心可舒胶囊的制备方法与流程

本发明属于中成药的制备，特别是指一种心可舒胶囊的制备方法。

背景技术：

心可舒胶囊由丹参、山楂、木香、葛根、三七等五味中药制成，具有活血化瘀、行气止痛。用于气滞血瘀型冠心病引起的胸闷、心绞痛、高血压、头晕、头痛、颈项疼痛及心律失常、高血脂等症。复方中药药效的发挥是多组分共同作用的结果,为了更好地控制该制剂中丹参、木香、葛根、三七的含量，针对心可舒胶囊的制备工艺进行优化具有必要性。

心可舒胶囊质量标准未列入《中国药典》中，收载于部颁标准中药成方制剂第十五册WS₃-B-2856-98。

山楂具有降血脂、血压、强心、抗心律不齐等作用，同时也是健脾开胃、消食化滞、活血化痰的良药，对胸膈脾满、疝气、血淤、闭经等症有很好的疗效。山楂内的黄酮类化合物牡荆素，是一种抗癌作用较强的药物，其提取物对抑制体内癌细胞生长、增殖和浸润转移均有一定的作用。

木香是菊科植物木香的干燥根，具有抑菌护肝、行气止痛、理气疏肝、健脾消滞、抗菌消炎等作用。

丹参为唇形科植物丹参Salvia miltiorrhiza Bge.的干燥根和根茎。具有活血祛瘀，通经止痛，清心除烦，凉血消痈之功效。用于胸痹心痛，脘腹胁痛，瘕瘕积聚，热痹疼痛，心烦不眠，月经不调，痛经经闭，疮疡肿痛。

三七又名田七，为伞形目五加科植物，主要分布于云南、广西、江西、四川等地。中药材三七是以其根部作为药用部分，具有散瘀止血，消肿定痛之功效。主治咯血，吐血，衄血，便血，崩漏，外伤出血，胸腹刺痛，跌仆肿痛。

葛根为豆科植物野葛的干燥根，习称野葛。秋、冬二季采挖，趁鲜切成厚片或小块；干燥。甘、辛，凉。有解肌退热，透疹，生津止渴，升阳止泻之功。常用于表证发热，项背强痛，麻疹不透，热病口渴，阴虚消渴，热泻热痢，脾虚泄泻。

中药现代化生产是一个复杂而艰巨的系统工程，涉及许多行业和研究。目前国内企业生产该品种的工艺大体相同，具体制法为：取三七、木香粉碎成细粉；山楂、葛根加60％乙醇温浸加热回流提取二次，合并醇提液，减压回收乙醇,浓缩至相对密度1.35(20℃)；丹参加水煎煮二次，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.35(20℃)；将上述二种稠膏于80℃下干燥，粉碎成细粉与三七、木香细粉混匀，制成颗粒，干燥，即得。

现有生产工艺虽合理可行，但在市场竞争力逐渐激烈的情况下，上述现有生产工艺逐渐显露出生产周期长、能耗高、效率低、环保性差等弊端，一是现有工艺中浓缩采用一般浓缩法，浓缩过程中有效成分损失大，水分不易挥发；二是过滤采用一般过滤法，即浸提液或浸膏直接过纱网，这样就因不溶性物质易堵塞纱网孔、耗时长、过滤不彻底、浪费大等原因，造成药物有效成分损失大、劳动强度高等缺陷；三是湿膏干燥过程中存在周期长、效率低、能耗高、易于染菌、生产成本高等缺陷；四是由于有效成分含量相对偏低(含量仅达到国家法定标准限度的下限)，患者服药剂量偏大且服药周期长。

申请人经过对国内专利数据库的检索发现，国内专利文献中大多局限于实验室中工艺条件的摸索，而未对批量化的生产工艺进行说明，从而增加了心可舒胶囊批量化生产的工艺研究难度。

实验室中工艺条件不能全面反映工业生产的实际情况，主要从物料处理量的大小悬殊、设备性能(如密封性、散热、操控等)、生产成本等因素考虑，由此可知实验室成果并非显而易见的，不能直接应用于机械化大生产。

公告号为CN101138373B的专利文献中公开了一种复方茶含片及其制备方法，其公开了如下技术方案：本发明中绿茶浓浸膏，采用真空带式干燥器中干燥成干浸膏。该技术方案设计合理，操作简单、方便，生产成本较低。制备的复方茶含片含有天然抑菌活性成分绿原酸，有利于保持口腔卫生，茶含片的茶味浓，口感好，含营养成分多，保健效果好。

