本发明涉及中药
技术领域：
，具体地说，是一种治疗输卵管不通不孕症的中药组合物及其应用。
背景技术：
：女性不孕症是指以育龄期女子婚后或末次妊娠后，夫妇同居2年以上，男方生殖功能正常，未避孕而不受孕为主要表现的疾病。引起女性不孕症的原因包括女性排卵障碍或不排卵、输卵管不通，功能不良、炎症，结核或子宫内膜异位症、免疫因素以及习惯性流产造成不孕等。现代医学根据不同不孕病因采取不同的治疗方法。输卵管阻塞性不孕主要是输卵管炎引起的，由于各种因素导致输卵管管壁肌肉收缩功能减弱、上皮纤毛蠕动减退、输卵管炎症、输卵管粘连、积水或阻塞、输卵管结核等，引起输卵管摄拾卵子、及时运送受精卵进入宫腔着床的功能丧失，而引起的不孕。临床表现主要以不孕为特征，伴有月经量多、经期延长、经色暗红、夹有血块、下腹疼痛、腰骶胀痛、经行腹痛、带下异常、心烦易怒、易感疲劳等，妇科检査多具有盆腔炎的体征。本病为常见、难治病,发病率逐年升高，发现时多已经形成不可逆的输卵管病变，严重的影响广大女性的身心健康与生活质量，给患者家庭、社会带来经济负担。现有技术公开了多种治疗输卵管不通的中药组合物，如中国专利2010102291588，公开了一种治疗输卵管阻塞的中药组合物及其制备方法和用途，由以下重量配比的中药原料制备而成的：当归6～12份，赤芍、6～12份，路路通5～9份，香附6～12份，柴胡3～9份，郁金3～9份，皂角刺3～9份，酱草9～15份，大血藤9～15份。该中药组合物经动物实验和临床试验验证，治疗效果显著。中国专利2013103133710，公开了一种治疗输卵管阻塞的中药组合物，由如下重量份的原料药制成：丹参15-25份、益母草10-20份、路路通10-20份、菟丝子10-20份、牛膝10-20份、郁金7-13份、赤芍7-13份、川芎7-13份、三棱7-13份、莪术7-13份、昆布7-13份、皂角刺7-13份、五灵脂7-13份、香附7-13份、艾叶7-13份、当归7-13份、大黄7-13份、白芍7-13份、仙灵脾7-13份、王不留行7-13份、桃仁3-9份、没药3-9份、陈皮2-4份、细辛2-4份、斑蝥2-4份、红花2-4份；该中药组合物具有疗效稳定、治疗时间短、制备方法简单的优点。然而现有技术中，关于本发明治疗输卵管不通不孕症的中药组合物，目前还未见报道。技术实现要素：本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种治疗输卵管不通不孕症的中药组合物。本发明的再一的目的是，提供如上所述中药组合物的制备方法。为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：一种治疗输卵管不通不孕症的中药组合物，所述中药组合物是由下列重量份的原料药制成：路路通2-10份、王不留行10-20份、娑罗子10-20份。进一步，所述中药组合物是由下列重量份的原料药制成：路路通4-7份、王不留行13-17份、娑罗子13-17份。进一步，所述中药组合物是由下列重量份的原料药制成：路路通5份、王不留行15份、娑罗子15份。为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案是：如上任一所述中药组合物在制备治疗输卵管不通不孕症药物中的应用。进一步，所述不孕症中医辨证属寒湿瘀滞型。进一步，所述药物根据需要加入药物可接受的载体制备成任何药用剂型。进一步，所述药物还包括药学上允许的辅料。进一步，所述药物的剂型是胶囊、颗粒、片剂、口服液、合剂或糖浆剂。