本发明属于医药制剂领域，涉及一种以水作为溶媒的黄体酮注射液组合物及其制备方法。
背景技术：
：黄体酮是临床上经常使用的性激素类药物，具有调节激素平衡作用，黄体酮具有孕激素的一般作用，在临床上应用广泛，主要用于月经失调，如闭经的功能性子宫出血，黄体功能不足，先兆性流产和习惯性流产、经前期紧张综合征的治疗，与雌激素周期使用对抗单纯雌激素对内膜的作用。黄体酮为脂溶性物质，不溶于水，目前市面上除口服给药外，还主要有阴道给药和注射两种给药途径。血浆中的黄体酮90%以上与蛋白质结合，游离的仅占3%，其代谢物主要与葡萄糖醛酸结合，从尿排泄。目前市面上常见的黄体酮注射液为油溶性注射剂，这类注射剂注射时疼痛反应较大，刺激性大，易过敏，且易引起药物淤积局部肌肉组织造成肿块疼痛等，对患者尤其是长期使用者十分不方便，给临床使用带来不便。为解决这个问题，中国专利CN101152186A中采用将黄体酮药物制备亚微乳进而制备成黄体酮注射液，该方法在一定程度上改善了传统油溶液的黄体酮注射液的疼痛感和过敏性，也具有较小的刺激性和长期使用耐受性，但是制备工艺中也增加了水相、油相制备，加热均质，冷却稀释等过程，工艺更为繁复。也有文献采用羟丙基-β-环糊精作为增溶剂，用量达到一定比例时，可以增加黄体酮在水中的溶解度，进而制备成水溶液黄体酮注射液，然而羟丙基-β-环糊精虽然有较好的增溶作用，但为了实现其对黄体酮的增溶作用，羟丙基-β-环糊精在处方中的最高达40%，注射液使用安全性会存在一定的风险。环糊精及其衍生物与可与药物形成复合物部分目的是为了保护、缓释或增溶，在这种情况下，客体分子最终还是要从环糊精中释放发挥作用。有研究表明，导致或加速客体分子释放主要因素是浓度变化和竞争性取代，而温度和pH影响较小。其研究和应用必将会受到越来越多重视。羟丙基-β-环糊精较环糊精更易与黄体酮形成复合物，因羟丙基取代2，3位羟基H原子后增加环糊精空腔长度，羟丙基上羟基也可能会与黄体酮形成新的氢键，增加复合物稳定性。本发明主要解决解决了黄体酮在水中难溶的问题，降低了羟丙基-β-环糊精的用量，主要采用了羟丙基-β-环糊精和氨丁三醇作为混合增溶剂，由于氨丁三醇的协同增溶作用，极大地降低了羟丙基-β-环糊精的用量，提高了制剂的安全性，替代了传统的黄体酮油性注射液注射时疼痛反应强烈，将黄体酮开发成一种水溶性注射液，注射时疼痛反应小、刺激性小的注射剂。技术实现要素：本发明涉及一种黄体酮注射液及其制备方法。羟丙基-β-环糊精（Hydroxypropylcyclodextrin，HPCD）是环糊精一类无定型多组分化学衍生物，由羟丙基取代环糊精2、3或6位羟基H原子而得，环糊精及其衍生物一般通过黄体酮与空腔非共价结合形成复合物。复合反应是一个动态过程，黄体酮不断与环糊精复合，同时也不断解复合。控制反应的温度、底物浓度、酸碱度等反应条件使反应向有利于复合方向转移，会得到更多复合物。羟丙基-β-环糊精较原环糊精更易与黄体酮分子形成复合物，因羟丙基取代2，3位羟基H原子后增加环糊精空腔长度，羟丙基上羟基也可能会与客体分子形成新的氢键，增加复合物稳定性。本发明的技术方案是这样实现的：一种黄体酮注射液，包含了黄体酮、羟丙基-β-环糊精和氨丁三醇、注射用水。所述的黄体酮注射液的规格为5mg:1ml，10mg:1ml，20mg:1ml，25mg:1ml进一步地，所述的羟丙基-β-环糊精和黄体酮在注射剂中所占的重量分数为1:5-1:15。氨丁三醇在整个溶液中所占的比例为0.1%-2%，优选的比例为0.5-2%，更优选的比例为0.8-1.5%。本发明中所述的水溶性黄体酮注射液的制备方法，具体步骤如下：步骤a：配液：羟丙基-β-环糊精、氨丁三醇搅拌溶解、混合均匀。步骤b：药物溶解：加入黄体酮，在一定的温度下搅拌溶解，调节pH。步骤c:将配制好的药液用0.45μm微孔滤膜进行初过滤，将滤液用0.22μm微孔滤膜进行精滤。步骤d：灌装融封：将精滤后的药液灌装于安瓿瓶中，融封羟丙基-β-环糊精步骤e：采用流通蒸汽灭菌（100℃，30min）或热压灭菌（121℃，15min）条件灭菌。与现有技术相比，本发明提供的水溶性黄体酮注射液及其制备方法具有以下优点：本发明中制备的黄体酮注射液为水溶液注射剂，与市面上常见的油溶性黄体酮注射液相比，黄体酮水溶液注射剂工艺简单，容易清场，注射时疼痛反应更小，性质也更为稳定。