一种戒烟水凝胶贴剂及其制备方法与流程

本发明涉及一种用于尼古丁的经皮给药贴剂及其制备方法。

背景技术：

尼古丁是一种烟草中大量存在的主要生物碱，虽然既非致癌物，亦非辅助致癌物，但却是烟草的主要成瘾成分，具有强烈的成瘾性，戒烟后的抽烟者有强烈的复吸趋势。所以，医学戒烟治疗的有效方法为用含有尼古丁的药物替代由吸烟中获取尼古丁。世界卫生组织提倡并于1996 年向各国推荐使用尼古丁替代疗法，能使戒烟成功率增加近2倍（Nielsen SS，Gallagher LG，et al. Environmental tobacco smoke and Parkinson disease. MovDisord，2012，27（2）：293-297）。

尼古丁替代疗法的主要治疗原理是以非香烟的形式，提供部分原来从香烟中获得的尼古丁，而治疗量的尼古丁远远低于从香烟中的获得量，既可以减轻戒烟时出现的戒断症状，提高戒烟的成功率，又避免一氧化碳和焦油等通过吸烟产生的有害物质对身体的毒害。尼古丁替代产品有多种形式，最常用的是尼古丁贴片，早在1991年开始使用，到1999年作为非处方药销售。目前国内有包括力克雷、尼派在内的多种尼古丁贴片在市场销售（刘路，冯国忠. 我国戒烟药市场现状及成因分析. 中南药学，2012，10（4）:318）。这类贴片以聚异丁烯、聚丁烯、聚酯等为主要成型材料，将尼古丁加热溶解或用有机溶剂在基质中进行分散。这类贴片亲肤性较差且由于使用了有机溶剂，对皮肤的刺激性也比较强。

中国专利104940408A公布的水凝胶戒烟贴，采用了亲肤性更好的水凝胶，但其透皮性却不如前述现有技术。同时，该技术使用了乙醇作为两亲溶剂，易挥发，稳定性较差。另外，该技术所使用的烟草提取物和烟碱包合物引入了关键戒烟成分尼古丁以外的其它成分，缺乏必要的安全性评价，因此安全性不能得到保障。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种尼古丁缓释效果好、透皮性良好、安全可控、皮肤亲合性优良、稳定性强、粘附性理想的戒烟水凝胶贴剂的组合物及相关的制备方法。

本发明通过如下技术方案实现：

一种戒烟水凝胶贴剂，其特征在于，组合物由下述重量百分含量的组分组成：尼古丁1%-10%；聚丙烯酸和聚丙烯酸钠共聚物，1%-10%；甘羟铝，0.1%-5%；酒石酸0.1%-5%；甘油，10%-40%；具有线性和/或网状交联结构的高分子聚合物，1%-10%；乙二胺四乙酸二钠，0.1%-1%；氮酮，0.1%-10%；桉叶油，0.1%-1%；蓖麻油，1%-10%；纯化水加至100%。

本发明所述的戒烟水凝胶贴剂，组合物优选的重量百分含量的组分组成为：尼古丁，3%-5%，最优选含量为4%；聚丙烯酸和聚丙烯酸钠共聚物，3%-7%，最优选含量为5%；甘羟铝，0.2%-0.5%，最优选含量为0.4%；酒石酸，0.5%-3%，最优选含量为2%；甘油20%-30%，最优选含量为25%；具有线性和/或网状交联结构的高分子聚合物，2%-5%，最优选含量为4%；乙二胺四乙酸二钠，0.2%-0.5%，最优选含量为0.3%；氮酮，0.4%-5%，最优选含量为4%；桉叶油，0.1%-0.3%，最优选含量为0.2%；蓖麻油，4%-6%，最优选含量为5%；纯化水加至100%。所述的戒烟水凝胶贴剂，其特征在于，所述的具有线性和/或网状交联结构的高分子聚合物为聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮和羧甲基纤维素钠按照重量比2～6:0～3:0～3:0.5～2混合而成。

