本发明属于医药技术领域，具体而言，涉及一种芳酰肼类化合物在治疗急性心肌缺血性冠心病中的应用。
背景技术：
冠状动脉粥样硬化性心脏病是冠状动脉血管发生动脉粥样硬化病变而引起血管腔狭窄或阻塞，造成心肌缺血、缺氧或坏死而导致的心脏病，常常被称为“冠心病”。冠心病的类型很多，其中包括急性心肌缺血性冠心病，其基本病理是冠状动脉供血不足，心肌急剧的、暂时的缺血与缺氧。近年的研究表明NO具有较强的舒张血管、抑制血管平滑肌细胞增殖、抗血小板聚集、粘附和释放活性物质作用，可防止血管痉挛和血栓形成。血管内皮细胞持续释放NO，可调节血压和冠脉基础张力，维持心血管系统的恒定舒张状态，保持心肌血流灌注，同时亦可调节ET的缩血管效应。血管内皮细胞受损导致NO的合成和释放减少，表现为内皮依赖性的舒张因子代谢异常，易促进血管痉挛、血栓形成和动脉粥样硬化，与冠心病的急性缺血事件的发生关系密切。因此，在冠心病治疗中强调保护血管内皮细胞、促进NO释放，调节其血中含量是治疗冠心病的重要途径。
CN105732468A公开了一种N′-(2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基)芳酰肼类化合物，并披露了该类化合物对HCV病毒具有明显的抑制作用，制备方法包括如下步骤：包括以下步骤：(1)吲哚乙酸与C1-C5醇发生酯化反应得到吲哚乙酸酯；(2)式II所示吲哚乙酸酯与水合肼反应得到吲哚乙酰肼；(3)由式IV所示芳香羧酸与氯化试剂反应制备得到芳基酰氯；(4)由式III所示吲哚乙酰肼与式V所示芳基酰氯反应得到N′-(2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基)芳酰肼类化合物。目前，在冠心病的治疗方面，尚未有文献报道以N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基)苯乙酰肼作为主要活性成分的药物。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种芳酰肼类化合物在治疗急性心肌缺血性冠心病中的应用。
为了实现本发明的目的，发明人通过大量的细胞试验和动物实验研究及不懈探索后发现，N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基)苯乙酰肼能够保护血管内皮细胞、促进其释放NO，显著提高急性心肌缺血大鼠的血清NO含量，也可以延长急性心肌缺血小鼠的耐缺氧时间，从而证实了该化合物具有抗急性心肌缺血性冠心病的生物活性。
因此，本发明提供的技术方案概况为：N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基)苯乙酰肼在制备治疗急性心肌缺血性冠心病的药物中的应用，所述的N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基)苯乙酰肼的结构式如下所示：
本发明所制备的抗急性心肌缺血性冠心病的药物优选为注射剂。进一步优选地，所述的注射剂选自注射液、冻干粉针剂。
与现有技术相比，本发明涉及的药物组合物能提高急性心肌缺血性冠心病患者血清NO含量，延长患者耐缺氧时间，从而达到抗急性心肌缺血性冠心病的目的，为该病的治疗提供了一种新的用药选择。
具体实施方式
以下是本发明的具体实施例，对本发明的技术方案做进一步作描述，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例。凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。
实施例1：N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基)苯乙酰肼的制备
(1)在500毫升圆底烧瓶中加入吲哚乙酸8.8g(50mmol)，甲醇(60mL)，浓硫酸(3mL)，70℃反应1-3小时，TLC检测反应完毕后，蒸出甲醇，加入水(50mL)，分离有机相，水相用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得到吲哚乙酸甲酯粗产物。
(2)在500毫升圆底烧瓶中加入吲哚乙酸甲酯9.46g(48mmol)，乙二醇甲醚(40mL)，水合肼5mL，115℃加热回流反应约20小时，薄层色谱(TLC)检测原料点消失，停止反应，冷却到室温，加入水(50mL)，静置析出白色固体，抽滤得到粗产物，用乙醇重结晶得吲哚乙酰肼白色固体9.2克。