进一步，所述药物可接受的载体包括但不限于：甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β-环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁。本发明优点在于：1、本发明的中药组合物能有效改善寒湿瘀滞型的输卵管炎性不孕症的临床症状及体征，明显提高输卵管复通的几率。2、本发明的中药组合物中，娑罗子与其他的中药具有明显协同作用，极大的提高了组合物对不孕症临床症状的改善效果，疗效更佳。3、本发明的药物由纯中药制成，具有无毒副作用，价格低等优点，易于被患者接受。4、本发明的药物药味数目少，原材料丰富，制备工艺简单，对环境友好，经动物实验和临床试验，对于治疗输卵管不通不孕症治疗效果显著，具有良好的应用前景。5、本发明中药组合物的配比是通过大量实验筛选获得的，具有疗效好、效果显著、不易复发的优点。具体实施方式下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。实施例1本发明治疗输卵管不通不孕症药物的制备(一)按重量份称取原料：路路通5份、王不留行15份、娑罗子15份。按中药汤剂常规的制作方法，将所述的原料药加水煎煮成汤剂。实施例2本发明治疗输卵管不通不孕症药物的制备(二)按重量份称取原料：路路通2份、王不留行10份、娑罗子10份。按中药汤剂常规的制作方法，将所述的原料药加水煎煮成汤剂。实施例3本发明治疗输卵管不通不孕症药物的制备(三)按重量份称取原料：路路通10份、王不留行10份、娑罗子10份。按中药汤剂常规的制作方法，将所述的原料药加水煎煮成汤剂。实施例4本发明治疗输卵管不通不孕症药物的制备(四)按重量份称取原料：路路通10份、王不留行20份、娑罗子10份。按中药汤剂常规的制作方法，将所述的原料药加水煎煮成汤剂。实施例5本发明治疗输卵管不通不孕症药物的制备(五)按重量份称取原料：路路通10份、王不留行20份、娑罗子20份。按中药汤剂常规的制作方法，将所述的原料药加水煎煮成汤剂。实施例6本发明治疗输卵管不通不孕症药物的制备(六)按重量份称取原料：路路通4份、王不留行13份、娑罗子13份。按中药汤剂常规的制作方法，将所述的原料药加水煎煮成汤剂。实施例7本发明治疗输卵管不通不孕症药物的制备(七)按重量份称取原料：路路通7份、王不留行13份、娑罗子13份。按中药汤剂常规的制作方法，将所述的原料药加水煎煮成汤剂。实施例8本发明治疗输卵管不通不孕症药物的制备(八)按重量份称取原料：路路通7份、王不留行17份、娑罗子13份。按中药汤剂常规的制作方法，将所述的原料药加水煎煮成汤剂。实施例9本发明治疗输卵管不通不孕症药物的制备(九)按重量份称取原料：路路通7份、王不留行17份、娑罗子17份。按中药汤剂常规的制作方法，将所述的原料药加水煎煮成汤剂。实施例10本发明治疗输卵管不通不孕症药物的制备(十)按重量份称取原料：路路通6份、王不留行15份、娑罗子16份。按中药汤剂常规的制作方法，将所述的原料药加水煎煮成汤剂。实施例11治疗输卵管不通不孕症药物片剂/胶囊的制备取实施例1-10任一所述的药物，加8-12倍量水，煎煮1-3小时，滤出药汁。再加10倍量水，煎煮1.5-2.5小时，滤出药汁，合并二次煎液，静置，滤取上清液，浓缩，放冷，加浓缩液2.5倍量酒精，搅拌沉淀过夜。取上清液，浓缩至稠浸膏；加入制药辅料，真空干燥，粉碎制粒，压制成片剂或填充装胶囊。实施例12治疗输卵管不通不孕症药物颗粒的制备取实施例1-10任一所述的药物，加8-10倍量水，煎煮2.5-3.5小时，滤出药汁。