提高难溶性药物氯雷他定释放度的组合物及其制备方法和应用与流程

本发明涉及生物医药技术领域，涉及一种抗过敏药物组合物，具体涉及一种H₁受体阻断剂无定型组合物的制备。

背景技术：

过敏反应是一种变态反应性疾病，是人体接触某些特殊的过敏源(如异种血清、病毒、细菌、植物花粉和粉尘等)时所发生的异常反应。当发生过敏反应时，从细胞中释放的组胺会与靶细胞上的特异性受体结合，产生皮肤红肿、瘙痒、过敏性鼻炎、支气管哮喘的症状，同时还伴有血压下降、心率加快和水肿等临床表现，严重者还会出现休克甚至死亡。由于组胺在过敏疾病的病理生理学机制中发挥重要作用，因此研究抗组胺途径成为研究抗过敏药的有效方法。当前临床应用的抗组胺药物主要是H₁受体拮抗剂。

氯雷他定(Loratadine)化学名为4-(8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]环庚基[1,2-b]并吡啶-11-烯)-1-哌啶羧酸乙酯，分子结构如下所示，是由美国Schering-Plough公司开发的第二代H₁受体拮抗剂。

关于氯雷他定的相关报道为：美国专利US 4,282,233首次公开了抗组胺药氯雷他定，并公开了其合成方法。美国专利US 4,731,447和中国专利CN02824346.3描述了氯雷他定的不同的合成路线。美国专利US6,335,347公开了氯雷他定晶型的纯化方法。

氯雷他定不易进入中枢神经系统，可选择性地阻断外周H₁受体，具有强效选择性、无胆碱能作用的特点，临床上主要用于治疗过敏性鼻炎。氯雷他定原料药为白色结晶性粉末，无臭无味，在甲醇、乙醇、丙酮中易溶，乙醚中溶解而在水中难溶。氯雷他定在水溶液中溶解性差，导致人体服药后生物利用度差，因此改善氯雷他定溶解度，从而改善其生物利用度的方法是十分有应用价值的。

技术实现要素：

本发明目的在于提供一种提高难溶性药物氯雷他定释放度的组合物及其制备方法和应用。

为达到上述目的，本发明采用了以下技术方案：

一种提高难溶性药物氯雷他定释放度的组合物，该组合物为氯雷他定-聚合物无定型组合物，所述无定型组合物按质量分数计包括0.1～30％的氯雷他定和70％～99.9％的助溶聚合物。

所述助溶聚合物为羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇4000中的一种或两种(如果是两种，质量比优选为1:1)；采用Cu-Kα靶，在扫描范围内所述无定型组合物的X射线粉末衍射图谱成环状，不具有晶体的特征吸收峰。

上述提高难溶性药物氯雷他定释放度的组合物的制备方法，包括以下步骤：

将氯雷他定原料药溶于与水互溶的有机溶剂中制得氯雷他定溶液，将助溶聚合物溶于水中制得聚合物水溶液，将氯雷他定溶液和聚合物水溶液混合均匀后抽滤，将抽滤得到的滤渣真空干燥或喷雾干燥，得到氯雷他定-聚合物无定型组合物。

优选的，所述有机溶剂为甲醇、乙醇或乙腈。

优选的，所述氯雷他定溶液的浓度为10μg/mL～100mg/mL。

优选的，所述聚合物为羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇4000的一种或两种(如果是两种，质量比优选为1:1)。

优选的，所述聚合物水溶液的质量分数为0.05％～5％。

优选的，所述氯雷他定溶液和聚合物水溶液的混合体积比为1:5～1:25。

优选的，所述混合为在搅拌状态下的混合，混合温度为20℃～30℃，搅拌速度为100r/min～700r/min，搅拌时间为5～25min。

优选的，所述真空干燥的条件为：置于20～60℃真空干燥箱中干燥6～12h。

上述提高难溶性药物氯雷他定释放度的组合物在制备抗组胺药物中的应用。

本发明的有益效果为：

本发明提供的组合物为氯雷他定-聚合物的无定型组合物，能明显改善氯雷他定的释放性能，提高氯雷他定的生物利用度。所述组合物的制备方法简单，可用于氯雷他定制剂的工业化生产。

附图说明

图1为氯雷他定-聚合物组合物-Ⅰ的X射线粉末衍射图；

图2为氯雷他定-聚合物组合物-Ⅱ的X射线粉末衍射图；

图3为氯雷他定原料药、氯雷他定-聚合物组合物在水中的浓度-时间曲线；a—氯雷他定原料药、b—氯雷他定-聚合物组合物-Ⅰ、c—氯雷他定-聚合物组合物-Ⅱ。

具体实施方式

以下将通过实施例进一步阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。

本发明中X射线粉末衍射图在岛津XRD-6100X射线衍射仪上采集。X射线衍射仪参数：采用Cu-Kα靶，固定管电压：40kV，管电流：30mA，步长：0.02°，扫描范围2θ：5°～45°，扫描速度：2°/min，持续时间：0.06s。

本发明中氯雷他定原料药在美国专利US 4,282,233首次公开。

实施例1

氯雷他定-聚合物组合物-Ⅰ的制备方法：

将氯雷他定原料药溶于甲醇中得到浓度为100μg/mL的氯雷他定甲醇溶液，取10mL浓度为100μg/mL的氯雷他定甲醇溶液和200mL质量分数为0.1％的羟丙基甲基纤维素水溶液，在25℃±5℃、200r/min搅拌速度下，快速将两种溶液混合，搅拌20min，抽滤，将滤渣置于50℃真空干燥箱中干燥8h，回收固体(记为氯雷他定-聚合物组合物-Ⅰ)。得到的氯雷他定-聚合物组合物-Ⅰ中，氯雷他定的含量为0.5％(质量分数)，羟丙基甲基纤维素的含量为99.5％(质量分数)。

经检测，本实施例制备得到的组合物为无定型状态，其X射线粉末衍射图如图1所示。

实施例2

氯雷他定-聚合物组合物-Ⅱ的制备方法：

将氯雷他定原料药溶于甲醇中得到浓度为100μg/mL的氯雷他定甲醇溶液，取10mL浓度为100μg/mL的氯雷他定甲醇溶液和200mL质量分数为0.1％的聚乙烯吡咯烷酮-K30或K15水溶液，在25℃±5℃、200r/min搅拌速度下，快速将两种溶液混合，搅拌20min，抽滤，将滤渣置于50℃真空干燥箱中干燥8h，回收固体(记为氯雷他定-聚合物组合物-Ⅱ)。得到的氯雷他定-聚合物组合物-Ⅱ中，氯雷他定的含量为0.5％(质量分数)，聚乙烯吡咯烷酮的含量为99.5％(质量分数)。

经检测，本实施例制备得到的组合物为无定型状态，其X射线粉末衍射图如图2所示。

分别取氯雷他定原料药、实施例1、2制备得到的氯雷他定-聚合物组合物Ⅰ和Ⅱ各25.0mg，按照中国药典2015版四部0931溶出度与释放度测定法第一法，转速为100r/min，溶出介质为500mL的新制蒸馏水，依法操作，分别在0、5、10、15、20、30、45、60、90、120、180、240、300、360、420和480min取样5mL，0.45μm微孔滤膜滤过，取续滤液，于247nm处进行紫外测定，计算各时间点的浓度。结果如图3所示，从图3可以看出，组合物I和II的溶出速度和溶出程度都明显高于原料药，其中，组合物I中氯雷他定出现了较明显的饱和-过饱和现象，而组合物II种氯雷他定浓度升高后达坪，最终达到一个高于组合物I的浓度。