步骤b中为了增加黄体酮的溶解速度，溶液温度可提高，温度越高，黄体酮的溶解速度越快，本发明中此步骤的温度40-60℃。黄体酮根据需要可以加入渗透压调节剂和缓冲盐，氯化钠、磷酸的钾盐、钠盐等。步骤b的过程包含药物溶液酸碱度的调节过程，本发明药物溶液的pH为5.0-8.0。下面为了对本发明的特点做进一步的描述，提供以下试验例和其结果比较，但以下试验例不作为对本发明的限制。2、本发明中黄体酮注射液刺激性试验。采用股和背部肌肉注射给药方法，样品选自黄体酮注射液、市售油溶液黄体酮注射液、采用羟丙基-β-环糊精作为增溶剂的水溶性黄体酮注射液，规格均为20mg:1ml。取健康家兔12只，雌雄兼用，体重2.5kg~3.0kg，随机分成四组，每组3只。第一组给生理盐水，第二组给本发明中制备的水溶性黄体酮注射液，第三组给市售油溶液黄体酮注射液，第四组给采用羟丙基-β-环糊精作为增溶剂的水溶液黄体酮注射液。给药量1ml/只，注射速度1ml/min，每日一次，连续给药5天，5天后观察动物是否有躁动反应，观察注射部位有无变化。表1不同的黄体酮注射液刺激性试验结果由以上实验结果可以看出，采用本发明中采用羟丙基-β-环糊精作为增溶剂制备的黄体酮注射液的刺激性明显小于采用羟丙基-β-环糊精作为增溶剂方法制备的黄体酮注射液，同市售油溶液黄体酮注射液相比，注射本发明中黄体酮注射液时，受试动物的躁动反应显著性降低，由此可推断在注射本发明黄体酮注射液时，使用者的疼痛反应也将有明显改善。具体实施方式下面结合实施例对本发明做进一步的描述，但以下实施例不作为对本发明的限制。实施例1黄体酮注射液（规格：5mg:1ml）处方：黄体酮5g羟丙基-β-环糊精25g氨丁三醇2g氯化钠0.2g注射用水加至1L称取处方量羟丙基-β-环糊精、氨丁三醇、氯化钠加入到水中，搅拌溶解，加入处方量药物黄体酮、氯化钠，60℃搅拌溶解，调节pH至7.5左右。将配制好的药液用0.45μm微孔滤膜进行初过滤，将滤液用0.22μm微孔滤膜进行精滤。将精滤后的药液灌装于安瓿瓶中，融封。采用热压灭菌（121℃，15min），得到黄体酮注射液。实施例2黄体酮注射液（规格：10mg:1ml）黄体酮10g羟丙基-β-环糊精120g氨丁三醇5g氯化钠0.1g注射用水1L称取处方量羟丙基-β-环糊精、氨丁三醇、氯化钠加入到水中，搅拌溶解，加入处方量黄体酮药物、氯化钠50℃搅拌溶解，调节pH至7.0左右。将配置好的药液用0.45μm微孔滤膜进行初过滤，将滤液用0.22μm微孔滤膜进行精滤。将精滤后的药液灌装于安瓿瓶中，融封。采用热压灭菌（121℃，15min）得到黄体酮注射液。表2黄体酮注射液加速试验（实施例2，40±2℃，75%±5%RH）结果。外观性状pH含量（mg/ml）有关物质（%）0无色透明澄清液体6.39.900.861无色透明澄清液体6.29.910.902无色透明澄清液体6.29.880.983无色透明澄清液体6.19.901.046无色透明澄清液体6.39.851.27将实施例2的黄体酮注射样品进行加速试验，数据表明：水溶液黄体酮注射液在加速40±2℃，75%±5%RH加速设置6个月，含量、pH各项指标均无显著性变化,有关物质略有增加，表明：本发明黄体酮注射液性质稳定。实施例3黄体酮注射液（规格：20mg:1ml）黄体酮20g羟丙基-β-环糊精200g氨丁三醇4g磷酸氢钠0.2g注射用水1L称取处方量羟丙基-β-环糊精、氨丁三醇、氯化钠加入到水中，搅拌溶解，加入处方量药物黄体酮、磷酸氢钠，50℃搅拌溶解，调节pH至6.0左右.将配制好的药液用0.45μm微孔滤膜进行初过滤，将滤液用0.22μm微孔滤膜进行精滤。将精滤后的药液灌装于安瓿瓶中，融封。采用热压灭菌（121℃，15min）条件灭菌，得到黄体酮注射液。实施例4黄体酮注射液（规格：25mg:1ml）黄体酮25g羟丙基-β-环糊精300g氨丁三醇8g磷酸氢钾0.2g注射用水加至1L称取处方量羟丙基-β-环糊精、氨丁三醇、氯化钠加入到水中，搅拌溶解，加入处方量黄体酮、磷酸氢钾，40℃搅拌溶解，调节pH至7.0左右。将配制好的药液用0.45μm微孔滤膜进行初过滤，将滤液用0.22μm微孔滤膜进行精滤。将精滤后的药液灌装于安瓿瓶中，融封。采用流通蒸汽（100℃，30min）条件灭菌，得到黄体酮注射液。当前第1页1 2 3