再加10倍量水，煎煮2小时，滤出药汁，合并二次煎液，静置，滤取上清液，浓缩，放冷，加浓缩液2倍量酒精，搅拌沉淀过夜。取上清液，浓缩至稠浸膏；加适当制药辅料，制粒，干燥，整粒，得20g颗粒，分装10g/袋。实施例13治疗输卵管不通不孕症药物合剂/口服液/糖浆剂的制备取实施例1-10任一所述的药物，加8-10倍量水，煎煮3小时，滤出药汁。再加8倍量水，煎煮2小时，滤出药汁，合并二次煎液，静置，滤取上清液，浓缩，放冷，加浓缩液2倍量酒精，搅拌沉淀过夜。取上清液，浓缩至稠浸膏；加适当制药辅料，制成合剂、口服液或糖浆剂。实施例13治疗输卵管不通不孕症药物疗效的动物实验一、材料与方法1.1实验材料1.1.1动物Wistar大鼠72只，雌性，4-6周龄，体重180-200g，清洁级，由中国科学院上海实验动物中心提供，常规饲养，每日光照12h，21d龄断乳，给予标准大鼠颗粒饲料。1.1.2药物与试剂本发明的中药组合物；盐酸肾上腺素；冰醋酸；液化苯酚；阿拉伯胶；甘油。1.2动物模型的建立20％苯酚胶浆的制备：液化苯酚5ml，阿拉伯胶1g，甘油4ml，加蒸馏水，调成糊状。造模方法：以戊巴比妥钠(25mg/kg)腹腔注射，麻醉10-15分钟后，用碘酒、酒精消毒，打开腹腔，于子宫靠近输卵管处分别向两侧输卵管内注射20％苯酚胶浆，缝合创口。1.3分组及给药选取模型大鼠，随机分为模型组与给药组，每组12只，另设未经造模的同批雌性大鼠为正常对照组。给药组大鼠给予灌胃给药。其中治疗组大鼠给予实施例1所述重量份的中药组合物，常规方法煎煮至浓度为含生药量4g/ml，给药量为10mg/kg，连续30日；对照一组给予给予如下重量份的中药组合物：路路通5份、王不留行15份，常规方法煎煮至浓度为含生药量4g/ml，给药量为10mg/kg，连续30日；对照二组给予如下重量份的中药组合物：路路通15份、王不留行5份、娑罗子5份，常规方法煎煮至浓度为含生药量4g/ml，给药量为10mg/kg，连续30日；妇炎康组剂量为3g/kg·d，连续30日。模型组与正常对照组每日灌胃等量蒸馏水，均每天1次，连续30d。灌胃30天后处死大鼠，从子宫向输卵管注入稀释美兰溶液，检查输卵管畅通情况。1.4实验结果模型组大鼠输卵管畅通例数较空白对照组明显降低，有显著性差异(P<0.05)，说明两侧输卵管内注入20％苯酚胶浆0.04ml可致输卵管炎性阻塞。妇炎康组、治疗组、对照一组、对照二组大鼠输卵管通畅例数较模型组均有增加，其中妇炎康组、治疗组输卵管通畅条数与模型组比较有显著性差异(P<0.05)。本发明的中药组合物可以显著增加输卵管阻塞模型大鼠的输卵管通畅条数。表1各组大鼠输卵管阻塞情况比较组别n输卵管条数通畅条数未通畅条数正常组1224240模型组12245*19妇炎康组122413#1治疗组122420#4对照一组1224816对照二组12241014注：与正常组比较*P<0.05；与模型组比较，#P<0.05。实施例14治疗输卵管不通不孕症药物疗效的临床试验1.临床资料1.1一般资料收集妇科住院治疗，中医辨证为寒湿瘀滞型的输卵管炎性不孕症患者。1.2诊断标准1.2.1西医诊断标准参照人民卫生出版社出版的《不孕症中西医结合治疗》及第七版《妇产科学》：(1)夫妻同居1年或1年以上，配偶生殖功能正常，没有采取任何避孕措施而未能受孕者，为不孕症。从未受孕者为原发性不孕；曾有过妊娠，又连续1年或1年以上不孕者，为继发性不孕。(2)子宫输卵管造影显示双侧输卵管狭窄、粘连、阻塞或积水。(3)全身麻醉B超监视下行宫腔镜双侧输卵管插管通液显示：双侧输卵管狭窄、粘连、阻塞或积水。