一种纯难溶性药物纳米粒（晶）的制备方法与应用与流程

本发明属于静电喷雾及制药领域，特别提供一种纯难溶性药物纳米粒(晶)的制备方法与应用。

背景技术：

在创新药物研究中，大约有40％药物为难溶性药物。针对bcs二类和四类药物特点，水溶性和膜透过性问题极大地影响了药物药效的发挥，如何采用新技术或者新载体来提高其水溶性和生物利用度，是新药创制和现有药物功效改善亟需解决的重大科学问题。

随着纳米技术的发展，药物纳米晶为改善难溶性药物水溶性提供了一个新的思路。其可用于口服给药和静脉注射给药等多种给药方式。它的增溶和促吸收原理主要是通过反溶剂法、高压均质、微粉化等技术手段将难溶性晶体药物的粒径控制到纳米级别，粒子大小降低和比表面积增加，从而增加难溶性药物的溶解度或溶出速度(ostwaldfreundlich方程、noyeswhitney方程)，提高药物吸收；粒度下降和比表面积增加还会促进纳米晶与生物膜的接触，也有利于增加难溶性药物的吸收。目前难溶性药物纳米晶的制备技术分三种类型：一是top-down类型(通过胶体磨或高压均质机将大粒子的粒径降低到纳米级)，包括介质研磨法、活塞-裂缝均质化法和高压微射流法；二是bottom-up类型(通过控制沉淀和聚集来产生纳米粒)，包括控制沉淀法和超临界流体法。三是前两种技术相结合型。现有制备技术存在的问题包括工艺复杂，规模小、重现性差、成本高等。相比于当前纳米晶制备技术，目前将静电喷雾技术用于制备纯难溶性药物纳米粒(晶)的研究未见报道。该技术的优势在于：

(1)能够产生纳米级且粒径均一的纯药物纳米粒子。

(2)容易控制操作参数，能够快速的一步制备纯药物纳米粒(晶)。

(3)设备简单，易于工业化大生产。

(4)所制备的纯药物纳米粒以非晶态存在。

若将此技术能够广泛应用于制剂生产，其意义重大。

技术实现要素：

本发明的目的是：

1、利用静电喷雾技术制备不同粒径大小的纯难溶性药物纳米粒(晶)。

2、纯难溶性药物纳米粒(晶)用于制备多种药物剂型，进而提供多种给药途径。

本发明的技术方案如下：

一种静电喷雾技术制备纯难溶性药物纳米粒(晶)的方法(纯难溶性药物纳米粒(晶)释义：不含有任何添加成分的难溶性药物纳米粒(晶)制剂)，通过静电喷雾技术制备纯难溶性药物的纳米粒(晶)，具体制备方法为：

(1)难溶性药物溶液的配制

将纯难溶性药物的原料药以一定的浓度溶于良溶剂中，经溶解得到澄清药物溶液。

(2)将上述澄清的药物溶液加入恒速注射装置中，注射装置的喷嘴为具有不同规格的不锈钢平头针头(喷嘴)；将注射装置的喷嘴连接到静电喷雾装置中，整个装置处于封闭状态，打开静电喷雾装置的高压电源开关，进行静电喷雾，调整收集板与针头距离，在收集板上可以收集到纯难溶性药物纳米粒(晶)。

所得纯难溶性药物纳米粒(晶)可以用于原料药生产中难溶性药物的直接纳米化，获得纯药物纳米粒(晶)粉末，并可用于制备各种涉及难溶性药物的剂型，包括纳米混悬剂，片剂，注射剂，胶囊剂，经皮给药制剂，肺部吸入制剂等。

其中，所述静电喷雾装置由高压电源，微量恒速注射泵，接收装置，给风加热系统和外罩等组成。

本发明所述静电喷雾技术制备纯难溶性药物纳米粒(晶)的方法，其特征在于：所述原料药为生物药剂学分类系统的二类药物(低溶解度，高通透性)和/或四类药物(低溶解度，低通透性)，例如，紫杉醇，达比加群酯，非诺贝特，伊曲康唑，洛伐他汀等，均具有溶解性差的特点。

本发明所述静电喷雾技术制备纯难溶性药物纳米粒(晶)的方法，其特征在于：所用良溶剂为具有挥发性的有机良溶剂，优选二氯甲烷、三氯甲烷、乙醇、甲醇、丙酮、乙醚之一种或多种。配制成的难溶性药物溶液的浓度范围在0-s(饱和溶解度)之间，选择的喷雾药物浓度与药物溶液粘度、介电常数、表面张力等有关。

