苏尼替尼的药物用途的制作方法

本发明属于药物用途领域，涉及一种苏尼替尼的药物用途，尤其涉及苏尼替尼在制备减轻博来霉素所致肺纤维化的药物中的应用。

背景技术：

博来霉素在临床上广泛用于治疗鳞癌以及恶性淋巴瘤等多种恶性肿瘤，具有抗瘤谱广，抗瘤作用强等特点。博来霉素不良反应较多，最严重的是肺部毒性，在博来霉素的临床使用中发现可以导致病人咳嗽、呼吸困难等症状，严重者发展成为肺纤维化，不仅影响了患者的生存质量，而且严重限制了它的临床使用。目前对博来霉素缺乏有效的保护剂，因此，开发新型有效的保护剂对博来霉素的临床应用有非常重要的现实意义。

技术实现要素：

本发明的目的是提供苏尼替尼在制备减轻博来霉素所致肺纤维化的药物中的应用，是苏尼替尼与博来霉素联合应用达到减轻博来霉素所致肺纤维化，保护博来霉素肺部毒性的目的。在体外细胞模型发挥保护作用苏尼替尼浓度为1.25×10^-6M，博来霉素的浓度为3.75×10^-6M，两药共作用24小时。体内动物模型中发挥保护作用苏尼替尼剂量为5mg/kg，阿霉素的剂量为5mg/kg，在气管滴注博来霉素后即每天灌胃给予5mg/kg苏尼替尼，连续灌胃给药6天。苏尼替尼保护博来霉素引发肺纤维化的作用机制是通过下调P53的表达水平从而逆转博来霉素所导致的肺泡上皮细胞的凋亡。

所述的苏尼替尼是指药学上可接受的辅料制备的口服固体制剂、口服液体制剂、注射液、冻干粉针剂、大输液剂型、贴剂、软膏剂、凝胶剂、软胶囊剂或栓剂。

苏尼替尼(Sunitinib malate，商品名Sutent)，化学名N-(2-(二乙基氨基)乙基)-5-((Z)-(5-氟-1,2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺，分子量514.55，分子式C₂₆H₃₁FN₄O₆。本发明经体内、外实验研究证明，苏尼替尼对博来霉素所导致的肺纤维化有显著的保护效果，改善博来霉素用药后的肺部功能，从而扩大博来霉素的临床应用。

苏尼替尼是一种口服的小分子多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)。具有抑制肿瘤血管生成和抗肿瘤细胞生长的多重作用，但至今尚没有其在对博来霉素所致肺纤维化的保护作用方面的报道。

本发明通过苏尼替尼与博来霉素联合应用达到制备保护博来霉素肺部毒性的药物的目的。在细胞水平上，苏尼替尼能显著逆转由博来霉素导致的肺泡上皮细胞的凋亡。在动物水平上，苏尼替尼能显著逆转由博来霉素所致的肺部病理改变。

本发明的意义在于提供了一种有效的抗博来霉素所致肺纤维化的保护剂，从而扩大其临床应用范围，减轻肿瘤患者由于博来霉素使用带来的肺部毒性作用。

附图说明

图1为在体外实验中苏尼替尼通过下调P53表达水平对博来霉素引起的小鼠肺泡上皮细胞凋亡的保护作用。

图2为苏尼替尼保护博来霉素引起C57小鼠死亡的生存曲线示意图。

图3为C57小鼠用药后，对照组、单用苏尼替尼组、单用博来霉素组和苏尼替尼联合博来霉素用药组的小鼠肺部胶原纤维染色图。

图4为苏尼替尼通过下调P53的表达水平从而保护博来霉素造成的肺纤维化的病理图片，包括HE染色和免疫组化示意图。

具体实施方式

本发明结合附图和实施例作进一步的说明。

实施例1

将小鼠肺泡上皮细胞TC-1接种于6孔板，设置空白对照组，博来霉素单用组，苏尼替尼单用组和苏尼替尼与博来霉素合用组。作用24小时后，裂解细胞，采用蛋白质凝胶电泳技术得到如图1所示结果，3.75μM博来霉素作用后，肺泡上皮细胞发生了明显的凋亡并同时伴随着P53表达水平的升高，而合用苏尼替尼1.25μM可以通过下调P53的表达水平从而逆转博来霉素所导致的肺泡上皮细胞的凋亡，与对应的博来霉素单用组相比有显著性差异，说明苏尼替尼在体外能减轻博来霉素导致的肺泡上皮细胞凋亡。

实施例2

20只C57雌性小鼠，随机分成4组，分别为空白对照组、博来霉素模型组、苏尼替尼单药组，苏尼替尼与博来霉素合用组，每组各5只。空白对照组给予等量生理盐水；博来霉素模型组气管滴注博来霉素5mg/kg，苏尼替尼单用组灌胃给予5mg/kg苏尼替尼，合用组在气管滴注博来霉素后即每天灌胃给予5mg/kg苏尼替尼，连续灌胃给药6天。每天记录小鼠存活情况。在给予博来霉素第10天，取小鼠肺部组织，福尔马林固定，石蜡包埋，切片，分别对肺部组织进行胶原纤维染色(Masson染色)，HE染色，并通过免疫组化检测P53和C-PARP的表达水平。

实验结果：

如图2所示，本实验中博来霉素模型组小鼠在第3天开始陆续死亡，对照组、苏尼替尼单药组未见小鼠死亡，合用组小鼠第八天开始出现死亡。

如图3所示，合用组小鼠肺部组织胶原纤维明显少于博来霉素模型组。

如图4所示，博来霉素模型组小鼠肺部结构明显被破坏，肺泡壁加厚，对照组、苏尼替尼单用组未见异常，合用组肺部结构明显得到改善。小鼠给予苏尼替尼可以改善博来霉素引起的肺纤维化。