(4)以上三项同时具备，方可确诊。1.2.2中医症候诊断标准参照《中药新药临床研究指导原则》和《临床疾病诊断依据治愈好转标准》：主症：下腹刺痛有冷感，痛处固定，腰骶刺痛并伴冷感。次症：形寒肢冷；月经后期，量少，色紫暗，经行腹痛加重；带下量多，色白质稀；一侧或双侧增厚，有压痛，或可形成肿块。舌脉：舌质暗淡，苔白厚或滑腻，或见瘀点及瘀斑，脉沉滑。以上具备主症，同时具备次症2项或2项以上，结合舌脉即可诊断。1.2.3输卵管阻塞程度判断标准(1)子宫输卵管造影术后结果判断：输卵管通畅：正位片显示造影剂进入盆腔扩散。延迟片显示子宫输卵管影像，盆腔内可见散在云雾状造影剂。输卵管阻塞：正位片输卵管不显影为间质部阻塞；显影一小段为峡部、壶腹部阻塞；显影至远端但延迟片盆腔内见少量造影剂弥散，为伞端部分阻塞；显影至远端但延迟片盆腔内未见造影剂弥散，为伞端完全阻塞；输卵管远端扩张呈团块状或长囊状，延迟片盆腔内未见造影剂弥散，为输卵管积水。输卵管通而不畅或与周围组织粘连：少数造影剂进入盆腔，延迟片于输卵管及盆腔内均可见造影剂，造影剂进入粘连间隙呈花蕾状或积聚于输卵管周围呈囊状不弥散。1.3中医症候分级量化标准参照《中药新药临床研究指导原则》，根据中医证候主症、次症的区别及轻、中、重不同，分别设定不同分值，正常(0分)，轻度(1分/2分)，中度(2/4分)分，重度(3分/6分)，再综合各症评分总和，以中医证候积分涵盖总分(63分)的1/3比例分级，判定病情程度：轻度：总积分≤21分，中度：总积分22～42分，重度：总积分>42分。1.4病例选择标准1.4.1病例纳入标准(1)符合西医诊断标准和中医证候辨证诊断标准者；(2)年龄21岁～35岁者；(3)自愿参加并签署知情同意书者。1.4.2病例排除标准(1)先天性生理缺陷或畸形、免疫、遗传、内分泌等原因所致不孕者；(2)经检查证实合并有子宫内膜异位症、子宫腺肌病、子宫肌瘤者；(3)经检查证实为宫颈病变或有生殖器结核者；(4)男方生殖功能异常者；(5)合并有心血管、肝、肾及造血系统等严重原发性疾病和精神疾病患者；(6)输卵管间质部阻塞、峡部阻塞、壶腹部阻塞者。1.4.3病例剔除、脱落标准(1)不能坚持治疗者；(2)依从性差者；(3)治疗过程中接受了其他治疗方法者；(4)发生严重不良事件、并发症及特殊生理变化，不宜继续接受治疗者；(5)资料不全，影响疗效判定者。1.5治疗方法将符合标准的病例按随机数字表法随机分为中药一组、中药二组、中药三组，每组50例。中药一组口服由实施例1制备的药物，煎煮至浓度为含生药量0.25g/mL，于月经干净后第一天开始用药，直到下次月经来潮停止用药，每日1剂，1剂为10mL；一个月经周期为一疗程,连续治疗3个月经周期。中药二组口服由如下重量份的中药组合物：路路通5份、王不留行15份，煎煮至浓度为含生药量0.25g/mL，于月经干净后第一天开始用药，直到下次月经来潮停止用药，每日1剂，1剂为10mL；一个月经周期为一疗程,连续治疗3个月经周期。中药三组口服由如下重量份的中药组合物：路路通15份、王不留行10份、娑罗子10份，煎煮至浓度为含生药量0.25g/mL，于月经干净后第一天开始用药，直到下次月经来潮停止用药，每日1剂，1剂为10mL；一个月经周期为一疗程,连续治疗3个月经周期。三组均联系治疗3个月，治疗期间均避孕套避孕，所有病例于治疗前第一个月经周期经净3-7天经常规检查无异常后行全身麻醉B超监视下宫腔镜双侧输卵管插管通液术，第二个月经周期经净3-7天经常规检查无异常后行HSG检查，治疗3个月后，再行全身麻醉B超监视下行宫腔镜双侧输卵管插管通液术和HSG检查，具体方法同治疗前。