β-细辛醚在制备治疗或预防结直肠癌肝转移药物中的应用的制作方法

本发明涉及β-细辛醚在制药领域中的用途，尤其涉及在制备抑制结直肠癌肝转移等药物中的用途。β-细辛醚具有抑制肿瘤细胞生长和抑制肿瘤细胞转移的作用，用于治疗或预防结直肠癌肝转移。
背景技术：
：恶性肿瘤是世界范围内常见的慢性非传染性疾病之一，手术、化疗、放疗和生物治疗是目前医学上治疗肿瘤病人的常用方法。但是有些患者在发现肿瘤时就已有转移，失去了手术的机会。同时受仪器设备和肿瘤类型的双重限制，放疗的有效率有待提高。生物治疗是新兴的治疗手段，但仅对某些特定的肿瘤有效，且安全性有待进一步观察。目前虽然化疗存在副作用，但仍然是治疗肿瘤，尤其是复发转移阶段肿瘤的主战场。随着国人生活方式和饮食构成的日渐西化，结直肠癌的发病率稳步上升，根据2012年的全中国统计数据，男性发病率为27.24/10万，排第5位，女性发病率为21.55/10万，排第3位，男女死亡率分别为13.13/10万和10.34/10万，排第5和第4位，极大地威胁着国人的生命和健康。细辛醚是天南星科植物石菖蒲挥发油的主要成分，分为α-细辛醚和β-细辛醚。化学名分别为反式-2，4，5-三甲氧基-1-丙烯基苯和顺式-2，4，5-三甲氧基-1-丙烯基苯。α-细辛醚有镇静、抗惊厥、抗癫痫的作用，可以对抗由电休克、戊四氮、印防己毒素诱导的惊厥，并具有抗乙酰胆碱的功能。同时，α-细辛醚也可以诱导脑部的纹状体、海马、皮质的抗氧化物酶，起到神经保护的作用。β-细辛醚最先发现的是抗真菌和驱虫的作用，后来也发现其有调节神经传递、抑制胆固醇合成的功能，β-细辛醚也能通过降低神经细胞的凋亡和脑梗死体积从而显著改善脑缺血再灌注损伤。技术实现要素：本发明所要解决的技术问题是提供β-细辛醚在制药领域中的新用途，尤其涉及在制备治疗或预防结直肠癌肝转移药物中的用途。为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：β-细辛醚在制备治疗或预防结直肠癌肝转移药物中的应用。β-细辛醚购自sigmaaldrich公司，货号：221074，批号：STBF1179V，纯度96.5％。取β-细辛醚，加入适量的药学上可接受的助溶剂、防腐剂、甜味剂、芳香剂、抗氧化剂、pH调节剂等中的一种或几种，配制浓度分别为10g/L、50g/L、100g/L等的治疗肠癌肝转移的注射剂备用。用药方法可选择为注射。取β-细辛醚，加入适量的药学上可接受的助溶剂，配制浓度分别为10g/L、50g/L、100g/L等的治疗肠癌肝转移的水溶液，装入药瓶制成口服液。用药方法可选择为口服。根据本发明的实施例，对于实验用裸鼠，使用β-细辛醚可以降低结直肠癌的肝转移，提高存活率。有益效果：与现有技术相比，本发明的药物具有降低结直肠癌肝转移的疗效，同时该药的制作价格低廉，易于推广应用。附图说明图1：细辛醚结构式；A：α-细辛醚；B：β-细辛醚。图2：各组动物的结肠癌肝转移情况比较；其中肿瘤部分以绿色荧光标记(黑白显示时为白色)；A：阴性对照组；B：5-Fu组；C：α-细辛醚组；D：β-细辛醚组；左列：动物大体解剖图，向上的箭头表示脾脏造模处的肿瘤；右列：裸鼠肝脏各个肝叶拍照图，向左的箭头表示肝脏转移灶。具体实施方式下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明。根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例中所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。实施例1：取β-细辛醚10g和吐温5g，加入聚乙二醇等滴丸基质，配制10g/kg的β-细辛醚滴丸。实施例2：取β-细辛醚10g、吐温5g、氯化钠90g，用水定容至1000ml，配制浓度为10g/L的β-细辛醚水溶液，加热溶解，混合均匀后，装入药瓶中密封，消毒，制成β-细辛醚的注射剂形式。