光照条件下自制样品明显优于市售制剂。实施例6【处方】组成比例他克莫司0.03%碳酸丙烯酯2%石蜡1%白蜂蜡3%液体石蜡25%白凡士林68.965%维生素E0.005%【制备工艺】取处方量的碳酸丙烯酯置于配料桶中，加热至50℃±5℃，然后加入他克莫司，搅拌使溶解，停止搅拌，得主药溶液；取处方量的石蜡、白蜂蜡、液状石蜡、白凡士林置于配料罐中，开启加热和刮板搅拌，边搅拌边加热至70℃±5℃，使物料完全溶融，停止搅拌；将主药溶液加入到配料罐中，边加边搅拌，加入处方量的维生素E，开启刮板搅拌和均质搅拌15分钟，停止加热，开启配料罐冷却水，在刮板和均质搅拌的条件下，冷却至约30℃，成膏，停止搅拌，灌装。将自制样品与市售制剂置于玻璃管进行高温、光照、冻融留样后，自制样品与市售样品在高温、冻融条件下稳定性相当，而光照条件下自制样品明显优于市售制剂。当前第1页1 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