本发明涉及桑黄乙醇提取物在机体中治疗尿毒症的新用途，属于医药技术领域。
背景技术：
尿毒症是影响人类健康的重大疾病之一。随着高血压和糖尿病患病率的增加，尿毒症的发生率在持续上升。尿毒症是指在各种慢性肾脏疾病发病的基础上，不可逆地丧失肾功能和肾单位，导致以代谢产物和酸碱平衡紊乱以及内分泌失调为特征的临床综合征。国际肾脏病协会统计结果显示尿毒症在自然人群中的年发病率为98-198/100万，经济发达的日本和美国的发病率分别达996/100万和802/100万。
目前常用内科疗法、透析疗法及肾脏移植等。这些疗法可以改善临床症状，减轻临床患者的痛苦，但内科疗法尚难以彻底阻断病理进展，且副作用大；透析只能解决肾脏的部分代谢问题，尚不能较好改善肾脏的内分泌功能；肾移植的肾源有限，且免疫排斥现象一时还难以解决。加之透析疗法和肾脏移植费用昂贵，使众多患者望而却步。
随着各种疾病发病率的上升，药物的使用越来越多，因药物引起的肾损伤发生率很高（大部分药物及其代谢产物经肾脏排出体外）。研究显示药物导致急性肾小管坏死或急性肾间质肾炎的发生率高达18.3%，目前临床常见的对肾损伤的药物有抗感染类（氨基糖苷类、万古霉素、β-内酰胺类抗生素、两性霉素B、抗病毒制剂）；免疫制剂（环孢素、它克莫司）；抗肿瘤药物（顺铂、异环磷酰胺、甲氨蝶呤、多柔比星、二炭磷酸盐化合物）、甾体类抗炎药（乙酰水杨酸、对乙酰氨基酚、双氯芬酸）；天然产物化学成分（马兜铃酸、雷公藤甲素）及利尿药（甘露醇）等，其中抗生素肾损害的发生率达36%。药物性肾损伤位居与肾脏有关的疾病的首位，特别是引起医学界的广泛关注。药物性肾损伤也是新药开发过程中的常见问题，它是导致药物撤市的重要原因之一，消耗了大量的人力和财力。因此，如何有效防治尿毒症一直是全球关注的难点和热点之一，继续坚持不懈地研究和探寻治疗尿毒症新药物仍是当前医学研究的一项艰巨任务。
目前，尿毒症的治疗有西药药用活性炭和中药复方尿毒清颗粒、百令胶囊等。西药虽然有一定的疗效，但存在毒副作用大且复发率高等不足，如药用活性炭在疾病的初期阶段有效，但后期反而会使病情加重，不能改善增加血肌酐和尿素，出现难以控制的症状，最终会发展为更严重的后果。中医药在防病治病方面有着独特的特点。
尿毒症病多由慢性肾脏病进一步发展而来，尿毒症属危急重症范畴。中医认为尿毒症特点是脾肾阳虚，湿毒内潴，浊邪滞留，壅而化热，内攻上逆和肾络淤血，气化不利、下关上格。在病机上存在着“浊”与“瘀”的共性，同时又因人体素质差异而表现有“虚”与“逆”等虚实夹杂，错综复杂的症候群。虽然透析或肾移植是尿毒症患者生存的治疗手段，但是在尿毒症的早、中期，在治疗原发病的基础上，采用行之有效的药物治疗措施以有效地阻止或延缓尿毒症进展是一个较为理想的方法。研究表明中药对尿毒症早、中期患者可有效地阻止或延缓肾功能的进行性恶化，延缓尿毒症的发展。目前使用的单味中药（猪苓、冬虫夏草、大黄等）或复方中药（百令胶囊、肾衰宁、尿毒清颗粒等）在治疗尿毒症方面显示着独特的疗效，有着巨大的发展潜力。从中药中寻找活性强且低毒的能减轻或延缓尿毒症进展的新药物，对治疗尿毒症有着重要的意义。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种天然药物桑黄提取物，特别是一种乙醇提取物；