公告号为CN103385510B的专利文献中公开了一种葛根桑葚复合解酒饮料的制备方法，其中公开了如下技术解决方案：本发明公开了一种葛根桑葚复合解酒饮料的制备方法，其中包括离心过滤。本发明制得的葛根中葛根素纯度较高，利用率较高；本发明制得饮料色泽澄清、透明，均匀一致，紫红色，不变色；香气浓郁，入口清爽，柔和持久，回味甘甜，无异味及沉淀，料液清澈，无肉眼可见沉淀杂质。

上述专利文献针对真空带式干燥、离心过滤技术分别进行了论述，其中存在的问题主要是未对真空带式干燥、离心过滤技术等使用潜力巨大的先进现代化制备方法进行综合研究，无法展现现代化制备方法在具体产品中发挥的巨大优势。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种心可舒胶囊的制备方法。

本发明的整体技术构思是：

心可舒胶囊的制备方法，包括如下工艺步骤：

a、备料

将丹参、山楂、木香、葛根、三七分别进行拣选、清洗、切制、烘干；

b、三七、木香的超微粉碎

将步骤a中处理后三七、木香经超微粉碎制成三七细粉、木香细粉；

c、混合稠膏的制备

将步骤a中处理后的山楂、葛根加乙醇温浸后，加热回流提取，将醇提液高速离心过滤，减压回收乙醇，浓缩制成温度为20℃下相对密度为1.35的混合稠膏；

d、丹参稠膏的制备

将步骤a中处理后的丹参加水煎煮，将水煎液离心过滤，滤液减压浓缩制成温度为20℃下相对密度为1.35的丹参稠膏；

e、真空干燥

将步骤c中制成的混合稠膏以及步骤d中制成的丹参稠膏分别经真空干燥制成混合干膏粉及丹参提取干膏粉；

f、制成胶囊

将步骤e中制成的混合干膏粉、丹参提取干膏粉以及步骤b中制成的三七细粉、木香细粉混合均匀，加乙醇制成软材，经过筛网制粒、沸腾干燥、整粒、检验、胶囊填充后制成心可舒胶囊。

本发明的方法制备的心可舒胶囊因为处方配比并未改变，申请人对各原料药以及辅料的用量不再赘述。步骤b中的超微粉碎采用现有市售设备可以完成，申请人对其工艺过程及相关参数不再赘述。

本发明的具体技术构思还有：

为使药物的有效成分通过醇提充分溶出，达到更好的提取效果，优选的技术实现方式是，所述的步骤c中山楂、葛根选用体积百分比为60％的乙醇温浸30分钟，加热回流提取两次，第一次时间为2.5小时，第二次时间为2小时。为快速去除醇提液中的杂质，保证离心后的过滤效果，尽量避免高温浓缩下药物有效成分的损失，同时实现乙醇的快速挥发，优选的技术实现方式是，所述的步骤c中高速离心的转速为12000-15000转/分钟，时间为15-20分钟；减压回收乙醇的工艺条件是温度为50-55℃，压力为0.05-0.10兆帕，时间为6-10小时。

为使药物的有效成分通过水提充分溶出，达到更好的提取效果，同时尽量避免高温浓缩下药物有效成分的损失，实现水分的快速挥发，优选的技术实现方式是，所述的步骤d中丹参加水煎煮两次，第一次时间为2小时，第二次时间为1.5小时，离心的转速为10000-13000转/分钟，时间为10-20分钟。减压浓缩的工艺条件是温度为60-80℃，压力为0.05-0.07兆帕，时间为6-12小时。

优选的真空干燥方式为，所述的步骤e中的真空干燥采用真空带式干燥机，真空干燥的工艺条件为：压力0.001-0.005兆帕，温度45-50℃，时间40-60分钟，进料速度50-60千克/小时，履带速度3-8厘米/分钟。

本发明所取得的实质性特点和显著的技术进步在于：

1、本发明将低温减压浓缩、离心过滤及真空干燥技术应用于心可舒胶囊生产工艺中，克服了现有工艺中有效成分损失，浸膏不易干燥等问题；提高了产品内在质量，且有药效成分降解损失更少，间接使得产品药效提高，节约了药物资源，所制备的产品中有效成分明显高于常规工艺制备的心可舒胶囊。

2、本发明将离心过滤、真空带式干燥等现代化技术应用于工业化生产中，从而使中药能够更好地适应现代化大生产，所制备的心可舒胶囊符合国家标准。

3、采用离心技术能有效地防止中药有效成分的损失,最大限度地保存药物的活性成分，缩短工艺流程。

4、真空干燥过程中，无须添加任何辅料，干燥后所得的颗粒有一定程度的结晶效应，同时从微观结构上看内部有微孔。直接粉碎到所需要的粒径后，颗粒的流动性很好，由于颗粒具有微观的疏松结构，速溶性极好，胶囊填充和崩解时限均有明显改善。