实施例3：取β-细辛醚10g、吐温5g、氯化钠90g，用水定容至1000ml，配制浓度为10g/L的β-细辛醚水溶液，混合均匀后，装入药瓶中密封，消毒，制成β-细辛醚的口服液形式。实施例4：取β-细辛醚50g、吐温10g、十六烷醇30g，甜叶菊苷1g，用水定容至1000ml，配制浓度为50g/L的β-细辛醚水溶液，混合均匀后，装入药瓶中密封，消毒成口服液形式。实施例5：取β-细辛醚100g、吐温20g、乙醇300ml，橙皮油10g，用水定容至1000ml，配制浓度为100g/L的β-细辛醚水溶液，混合均匀后，装入药瓶中密封，消毒成口服液形式。实施例6：以典型的实施例3为例，进行说明，其他实施例效果相当，具体如下：实验动物：雌性SPF级Balb/c裸鼠48只，体重18～23g，购自扬州大学比较医学中心，合格证号：0038475实验药物：制备实施例3的口服剂。5-氟尿嘧啶注射剂：规格250mg/10mL，购自天津金耀公司，批号：140241。将其用生理盐水制成4mg/mL的备用液。实验动物造模：无菌条件下，动物麻醉后，左侧腹部切口，取2*106的人结肠癌HCT-116-GFP细胞接种于裸鼠脾脏内，体积为20uL/只，压迫止血，送回脾脏，缝合腹膜及皮肤，次日随机分组。实验动物分组：将48只小鼠随机分为阴性对照组(生理盐水组)、阳性对照组(5-氟尿嘧啶组)、β-细辛醚组，α-细辛醚组(也购自sigmaaldrich公司，配置方法同β-细辛醚)，每组12只。给药方法：阴性对照组每天灌服生理盐水0.2mL/20g体重；5-氟尿嘧啶组，予腹腔注射5-氟尿嘧啶15mg/kg体重，每3天1次，12天后停8天，再给药12天停8天，共2个循环；β-细辛醚组和α-细辛醚组均为每日灌服口服液(实施例3)0.2mL/20g体重，每日1次，连续12天，停8天，再连续给药12天，停8天，共2个循环。实验结束时脱颈椎处死动物、称体重、剖瘤、将肝脏取出后解剖成4个肝叶，在荧光机器下检测肝转移情况(因为肿瘤细胞为GFP标记，故在肝脏上显示出绿色的部位即为转移灶，见图2)，具体药物组成及给药方式见表1。表1药物组成及给药方式实验结果：1)一般情况：给药后每日观察小鼠精神、活动、饮食、尿液、粪便等情况，均未发现异常，眼、耳、鼻、口均未见分泌物。2)各组小鼠的体重改变情况，在治疗结束时，小鼠体重均有所下降，而α-细辛醚组和β-细辛醚组这两组的小鼠体重均较阴性对照组无明显差异，给药前或者给药后，各组体重之间相比，均为P＞0.05，具体比较见表2。表2各药物治疗组对脾脏造模的裸鼠体重的影响3)药物对脾脏造模的裸鼠存活率的影响：表3脾脏造模各组裸鼠存活率的影响*：脾脏和肝脏均无肿瘤的视为造模失败实验结束时，5-Fu组的动物存活率最低，而其他3组存活率较好。4)细辛醚对脾脏造模的裸鼠的结肠癌肝转移的影响：表4各药物治疗组对脾脏造模的结直肠癌肝转移的影响*：P值＜0.055)细辛醚对结肠癌肝转移模型裸鼠的脾脏原位肿瘤的影响：表5各药物治疗组对脾脏造模的裸鼠脾脏原位瘤的影响组别瘤重(g)P值(与阴性组比)阴性对照组(生理盐水)0.78±0.81-阳性对照组(5-Fu)0.51±0.850.455α-细辛醚组0.66±0.730.723β-细辛醚组0.19±0.120.021**：P值＜0.05实验结果表明，使用此剂量的5-Fu治疗已经造成了1/3裸鼠的死亡，但并不能显著降低脾脏造模裸鼠的结肠癌肝转移的比例，卡方检验其P值为0.528；而α-细辛醚组虽然存活率相当于5-Fu组有所上升，但其抗转移的能力较弱，与阴性组无明显统计学差异；只有β-细辛醚，在较好的存活率的基础上，其肿瘤转移率与阴性对照组有明显的差异，具有统计学意义(P＝0.013)。同时β-细辛醚对脾脏造模的裸鼠脾脏原位瘤也有明显的抑制作用，与阴性对照组有明显的差异，具有统计学意义(P＝0.021)。当前第1页1 2 3