本发明所述的戒烟水凝胶贴剂的制备方法，包括以下步骤：

a)称取聚丙烯酸和聚丙烯酸钠共聚物、尼古丁，加至真空搅拌机的搅拌容器内，加入甘油搅拌成粘稠的糊状液体，然后加入氮酮、桉叶油、蓖麻油、甘羟铝混合均匀；

b)称取具有线性和/或网状交联结构的高分子聚合物、酒石酸、乙二胺四乙酸二钠，加至搅拌容器中，加入纯化水，搅拌均匀；

c)向步骤a的混合物中加入步骤b制备的溶液，搅拌至均匀，真空脱除气泡；

d)采用水凝胶涂布设备，将水凝胶涂布到背衬材料并加上盖称层材料，完成水凝胶贴剂的涂布、盖膜，固化成型后剪切成适当尺寸进行包装，即得戒烟水凝胶贴剂。

本发明采用的基质为亲水性凝胶材料，亲水性、保湿性强，易使皮肤角质层软化，刺激性小。本发明成功地将不溶于水的氮酮溶于蓖麻油后分散在组合物中，增强了有效成分的透皮作用，同时加入的桉叶油在提高氮酮透皮作用的同时还能够调节贴剂的气味。由于尼古丁是一种碱性成分，对水凝胶贴剂的稳定性和成形性产生不利影响，本发明中酒石酸用量的适当增大能够完全克服这样的不利影响。制备的透皮吸收贴剂与口服制剂相比，经皮肤吸收对肝、肾、胃的损伤降至最低，吸收面积及透皮剂量稳定、可控，在使用周期内达到均匀释放的效果，使用方式安全。生产过程中避免了使用加热、烘干等工艺方式，不使用有机溶剂，尽可能避免了对环境造成污染。本发明制成的水凝胶贴剂成胶性好，不污染衣物，无残留，使用方便。

附图说明

图1是实施例1所制戒烟水凝胶贴剂透皮曲线。

图2是实施例2所制戒烟水凝胶贴剂透皮曲线。

图3是实施例3所制戒烟水凝胶贴剂透皮曲线。

图4是实施例4所制戒烟水凝胶贴剂透皮曲线。

图5是实施例5所制戒烟水凝胶贴剂透皮曲线。

图6是实施例6所制戒烟水凝胶贴剂透皮曲线。

图7是实施例7所制戒烟水凝胶贴剂透皮曲线。

图8是实施例8所制戒烟水凝胶贴剂透皮曲线。

图9是实施例9所制戒烟水凝胶贴剂透皮曲线。

图10是实施例10所制戒烟水凝胶贴剂透皮曲线。

具体实施方式

实施例1

称取聚丙烯酸和聚丙烯酸钠共聚物6克、尼古丁1克，加至真空搅拌机的搅拌容器内，加甘油20克搅拌成粘稠的糊状液体，然后加入氮酮5克、桉叶油0.3克、蓖麻油1克、甘羟铝0.1克混合均匀；将聚乙烯醇1克，聚乙烯吡咯烷酮5克，羧甲基纤维素钠0.5克，酒石酸0.5克，乙二胺四乙酸二钠1克加适量纯化水分散溶解均匀，缓慢加到上述甘油溶液中，搅拌均匀，得到100克粘稠状胶体。

采用水凝胶涂布设备，将水凝胶涂布到背衬材料后，加盖称层材料，完成水凝胶贴剂的涂布、盖膜，固化成型后剪切成适当尺寸进行包装，即得戒烟水凝胶贴剂。

取 SD 小鼠皮肤固定于透皮装置的供给池和接收池之间，使角质层面向供给池，放入0.9%生理盐水接收液，排尽接收池中的气泡使接收液液面与皮肤内层完全接触。平衡后，更换新的接收液，将实施例1制备的贴剂按照扩散池面积大小剪切贴在鼠皮上，以该时间为0 小时。0～12小时每小时取一次样，最后24小时的时间点取一次样，并及时补加等体积的新鲜接收液。所有样品处理后按方法学的色谱条件分析样品液，测定峰面积，按外标法配制标准曲线溶液进行定量分析，透皮曲线如图1所示。