本发明所述静电喷雾技术制备纯难溶性药物纳米粒(晶)的方法，其特征在于：所述不锈钢平头针头为静电喷雾设备专用的不同规格的喷嘴，型号从0-50号，电源电压1-40kv，喷嘴与收集装置的距离为1-100cm。

采用本发明所述方法制备得到的纯难溶性药物纳米粒(晶)的方，其特征在于：所述纯难溶性药物纳米粒(晶)为固态粉末，仅由纯难溶性药物一种组分构成，其粒径分布范围为1nm-10μm，粒径大小可通过针头的规格、药物溶液的浓度、接收距离、电压等进行调节。该纯难溶性药物纳米粒(晶)具有粒径小，粒子比表面积大等特点，可使药物以无定形或微晶态存在，以达到增加难溶性药物水溶性的目的，从而提高生物利用度。

本发明中制备得到的纯难溶性药物纳米粒(晶)，可以用于原料药生产中难溶性药物的直接纳米化，获得纯药物纳米粒(晶)粉末，并可用于制备各种涉及难溶性药物的剂型，包括纳米混悬剂，片剂，注射剂，胶囊剂，经皮给药制剂，肺部吸入制剂等。

其中，可以将纯难溶性药物纳米粒(晶)粉末分散于hpmc、sds、吐温80等助悬剂或表面活性剂的水溶液中制成纳米混悬剂，可用于注射或口服给药等；

将纯难溶性药物纳米粒(晶)粉末直接与压片辅料或制粒辅料混合，制成片剂、胶囊剂，可用于口服给药等；或与相应辅料混合制备吸入剂，用于吸入给药；也可与透皮吸收促进剂等搭配制成经皮给药制剂；

将纯难溶性药物纳米粒(晶)粉末经壳聚糖、蛋白质、peg、磷脂、海藻酸、透明质酸等高分子进行包覆，得到的具有调控药物释放和/或靶向作用的纳米粒子给药系统，用于注射或口服等给药方式。

本发明的有益效果：本发明针对难溶性药物水溶性差，生物利用度低的特点，利用静电喷雾技术有针对性地制备纯难溶性药物纳米粒(晶)，提高难溶性药物的水溶性，促进吸收，进而改善生物利用度。且其工艺操作简单，节约成本、为工业化生产纯难溶性药物纳米粒(晶)提供了基础。本发明涉及纯难溶性药物纳米粒(晶)的制备技术为一种通用性较强的难溶性药物纳米化技术手段，以此衍生的各类制剂将为加速难溶性药物市场化，拓展新型技术在药剂学领域的应用，解决难溶性药物的生物利用度低的难题提供了一个全新的途径。

附图说明

图1纯达比加群酯纳米粒扫描电镜图片。

图2纯非诺贝特纳米粒透射电镜图片。

图3纯紫杉醇纳米粒透射电镜图片。

具体实施方式

实施例1

称取150mg的达比加群酯原料药到ep管中加1ml的二氯甲烷溶液，摇晃药物溶液使其溶解形成澄清的溶液。抽取一定量的药物溶液到微量恒速注射器中，连接好喷雾装置，接通电源进行喷雾，在接收装置上得到纯达比加群酯纳米粒，具体参数为电压20kv，选择26号针头，接收距离20cm。其扫描电镜图见1。不同粒径大小的达比加群酯纯药物纳米粒可以通过调节喷雾针头的规格来实现。

实施例2

称取1.5g的非诺贝特原料药并加入到1ml的三氯甲烷溶液中，使药物全部溶解形成澄清的药物溶液。抽取一定量的药物溶液到微量恒速注射器中，连接好喷雾装置，接通电源进行喷雾，在接收装置上得到纯非诺贝特纳米粒，具体参数为电压25kv，选择28号针头，接收距离30cm。将收集到纯非诺贝特纳米粒取适量到0.002g/ml的hpmc水溶液，超声10min使其分散，其透射电镜图见2。

实施例3

称取350mg的紫杉醇溶于1ml的三氯甲烷溶液，连接静电喷雾装置，设置具体参数为电压20kv，选择27号针头，接收距离25cm。收集得到纯紫杉醇纳米粒，取适量纯紫杉醇纳米粒分散在低于sds临界胶束浓度的sds水溶液中，超声使其分散，通过透射电镜观察其形态，如图3所示。

上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。