5、本发明采用干膏粉制颗粒，从而较好地提高了产品的稳定性，不但保持了中药“原汁原味”的性能，而且不破坏有效成分，在生药量和服用剂量不变的情况下，药物有效成分含量均有很大的提高。有效避免了浸膏储存过程中染菌变质、浪费能源的缺陷，干膏储存期限更长且质量稳定，生产环境洁净，能够大幅度提升产品质量稳定性和疗效。

附图说明

图1是原儿茶醛薄层色谱对照图。

图1中自左至右的条带依次为：原儿茶醛对照品；采用本发明的方法制备的产品；申请人采用原工艺制备的产品；对照厂家样品。

图2是熊果酸薄层色谱对照图。

图1中自左至右的条带依次为：采用本发明的方法制备的产品；申请人采用原工艺生产的产品；木香对照药材；熊果酸对照品；对照厂家心可舒胶囊样品。

图3是心可舒胶囊葛根素对照品高效液相色谱图。

图4是采用原工艺生产的心可舒胶囊的葛根素含量测定高效液相色谱图。

图5是采用本发明的方法生产的产品的葛根素含量测定高效液相色谱图。

图6是沃华牌心可舒胶囊葛根素含量测定高效液相色谱图。

从图1-2中可以看出，采用本发明的方法制备的产品对应的斑点颜色深；图5中葛根素成分分离的清楚且含量高。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明做进一步描述，但不应理解为对本发明的限定，本发明的保护范围以权利要求记载的内容为准，任何依据说明书所做出的等效技术手段替换，均不脱离本发明的保护范围。

实施例1

心可舒胶囊的制备方法，包括如下工艺步骤：

a、备料

将丹参、山楂、木香、葛根、三七分别进行拣选、清洗、切制、烘干；

b、三七、木香的超微粉碎

将步骤a中处理后三七、木香经超微粉碎制成三七细粉、木香细粉；

c、混合稠膏的制备

将步骤a中处理后的山楂、葛根加乙醇温浸后，加热回流提取，将醇提液高速离心过滤，减压回收乙醇，浓缩制成温度为20℃下相对密度为1.35的混合稠膏；

d、丹参稠膏的制备

将步骤a中处理后的丹参加水煎煮，将水煎液离心过滤，滤液减压浓缩制成温度为20℃下相对密度为1.35的丹参稠膏；

e、真空干燥

将步骤c中制成的混合稠膏以及步骤d中制成的丹参稠膏分别经真空干燥制成混合干膏粉及丹参提取干膏粉；

f、制成胶囊

将步骤e中制成的混合干膏粉、丹参提取干膏粉以及步骤b中制成的三七细粉、木香细粉混合均匀，加乙醇制成软材，经过筛网制粒、沸腾干燥、整粒、检验、胶囊填充后制成心可舒胶囊。

本实施例的方法制备的心可舒胶囊因为处方配比并未改变，申请人对各原料药以及辅料的用量不再赘述。步骤b中的超微粉碎采用现有市售设备可以完成，申请人对其工艺过程及相关参数不再赘述。

所述的步骤c中山楂、葛根选用体积百分比为60％的乙醇温浸30分钟，加热回流提取两次，第一次时间为2.5小时，第二次时间为2小时，将醇提液合并采用高速离心过滤，高速离心的转速为12000转/分钟，时间为15分钟；减压回收乙醇的工艺条件是温度为50℃，压力为0.05兆帕，时间为10小时。

所述的步骤d中丹参加水煎煮两次，第一次时间为2小时，第二次时间为1.5小时，离心的转速为10000转/分钟，时间为20分钟。减压浓缩的工艺条件是温度为60℃，压力为0.05兆帕，时间为12小时。