本发明的另一目的是提供上述桑黄提取物的制备方法；
本发明还有一个目的是克服现有治疗尿毒症药物的缺点，提供桑黄提取物在制备尿毒症药物中的应用。
本发明实现过程如下：
桑黄乙醇提取物提取和制备工艺：桑黄粉碎后，用6-8倍体积的80-95%乙醇浸泡12-36小时，超声提取2-5次，回收乙醇，浓缩得棕色膏状物。
将桑黄乙醇提取物作为活性成分，与适宜的赋形剂相结合，制成各种药物制剂，包括颗粒剂、片剂、胶囊、口服液等口服剂型，以及注射剂型，上述的制剂可按照各种制剂常规的制备工艺制成。
上述制剂中可含有辅助物质、稳定剂、润湿剂和其它常用的添加剂，如柠檬酸、乳糖、硬脂酸、酒石酸、石膏粉、硬脂酸镁、蔗糖、滑石粉、玉米淀粉、琼脂、明胶、花生油、果胶、可可脂、橄榄油、抗坏血酸、乙二醇、甘露醇等。
本发明桑黄乙醇提取物可以降低肾功能的生化指标血尿素和血肌酐，能改善肾功能、减少腺嘌呤代谢产物对肾脏的病理性损害具有较好保护作用，为临床提供一种新的治疗尿毒症的药物，具有广阔的应用前景。
具体实施方式
实施例1桑黄乙醇提取物的制备
目前提取药材的方法有渗漉法、加热回流法、超声提取法、索式提取法等。申请者采用简单快速的超声提取方法，考察桑黄经干燥、粉碎后，用6-8倍体积的85%乙醇浸泡约24小时，超声时间（15分钟、30分钟、45分钟、60分钟）和超声次数（2次和3次）对提取率（提取浸膏/生药量）的影响。结果显示在超声提取2次的前提下，超声时间为15分钟、30分钟、45分钟、60分钟时的提取率分别为2.0%、2.2%、2.7%、3.2%；在超声提取3次的前提下，超声时间为15分钟、30分钟、45分钟、60分钟时的提取率分别为2.5%、2.9%、3.5%、3.7%。最终超声提取的条件是：超声提取3次，每次45分钟。超声提取液回收乙醇，浓缩得棕色膏状物即为桑黄提取物。
实施例2
为了验证桑黄乙醇提取物对尿毒症治疗的效果，申请人采用腺嘌呤诱导的尿毒症大鼠模型进行了药效学试验，各种试验情况如下：
1. 实验药物和实验动物
桑黄乙醇提取物悬浊液，含2%的阿拉伯树胶粉的自来水配制。健康雄性SD大鼠，体重220-240g，购买于第四军医大学动物中心。
实验仪器和试剂
ZH-B6型大鼠代谢笼（安徽淮北正华生物仪器有限公司）；美特列-托利多十万分之一分析天平；腺嘌呤购于sigma公司（批号：A8626-5g，纯度≥99%）。
实验方法
1）腺嘌呤诱导尿毒症模型建立及桑黄乙醇提取物治疗试验
健康雄性SD大鼠购置后一周适应环境，根据其体重、随机分为正常组、腺嘌呤模型组、腺嘌呤+桑黄乙醇提取物治疗组，每组均为8只。实验期间动物自由饮水、摄食。实验开始后，正常组以自来水10ml/kg/d灌胃；模型组和腺嘌呤+桑黄乙醇提取物灌胃200 mg/kg/d腺嘌呤，持续3周；3个小时后腺嘌呤+桑黄乙醇提取物组再给10g/kg生药灌胃桑黄乙醇提取物进行治疗，治疗给予另外的3周进行治疗。所有动物于实验第6周末置于代谢笼留取24小时的尿液后，大鼠麻醉后颈动脉取血，解刨取心、肝、肾等组织。分析桑黄乙醇提取物对尿毒症大鼠的脏器指数、血清生化指标及血液学指标，并作统计学分析。结果见表1、2、3。