各组病例均随访半年妊娠率。2结果2.1观察指标2.1.1安全性检查(1)血、尿、大便常规检查；(2)肝、肾功能及心电图检查；(3)出现不良反应随时记录。2.1.2疗效性观察(1)主要疗效指标：治疗后全身麻醉B超监视下行宫腔镜双侧输卵管插管通液术和HSG检查双侧输卵管改善情况；治疗后半年内妊娠率。(2)次要疗效指标：治疗前后中医证候积分改变情况；2.2疗效评价标准2.2.1临床疗效评定参照《中药新药临床研究指导原则》：(1)痊愈：治疗后双侧输卵管通畅、走形良好且治疗后半年内宫内妊娠。(2)好转：全身麻醉B超监视下行宫腔镜双侧输卵管插管通液术和造影显示至少一侧输卵管通畅程度较治疗前明显好转；(3)无效：全身麻醉B超监视下行宫腔镜双侧输卵管插管通液术和造影显示输卵管通畅程度无变化或加重。2.2.2中医症候疗效评定标准参照《中药新药临床研究指导原则》：(1)治愈：治疗后症状消失，n≥95％；(2)显效：治疗后症状明显减轻，70％≤n＜95％；(3)有效：治疗后症状有所减轻，30％≤n＜70％；(4)无效：治疗后症状无明显减轻或有加重，n＜30％。注：计算公式(尼莫地平法)＝[(治疗前积分－治疗后积分)/治疗前积分]×100％2.3统计学处理方法临床数据资料采用统计软件SPSS17.0对数据进行统计学分析。2.4临床疗效比较三组疾病临床疗效比较结果见表2，中药一组痊愈19例，好转29例，无效2例，总有效率96.0％；中药二组痊愈5例，好转18例，无效27例，总有效率46.0；中药三组痊愈12例，好转24例，无效14例，总有效率72.0％。中药一组与中药二组及中药三组总有效了比较，差异具有统计学意义(P<0.05)。说明中药一组口服治疗寒湿瘀滞型输卵管炎性不孕的疗效最好。表2三组疾病临床疗效比较例(％)组别n痊愈好转无效总有效率中药一组5019(38.0)29(58.0)2(4.0)96.0中药二组505(10.0)18(36.0)27(54.0)46.0*中药三组5012(24.0)24(48.0)14(28.0)72.0*注：与中药一组比较*P<0.052.5治疗前后中医症候疗效比较三组中医症候疗效比较结果见表3，中药一组治愈9例，显效17例，有效21例，无效3例，总有效率94.0％；中药二组治愈2例，显效14例，有效16例，无效18例，总有效率64.0％；中药三组治愈5例，显效16例，有效19例，无效10例，总有效率80.0％。中药一组与中药二组及中药三组总有效率比较，差异具有统计学意义(P<0.05)。说明中药一组口服在改善症状和体征总体疗效方面，疗效优于中药二组和中药三组。以上结果表明，本发明的中药组合物能有效改善寒湿瘀滞型的输卵管炎性不孕症的临床症状及体征，明显提高输卵管复通的几率。表3三组治疗前后中医症候疗效比较例(％)组别n治愈显效有效无效总有效率中药一组509(18.0)17(34.0)21(42.0)3(6.0)94.0中药二组502(4.0)14(28.0)16(32.0)18(36.0)64.0*中药三组505(10.0)16(32.0)19(38.0)10(20.0)80.0*注：与中药一组比较*P<0.05以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本
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的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。当前第1页1 2 3