实施例2

称取聚丙烯酸和聚丙烯酸钠共聚物4克、尼古丁3克，加至真空搅拌机的搅拌容器内，加甘油30克搅拌成粘稠的糊状液体，然后加入氮酮2克、桉叶油0.1克、蓖麻油2克、甘羟铝0.5克混合均匀；将交联聚乙烯吡咯烷酮1.2克，聚乙烯吡咯烷酮1克，羧甲基纤维素钠6克，酒石酸1.5克，乙二胺四乙酸二钠0.5克加适量纯化水分散溶解均匀，缓慢加到上述甘油溶液中，搅拌均匀，得到100克粘稠状胶体，涂布压制成型。

取 SD 小鼠皮肤固定于透皮装置的供给池和接收池之间，使角质层面向供给池，放入0.9%生理盐水接收液，排尽接收池中的气泡使接收液液面与皮肤内层完全接触。平衡后，更换新的接收液，将实施例1制备的贴剂按照扩散池面积大小剪切贴在鼠皮上，以该时间为0 小时。0～12小时每小时取一次样，最后24小时的时间点取一次样，并及时补加等体积的新鲜接收液。所有样品处理后按方法学的色谱条件分析样品液，测定峰面积，按外标法配制标准曲线溶液进行定量分析，透皮曲线如图2。

实施例3

称取聚丙烯酸和聚丙烯酸钠共聚物5克、尼古丁4克，加至真空搅拌机的搅拌容器内，加甘油25克搅拌成粘稠的糊状液体，然后加入氮酮4克、桉叶油0.2克、5克蓖麻油、0.4克甘羟铝混合均匀；将聚乙烯醇1.2克，交联聚乙烯吡咯烷酮0.6克，羧甲基纤维素钠0.3克，酒石酸2克，乙二胺四乙酸二钠0.3克加适量纯化水分散溶解均匀，缓慢加到上述甘油溶液中，搅拌均匀，得到100克粘稠状胶体，涂布压制成型。

取 SD 小鼠皮肤固定于透皮装置的供给池和接收池之间，使角质层面向供给池，放入0.9%生理盐水接收液，排尽接收池中的气泡使接收液液面与皮肤内层完全接触。平衡后，更换新的接收液，将实施例1制备的贴剂按照扩散池面积大小剪切贴在鼠皮上，以该时间为0 小时。0～12小时每小时取一次样，最后24小时的时间点取一次样，并及时补加等体积的新鲜接收液。所有样品处理后按方法学的色谱条件分析样品液，测定峰面积，按外标法配制标准曲线溶液进行定量分析，透皮曲线如图3。

实施例4

称取聚丙烯酸和聚丙烯酸钠共聚物1克、尼古丁2克，加至真空搅拌机的搅拌容器内，加甘油10克搅拌成粘稠的糊状液体，然后加入氮酮0.1克、桉叶油0.4克、4克蓖麻油、0.2克甘羟铝混合均匀；将聚乙烯醇0.7克，聚乙烯吡咯烷酮0.2克，羧甲基纤维素钠0.1克，酒石酸0.1克，乙二胺四乙酸二钠0.1克加适量纯化水分散溶解均匀，缓慢加到上述甘油溶液中，搅拌均匀，得到100克粘稠状胶体，涂布压制成型。

取 SD 小鼠皮肤固定于透皮装置的供给池和接收池之间，使角质层面向供给池，放入0.9%生理盐水接收液，排尽接收池中的气泡使接收液液面与皮肤内层完全接触。平衡后，更换新的接收液，将实施例1制备的贴剂按照扩散池面积大小剪切贴在鼠皮上，以该时间为0 小时。0～12小时每小时取一次样，最后24小时的时间点取一次样，并及时补加等体积的新鲜接收液。所有样品处理后按方法学的色谱条件分析样品液，测定峰面积，按外标法配制标准曲线溶液进行定量分析，透皮曲线如图4。