所述的步骤e中的真空干燥采用真空带式干燥机，真空干燥的工艺条件为：压力0.001兆帕，温度45℃，时间60分钟，进料速度50千克/小时，履带速度3厘米/分钟。

实施例2

本实施例与实施例1的区别在于：

所述的步骤c中高速离心的转速为15000转/分钟，时间为15分钟；减压回收乙醇的工艺条件是温度为55℃，压力为0.10兆帕，时间为6小时。

所述的步骤d中高速离心的转速为13000转/分钟，时间为10分钟。减压浓缩的工艺条件是温度为80℃，压力为0.07兆帕，时间为6小时。

所述的步骤e中的真空干燥采用真空带式干燥机，真空干燥的工艺条件为：压力0.005兆帕，温度50℃，时间40分钟，进料速度60千克/小时，履带速度8厘米/分钟。

其余内容与实施例1相同。

实施例3

本实施例与实施例1的区别在于：

所述的步骤c中高速离心的转速为13500转/分钟，时间为18分钟；减压回收乙醇的工艺条件是温度为53℃，压力为0.07兆帕，时间为8小时。

所述的步骤d中高速离心的转速为12000转/分钟，时间为15分钟。减压浓缩的工艺条件是温度为70℃，压力为0.06兆帕，时间为9小时。

所述的步骤e中的真空干燥采用真空带式干燥机，真空干燥的工艺条件为：压力0.003兆帕，温度48℃，时间50分钟，进料速度55千克/小时，履带速度6厘米/分钟。

其余内容与实施例1相同。

实施例4

本实施例与实施例1的区别在于：

所述的步骤c中高速离心的转速为14000转/分钟，时间为18分钟；减压回收乙醇的工艺条件是温度为54℃，压力为0.06兆帕，时间为9小时。

所述的步骤d中高速离心的转速为11000转/分钟，时间为18分钟。减压浓缩的工艺条件是温度为65℃，压力为0.055兆帕，时间为7.5小时。

所述的步骤e中的真空干燥采用真空带式干燥机，真空干燥的工艺条件为：压力0.002兆帕，温度46.5℃，时间55分钟，进料速度52.5千克/小时，履带速度7厘米/分钟。

其余内容与实施例1相同。

实施例5

本实施例与实施例1的区别在于：

所述的步骤c中高速离心的转速为12500转/分钟，时间为16分钟；减压回收乙醇的工艺条件是温度为52℃，压力为0.06兆帕，时间为7小时。

所述的步骤d中高速离心的转速为11000转/分钟，时间为13分钟。减压浓缩的工艺条件是温度为75℃，压力为0.065兆帕，时间为10.5小时。

所述的步骤e中的真空干燥采用真空带式干燥机，真空干燥的工艺条件为：压力0.004兆帕，温度46℃，时间45分钟，进料速度57.5千克/小时，履带速度4厘米/分钟。

其余内容与实施例1相同。

为验证本发明的技术效果，申请人对采用实施例1-5的方法生产的产品、原工艺方法生产的产品和市场上销售的沃华牌心可舒胶囊的各项性能指标进行了检测，并对检测结果进行了对比，原工艺方法生产的产品为申请人生产的产品(批号：6601201；规格：每粒装0.3g)，沃华牌心可舒胶囊(批号：0560206；规格：每粒装0.3g)。

一、对其性状、鉴别、水分、崩解时限、装量差异等进行对比检测

外观性状、水分、崩解时限、装量差异等因素直接影响复方中药胶囊剂的疗效与质量。

(一)实验地点：河北国金药业有限责任公司实验室。

(二)实验方法：参照《中国药典》2015年版四部。

(三)实验时间：2016年2月20日。

(四)参加人员：王建允、孟祥云、许建涛。

(五)结果如表1。

表1相关检验项对比表

从表1可知，采用实施例1-5的方法制备的产品与原工艺方法制备的产品及沃华牌心可舒胶囊进行对比，发现采用实施例1-5的方法制备的产品的性状、水分(不得过9.0％)、装量差异(±10％)、崩解时限(不得过30分钟)等相关检验项的结果均符合规定。

二、针对吸湿性百分率进行对比检测

现代中药制剂大多是从中药材中提取有效成分制成，其中包括天然植物药物制剂。中药成分的吸湿性比西药强，吸湿后的物料会表现出流动性差、黏性强等不良特点，这不仅给中药制剂制备过程带来较大困难，也影响中药制剂稳定性。

(一)实验地点：河北国金药业有限责任公司实验室。

(二)实验方法：样品存放于25℃、相对湿度为75％条件下的稳定性试验箱内，检测方法参照《中国药典》2015年版四部水分测定法(通则0832)测定。

(三)实验时间：2016年2月22日。

(四)参加人员：王建允、孟祥云、许建涛。

(五)结果如表2。

表2吸湿对比表(％)

