本发明涉及一种小儿多种微量元素注射液，属于药物制剂领域。
背景技术：
小儿多种微量元素注射液为肠外营养添加剂。用于TPN(胃肠道外全静脉营养)患者。胃肠道外全静脉营养又称静脉内营养，对长期不能接受经口喂养的患儿通过静脉提供各种营养素，从而达到正常的生长发育，挽救和延长患儿生命的一种有效的治疗手段。早在1944年已有静脉内营养用于儿科的报道，1968年Dudrick证实，用含有氨基酸、葡萄糖、无机盐、维生素的营养液输入，长期应用可以维持动物及人的生长。在临床中已证明，营养对发育中的器官，尤其是对未成熟的脑、肺影响极大，早期即使短暂的营养不良也会对后期的神经系统造成不可逆性的损害。因此TPN成为了抢救危重患儿，尤其是各脏器未发育完善的高危儿的重要措施之一。
较长期TPN时，应注意有无微量元素的缺乏并及时予以补充小儿专用微量元素制剂。对比国内多种微量元素的需求和已有产品种类，不难发现，国内多种微量元素种类稀少，可选择性差，而营养不良个体差异又十分明显。故，根据国内及国际的相关研究及指南推荐，引进合适的多种微量元素品种，使多种微量元素品种多元化，增加临床医师及患者的选择性，具有很好的临床价值和市场价值。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种小儿多种微量元素注射液，适用于新生儿，添加该注射液至TPN营养液能够帮助维持血浆中锌、铜、锰和铬的正常水平，防止损耗人体中存储的这些微量元素，以及防止人体存储的这些微量元素被损耗产生的后续症状。
本发明所提供的小儿多种微量元素注射液，其组成如下：
硫酸锌(ZnSO4·7H2O)、硫酸铜(CuSO4·5H2O)、硫酸锰(MnSO4·H2O)、氯化铬(CrCl3·6H2O)和注射用水；
所述注射液的pH值为1.7～2.7。
每mL单位制剂的组成如下：
余量的注射用水。
每mL单位制剂的组成具体可为：
余量的注射用水。
即每mL注射液中4种微量元素的含量为：锌1.5mg，铜0.1mg，锰25μg，铬0.85μg。
本发明进一步提供了所述注射液的制备方法，包括如下步骤：
1)将处方量的所述硫酸锌、所述硫酸铜、所述硫酸锰和所述氯化铬用所述注射用水溶解得药液；
2)调节所述药液的pH值至2.3～2.7，补加所述注射用水至全量；
3)向步骤2)得到的药液中加入活性炭进行搅拌吸附；所述搅拌吸附结束后，过滤去除所述活性炭；
4)经步骤3)处理的药液依次经精滤、罐封和灭菌即得。
上述的制备方法中，步骤1)中，所述注射用水的用量为其总量的10％～90％，具体可为80％。
上述的制备方法中，步骤2)中，采用硫酸或氢氧化钠溶液调节pH值。
上述的制备方法中，步骤3)中，所述活性炭的加入量为步骤2)的药液质量的0.05％～0.5％，具体可为0.2％；
所述搅拌吸附的时间为10min～30min，具体可为20min。
上述的制备方法中，步骤4)中，采用孔径为0.22μm的滤器进行精滤；
所述罐封步骤之前，所述方法还包括如下检查步骤：外观、可见异物、含量、细菌内毒素、pH等。
本发明小儿多种微量元素注射液为新生儿配方，使用时在层流罩下无菌添加发明注射液至TPN营养液。新生儿配方中的微量元素与用于TPN的氨基酸/葡萄糖溶液中常见的电解质和维生素通常具有物理兼容性。
本发明小儿多种微量元素注射液具有如下优点：
1、本发明注射剂处方组成简单，无外加特殊辅料，除原料外只有用于pH调节的硫酸和/或氢氧化钠。
2、本发明注射剂处方的制备工艺简单易操作，工艺中使用注射用水溶解四种原料后调节适当pH值、加炭、过滤、定容、灭菌即可。
3、本发明注射剂的生产无需特殊制剂设备，在常规水针车间即可完成生产。
4、本发明注射剂成品质量稳定性好，放大生产多批次样品均在加速、长期稳定性放样中质量稳定。
附图说明
图1为本发明注射液制备方法的流程图。
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1、
处方
按照图1所示的步骤制备：
1)原料溶解：称取处方量的硫酸锌、硫酸铜、硫酸锰和氯化铬，加入至配制总量80％的注射用水中溶解。
2)pH调节：原料完全溶解后取样检测药液pH值，用硫酸或氢氧化钠调节pH值。
3)定容：补加注射用水至配制总量。
4)活性炭吸附：加入溶液总量(质量)0.2％的活性炭搅拌吸附20min，过滤除炭。
5)精滤：用0.22μm的聚醚砜滤膜过滤。
6)中间体检查：取药液适量，分别检测溶液外观性状、pH值、含量、细菌内毒素。
7)灌装熔封：将药液分装于2ml中硼硅玻璃安瓿中，每支理论装量2ml，熔封；
8)高温灭菌：分装后样品经过121℃灭菌15min。
本实施例制备过程中关键步骤的控制标准如表1中所示。
表1 本发明制备方法中关键步骤的控制
本发明注射液制备过程中中间体药液的稳定性考察：
按照上述方法配制不同pH值药液灌装于安瓿瓶内，并将其置于高温60℃和光照5000lux条件下放置10天，同0天样品进行关键质量对比考察，选择适合的pH控制范围。处方设计和处方组成分别如表2和表3所示。
表2 不同pH值药液稳定性考察处方设计
表3 不同pH值药液稳定性考察处方组成
表4 不同pH样品稳定性考察结果(0天)
表5 不同pH样品稳定性考察结果(10天光照)
表6 不同pH样品稳定性考察结果(10天高温)
由表4-表6的考察结果，对比0天和10天高温和光照的外观性状、pH值、可见异物、不溶性微粒、渗透压、含量结果基本一致，未见明显变化。从处方工艺的可控性考虑，在配制药液时，调节pH至2.3～2.7。
本发明注射液的稳定性考察：
结合上述pH值的考察结果，对本注射液药液进行稳定性考察，在室温条件下考察12小时内药液含量，选择适合存储时间以保证中间体药液在存储期间的质量稳定性。处方设计和处方组成分别如表7和表8所示。
表7 药液稳定性考察处方设计
表8 药液稳定性考察处方组成
表9 药液稳定性考察制备工艺
表10 药液稳定性考察结果
由表10的考察结果，可知，药液在室温12小时内外观性状、pH值和含量同0小时相比，基本一致，未见明显变化，表明药液在室温12小时内放置稳定。