2）实验动物生化指标和血液学指标检测方法
各种脏器用美特列-托利多十万分之一分析天平称量并记录。生化指标和血液学指标的测定委托西安医学院附属医院完成。
3）药效计算与统计分析
结果以平均值±标准偏差表示，采用t检验，计算p值，将腺嘌呤模型组与正常对照组、桑黄乙醇提取物组与腺嘌呤模型组进行组间差异性比较，t检验，p<0.05为有显著性差异，p<0.01为有非常显著性差异，判断药物对尿毒症的治疗效果。
4）腺嘌呤诱导尿毒症模型及桑黄乙醇提取物对该模型治疗的结果
（1）桑黄乙醇提取物治疗组对尿毒症大鼠的病理学的影响
正常组的大鼠肾脏颜色鲜红且表面光滑，而模型组的大鼠肾脏体积增大、明显肿大，颜色苍白、肾脏表面出现凹凸不平现象，与人的大白肾类似，部分肾脏体积较正常组增大2倍以上。肾脏出现明显的炎细胞浸润，部分肾小管扩张，上皮细胞脱落坏死，甚至呈囊性，最后导致肾间质纤维化。可见大小不一、数量不等的棕褐色结晶或异物肉芽肿形成及粉染匀质的管型。与正常对照组相比，肾重指数、左右肾的长度和宽度增大且存在统计学上的显著性差异。腺嘌呤模型组尿量也增大且存在统计学上的显著性差异（表1）。桑黄乙醇提取物对尿毒症模型有较好的防治作用，主要表现为肾脏体积减小，颜色苍白度减轻、肾重指数、肾脏长度和宽度减小（表1）且部分指标存在统计学上的显著性差异。另外，尿量与模型组比较出现降低的趋势但没有达到统计学上的显著差异，这些结果证明桑黄乙醇提取物对腺嘌呤诱导的尿毒症有较好的保护作用。
（2）桑黄乙醇提取物治疗组肾功能和脂质代谢生化指标的影响
模型组血中尿素和血肌酐与正常组比较显著升高且存在统计学上的非常显著差异。总蛋白、总胆固醇、甘油三酯和尿酸升高，均存在统计学上的非常显著差异（表2）。与模型组比较，桑黄乙醇提取物治疗组逆转在模型组增加的尿素、血清肌酐和尿酸并存在统计学上的显著差异（表2）。桑黄乙醇提取物治疗组也同时改善脂质代谢的生化指标总胆固醇和甘油三酯的异常变化（表2）。但是桑黄乙醇提取物治疗组对腺嘌呤导致的总蛋白的没有统计学上的显著性差异。这些生化指标的变化说明桑黄乙醇提取物不仅能促进体内的氮质化合物的排出，而且对紊乱的脂质代谢也有较好的改善作用，表明桑黄乙醇提取物对腺嘌呤诱导的尿毒症有较好治疗作用。
讨论和结论
腺嘌呤的致病原理是高浓度腺嘌呤进入体内，通过黄嘌呤氧化酶的作用生成极难溶于水的2,8-二羟基腺嘌呤沉积在肾小管，影响氮质化合物的排泄和电解质等物质的代谢。病理反应是腺嘌呤代谢物的结晶沉积以及围绕其所生成的肉芽肿，致使肾小管扩张或萎缩、间质水肿、淋巴细胞浸润及肾间质纤维组织的增生。这与人类肾小管功能减退的病理损害类似。桑黄乙醇提取物在腺嘌呤所致尿毒症的大鼠体内进行治疗实验。实验表明桑黄乙醇提取物可以降低肾功能的生化指标血尿素和血肌酐且存在统计学上非常显著差异。桑黄乙醇提取物能改善肾功能、减少腺嘌呤代谢产物对肾脏的病理性损害具有较好保护作用。此外，桑黄乙醇提取物对尿毒症的脂质代谢的紊乱也有较好的改善作用，桑黄乙醇提取物不仅可以改善影响氮质代谢产物的排泄，而且对脂质类代谢产物有较好的改善作用，可为临床提供一种新的治疗尿毒症的药物，具有广阔的应用前景。