(3)在100毫升圆底烧瓶中加入芳香羧酸1.6mmol，无水四氢呋喃10mL，滴加一滴DMF，加入0.5mL氯化亚砜，油浴，70℃加热反应约10小时，TLC检测反应完毕后，蒸出溶剂，得苯乙酰氯粗产物直接用于下一步反应。
(4)在100毫升圆底烧瓶中加入3-吲哚乙酰肼(300mg，1.59mmol)，无水四氢呋喃10毫升，Et3N(3mL，1.59mmol)，滴加苯乙酰氯(1.59mmol)的四氢呋喃溶液，产生沉淀，继续室温(25℃)搅拌12小时，TLC检测反应完毕后，减压除去溶剂得橙黄色固体，分别用乙酸乙酯、水洗涤，抽滤得到淡黄色粗产物，溶剂重结晶得白色固体纯品，产率：89.1％；mp：96.4-197.4℃；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：3.58(s，2H，CH2)，3.73(s，2H，CH2)，7.23(s，1H，Ar-H)，7.31(m，2H，Ar-H)，7.32(m，1H，Ph-H)，7.33(m，2H，Ar-H)，7.35-7.36(m，4H，Ar-H)，10.01(2H，2NH)，10.42(1H，NH-吲哚)；m/z307.1[M+]。
实施例2：N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基)苯乙酰肼对急性心肌缺血大鼠血清NO含量的影响试验研究
雄性健康Wistar大鼠30只，体质量220-250g，随机分为如下3组：正常对照组、模型对照组、化合物试验组，每组10只。以大鼠体重为基准，化合物试验组大鼠静脉注射N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基)苯乙酰肼20mg/kg，模型对照组和正常对照组均静脉注射等体积生理盐水。各组均在每日上午9：00-10：00之间注射给药1次，连续7天。于第5、6、7天注射给药后10min，除正常对照组外，其余两组大鼠腹腔注射异丙肾上腺素2mg/kg，造成大鼠急性心肌缺血模型。末次给大鼠注射异丙肾上腺素后24h，开始腹主动脉采血3ml置于试管中，经离心机3500r/min离心10min后，提取上清液，制备血清样本。然后严格按照NO试剂盒说明书操作，测量大鼠血清NO含量指标。试验数据统计后，见表1。
表1 各组大鼠血清NO含量比较
注：与模型对照组比较，#P＜0.05，##P＜0.01。
通过表1的试验结果可以看出，模型对照组与正常对照组比较，血清NO含量明显下降(P＜0.01)，这表明试验成功复制了大鼠急性心肌缺血模型；另外，化合物试验组的血清NO含量明显高于模型对照组，两组相比均具有极显著性差异(P＜0.01)，这预示着N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基)苯乙酰肼具有抗急性心肌缺血性冠心病的生物活性。
实施例3：N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基)苯乙酰肼对急性心肌缺血小鼠耐缺氧时间的影响试验研究
健康的昆明小鼠50只，体质量18-22g，雌雄各半，随机分为如下3组：正常对照组、模型对照组、化合物试验组，每组10只。以小鼠体重为基准，化合物试验组小鼠静脉注射N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基)苯乙酰肼32mg/kg，模型对照组和正常对照组均静脉注射等容积生理盐水。各组均在每日上午9：00-10：00之间注射给药1次，连续8天。于第8天注射给药10min后，除正常对照组外，给各组小鼠皮下注射异丙肾上腺素2mg/kg，造成小鼠急性心肌缺血模型。各组小鼠注射异丙肾上腺素15rnin后，立即放入250ml广口瓶中，塞上瓶盖，瓶塞涂凡士林，记录小鼠存活时间(至呼吸停止的时间)，即耐缺氧时间。
表2 各组小鼠耐缺氧时间比较
注：与模型对照组比较，#P＜0.05，##P＜0.01。
通过表2的试验结果可以看出，与空白对照组比较，急性心肌缺血模型对照组的耐缺氧时间显著缩短(P＜0.01)，这表明试验成功复制了小鼠急性心肌缺血模型；另外，与模型对照组比较，化合物试验组的耐缺氧时间均得到明显的延长，与模型对照组相比具有极显著性差异(P＜0.01)，这从另一方面证实了N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基)苯乙酰肼具有抗心肌缺血性冠心病的生物活性。