通过上述表1、2中的结果不难看出，采用实施例1-5的方法制备的产品以及原工艺方法制备的产品进行检测对比，采用实施例1-5的方法制备的产品质量更优，不易吸潮。

三、鉴别对比

在部颁标准心可舒胶囊鉴别项下方法，对采用实施例1-5的方法制备的产品及原工艺方法制备的产品和沃华牌心可舒胶囊进行检测对比。

(一)对照品

熊果酸：批号110742-201220，中国药品生物制品检定所。

原儿茶醛：批号110810-201007，中国药品生物制品检定所。

(二)试剂

乙醚、乙醇、环己烷、氯仿、甲醇、甲苯、醋酸乙酯、甲酸、间苯三酚、硫酸。

(三)实验地点：河北国金药业有限责任公司实验室。

(四)实验人员：许建涛。

(五)实验时间：2016年2月24日。

(六)结果见表3。

表3鉴别结果表

从表3及图1-2中可以看出，采用实施例1-5的方法备的产品与其他两种产品均显示斑点，但是采用实施例1-5的方法备的产品斑点颜色更深。

四、指标性成分对比

葛根素是葛根的主要有效成分之一，为具有提高免疫力，增强心肌收缩力，保护心肌细胞，降低血压，具有抗血小板聚集等作用。葛根作为心可舒胶囊处方药材之一，葛根素含量的多少直接影响药效。

(一)色谱条件与系统适用性试验

用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，甲醇-水(20：80)为流动相，检测波长为250nm，理论板数按葛根素峰计算应不低于1500。

(二)对照品溶液的制备

精密称取葛根素对照品用30％乙醇稀释成每1ml含20μg的溶液，即得。

(三)供试品溶液的制备

取内容物，研细，取0.3g，置具塞锥形瓶中，精密加入30％乙醇50ml，密塞，称定重量，超声处理30分钟，放冷，称定重量。用30％乙醇补足减失的重量，摇匀，滤过，弃去初滤液，取续滤液作为供试品溶液。

(四)测定法

分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，按外标法测定，即得。

(五)试剂

甲醇、乙醇。

(六)对照品

葛根素：批号110752-200912，中国药品生物制品检定所。

(七)仪器

高效液相色谱液：北京北分华谱分析仪器技术有限公司，型号S6000。

(八)实验地点：河北国金药业有限责任公司实验室。

(九)实验时间：2016年2月26日。

(十)实验人员：孟祥云、许建涛。

(十一)结果如表4。

表4有效成分含量表

从表4及图4-6中可以看出，采用实施例1-5的方法备的产品中葛根素含量高于原工艺方法制备的产品及沃华牌心可舒胶囊。

五、微生物含量对比

(一)需氧菌、霉菌和酵母菌数量的测定

方法：参照《中国药典》2015年版四部(通则1105)非无菌产品微生物限度检查：微生物计数法。

(二)耐胆盐革兰阴性菌、大肠埃希菌和沙门菌数量的测定

方法：参照《中国药典》2015年版四部(通则1106)非无菌产品微生物限度检查：控制菌检查法。

(三)实验地点：河北国金药业有限责任公司实验室。

(四)实验人员：付丽娟。

(五)实验时间：2016年2月20日。

(六)结果如表5。

表5微生物检测结果对比表

结论：采用实施例1-5的方法制备的产品与其他两种产品中微生物含量均符合《中国药典》2015年版四部口服固体制剂微生物限度标准规定，但是利用本发明实施例1-5方法生产的产品中微生物含量明显低于其他两种。

七、临床对比试验

(一)方法

申请人对采用实施例1-5的方法制备的产品进行了临床对比试验，具体为：

对不同类型患者进行临床验证，找患有冠心病的患者350例，平均分为7组，前5组按说明服用采用实施例1-5的方法制备的产品，第6组按说明服用申请人按原工艺方法制备的产品(批号：6601201；规格：每粒装0.3g)，第7组服用沃华牌心可舒胶囊(批号：0560206；规格：每粒装0.3g)。

(二)疗效判定标准：见效为症状开始好转，持续服药症状减轻。

(三)试验地点：石家庄平安医院。

(四)试验人员：王建允、陶君。

(五)试验时间：2016年2月25日。

(六)结果如表6。

表6疗效对比表

结论：服用采用实施例1-5的方法制备的产品明显见效时间快、治疗周期短、服用量少。

通过以上试验比较说明采用实施例1-5的方法制备的产品疗效显著，本发明可以应用于心可舒胶囊生产工艺中；采用本发明的方法制备的产品色泽一致，密封性好，无吸潮及结块粘连等现象，各项指标均符合部颁标准第十五册WS₃-B-2856-98中规定。

关于利用本发明的方法制备的产品的药理及毒理实验的问题，因为采用本发明的方法制备的产品与现有的心可舒胶囊在处方配比、成分、临床试验未发生改变的原因，申请人不再提供基础动物以及毒性试验的结果。