实施例5

称取聚丙烯酸和聚丙烯酸钠共聚物3克、尼古丁5克，加至真空搅拌机的搅拌容器内，加甘油20克搅拌成粘稠的糊状液体，然后加入氮酮10克、桉叶油0.5克、蓖麻油6克、甘羟铝1.5克混合均匀；将聚乙烯醇7克，聚乙烯吡咯烷酮2.93克，羧甲基纤维素钠0.07克，酒石酸0.3克，乙二胺四乙酸二钠0.8克加适量纯化水分散溶解均匀，缓慢加到上述甘油溶液中，搅拌均匀，得到100克粘稠状胶体，涂布压制成型。

取 SD 小鼠皮肤固定于透皮装置的供给池和接收池之间，使角质层面向供给池，放入0.9%生理盐水接收液，排尽接收池中的气泡使接收液液面与皮肤内层完全接触。平衡后，更换新的接收液，将实施例1制备的贴剂按照扩散池面积大小剪切贴在鼠皮上，以该时间为0 小时。0～12小时每小时取一次样，最后24小时的时间点取一次样，并及时补加等体积的新鲜接收液。所有样品处理后按方法学的色谱条件分析样品液，测定峰面积，按外标法配制标准曲线溶液进行定量分析，透皮曲线如图5。

实施例6

称取聚丙烯酸和聚丙烯酸钠共聚物7克、尼古丁9克，加至真空搅拌机的搅拌容器内，加甘油20克搅拌成粘稠的糊状液体，然后加入氮酮1.5克、桉叶油0.6克、蓖麻油8克、甘羟铝1克混合均匀；将聚乙烯醇0.8克，交联聚乙烯吡咯烷酮4克，聚乙烯吡咯烷酮1.2克，羧甲基纤维素钠0.04克，酒石酸3克，乙二胺四乙酸二钠0.9克加适量纯化水分散溶解均匀，缓慢加到上述甘油溶液中，搅拌均匀，得到100克粘稠状胶体，涂布压制成型。

取 SD 小鼠皮肤固定于透皮装置的供给池和接收池之间，使角质层面向供给池，放入0.9%生理盐水接收液，排尽接收池中的气泡使接收液液面与皮肤内层完全接触。平衡后，更换新的接收液，将实施例1制备的贴剂按照扩散池面积大小剪切贴在鼠皮上，以该时间为0 小时。0～12小时每小时取一次样，最后24小时的时间点取一次样，并及时补加等体积的新鲜接收液。所有样品处理后按方法学的色谱条件分析样品液，测定峰面积，按外标法配制标准曲线溶液进行定量分析，透皮曲线如图6。

实施例7

称取聚丙烯酸和聚丙烯酸钠共聚物10克、尼古丁7克，加至真空搅拌机的搅拌容器内，加甘油15克搅拌成粘稠的糊状液体，然后加入氮酮8克、桉叶油0.7克、蓖麻油7克、甘羟铝3.5克混合均匀；将聚乙烯醇6克，交联聚乙烯吡咯烷酮3克，羧甲基纤维素钠0.1克，酒石酸1克，乙二胺四乙酸二钠0.4克加适量纯化水分散溶解均匀，缓慢加到上述甘油溶液中，搅拌均匀，得到100克粘稠状胶体，涂布压制成型。

取 SD 小鼠皮肤固定于透皮装置的供给池和接收池之间，使角质层面向供给池，放入0.9%生理盐水接收液，排尽接收池中的气泡使接收液液面与皮肤内层完全接触。平衡后，更换新的接收液，将实施例1制备的贴剂按照扩散池面积大小剪切贴在鼠皮上，以该时间为0 小时。0～12小时每小时取一次样，最后24小时的时间点取一次样，并及时补加等体积的新鲜接收液。所有样品处理后按方法学的色谱条件分析样品液，测定峰面积，按外标法配制标准曲线溶液进行定量分析，透皮曲线如图7。

实施例8

称取聚丙烯酸和聚丙烯酸钠共聚物8克、尼古丁10克，加至真空搅拌机的搅拌容器内，加甘油40克搅拌成粘稠的糊状液体，然后加入氮酮0.4克、桉叶油0.8克、10克蓖麻油、5克甘羟铝混合均匀；将聚乙烯醇0.1克，交联聚乙烯吡咯烷酮0.1克，聚乙烯吡咯烷酮2.8克，羧甲基纤维素钠2克，酒石酸5克，乙二胺四乙酸二钠0.2克加适量纯化水分散溶解均匀，缓慢加到上述甘油溶液中，搅拌均匀，得到100克粘稠状胶体，涂布压制成型。

取 SD 小鼠皮肤固定于透皮装置的供给池和接收池之间，使角质层面向供给池，放入0.9%生理盐水接收液，排尽接收池中的气泡使接收液液面与皮肤内层完全接触。平衡后，更换新的接收液，将实施例1制备的贴剂按照扩散池面积大小剪切贴在鼠皮上，以该时间为0 小时。0～12小时每小时取一次样，最后24小时的时间点取一次样，并及时补加等体积的新鲜接收液。所有样品处理后按方法学的色谱条件分析样品液，测定峰面积，按外标法配制标准曲线溶液进行定量分析，透皮曲线如图8。

实施例9

称取聚丙烯酸和聚丙烯酸钠共聚物2克、尼古丁6克，加至真空搅拌机的搅拌容器内，加甘油20克搅拌成粘稠的糊状液体，然后加入氮酮0.2克、桉叶油0.9克、蓖麻油9克、甘羟铝2克混合均匀；将聚乙烯醇0.1克，交联聚乙烯吡咯烷酮0.2克，聚乙烯吡咯烷酮0.7克，羧甲基纤维素钠1克，酒石酸0.8克，乙二胺四乙酸二钠0.6克加适量纯化水分散溶解均匀，缓慢加到上述甘油溶液中，搅拌均匀，得到100克粘稠状胶体，涂布压制成型。

取 SD 小鼠皮肤固定于透皮装置的供给池和接收池之间，使角质层面向供给池，放入0.9%生理盐水接收液，排尽接收池中的气泡使接收液液面与皮肤内层完全接触。平衡后，更换新的接收液，将实施例1制备的贴剂按照扩散池面积大小剪切贴在鼠皮上，以该时间为0 小时。0～12小时每小时取一次样，最后24小时的时间点取一次样，并及时补加等体积的新鲜接收液。所有样品处理后按方法学的色谱条件分析样品液，测定峰面积，按外标法配制标准曲线溶液进行定量分析，透皮曲线如图9。

实施例10

称取聚丙烯酸和聚丙烯酸钠共聚物9克、尼古丁8克，加至真空搅拌机的搅拌容器内，加甘油20克搅 拌成粘稠的糊状液体，然后加入氮酮0.8克、桉叶油1克、蓖麻油3克、甘羟铝3克混合均匀；将交联聚乙烯吡咯烷酮2.93克，聚乙烯吡咯烷酮7克，羧甲基纤维素钠0.07克，酒石酸4克，乙二胺四乙酸二钠0.7克加适量纯化水分散溶解均匀，缓慢加到上述甘油溶液中，搅拌均匀，得到100克粘稠状胶体，涂布压制成型。

取 SD 小鼠皮肤固定于透皮装置的供给池和接收池之间，使角质层面向供给池，放入0.9%生理盐水接收液，排尽接收池中的气泡使接收液液面与皮肤内层完全接触。平衡后，更换新的接收液，将实施例1制备的贴剂按照扩散池面积大小剪切贴在鼠皮上，以该时间为0 小时。0～12小时每小时取一次样，最后24小时的时间点取一次样，并及时补加等体积的新鲜接收液。所有样品处理后按方法学的色谱条件分析样品液，测定峰面积，按外标法配制标准曲线溶液进行定量分析，透皮曲线如图10。