本发明涉及一种中药组合物及其制备方法，具体涉及一种治疗糖尿病胃轻瘫的中药组合物及其制备方法，属于中药领域。
背景技术：
：糖尿病胃轻瘫(diabeticgastroparesis,DGP)，亦称糖尿病胃麻痹或糖尿病胃潴留，是糖尿病常见的慢性并发症之一；是以胃动力下降、胃排空迟缓、胃节律紊乱为特点的临床症候群；常见的症状包括恶心、呕吐、腹胀、早饱、食欲不振，也可以仅有胃动力的障碍而无明显症状。近年来DGP随着糖尿病发病率的升高而呈上升趋势，有报道糖尿病病人当中,胃肠动力障碍的发病率为25％-76％。胃轻瘫不仅给患者带来难以名状的痛苦，更会影响到血糖的控制，因此我们应该提高对糖尿病胃轻瘫的重视。西医对DGP的治疗主要是在控制血糖、饮食、运动基础上，应用甲氧氯普胺(胃复安)、多潘立酮、莫沙必利、西沙必利、红霉素等药物对症治疗，或采用胃电起搏、手术等方法治疗，效果均不甚理想。甲氧氯普胺片能有效地促进胃排空，但有报道认为其长期应用作用会逐渐减弱，并且可能出现乏力、嗜睡、血浆泌乳素水平增高及产生闭经泌乳综合征等副作用，此外还可以出现肌震颤、发音困难、共济失调等锥体外系症状。多潘立酮是近年来临床上常用的胃肠动力药，但是，该药的长期使用能否使胃排空的促进作用持续也是尚未可知，其最常见的副作用为出现女性泌乳和男性乳腺发育。红霉素是一种强大的促胃动力药，但是红霉素属于抗生素，具有快速耐受性，长期的口服治疗具有局限性。西沙比利可以增加胃、十二指肠收缩力，加强胃窦十二指肠的协调，从而增加胃十二指肠的排空，然而西沙必利有致心律失常的副作用，杨森制药厂更于2000年7月宣布在美国停止销售。莫沙必利与西沙必利对胃动力障碍的动力作用基本一致，主要副作用为腹泻、腹痛、口干、皮疹及倦怠、头晕等。因此治疗胃轻瘫的西药虽然见效快，但效果持续时间短，又有乏力、嗜睡、泌乳等诸多不良反应，不宜长期服用。中医药则在这方面有自己独特的优势，主要表现在临床疗效明显，副作用相对比较少，长期服用相对安全等特点，进而患者的依从性相对较好，接受程度高。技术实现要素：针对现有技术存在的问题，本发明提供一种治疗糖尿病胃轻瘫的中药组合物，该组合物由佛手、香橼、香附等九味原料药组成，具有理气化痰、降逆和胃之功效，对糖尿病胃轻瘫及其相关症状具有显著的治疗效果。本发明的目的是通过如下技术方案实现的：一种治疗糖尿病胃轻瘫的中药组合物，该中药组合物的原料药包括：佛手、香橼、香附、旋覆花、赭石、乌药、陈皮、太子参和半夏。优选的，所述中药组合物的原料药组成为：佛手5-20重量份、香橼5-20重量份、香附5-20重量份、旋覆花5-20重量份、赭石5-20重量份、乌药5-20重量份、陈皮5-20重量份、太子参20-50重量份、半夏5-20重量份；进一步优选的，所述中药组合物的原料药组成为：佛手7-18重量份、香橼7-18重量份、香附7-18重量份、旋覆花7-18重量份、赭石7-18重量份、乌药7-18重量份、陈皮7-18重量份、太子参22-40重量份、半夏7-18重量份；更进一步优选的，所述中药组合物的原料药组成为：佛手8-15重量份、香橼8-15重量份、香附8-15重量份、旋覆花8-15重量份、赭石8-15重量份、乌药8-15重量份、陈皮8-15重量份、太子参25-35重量份、半夏8-15重量份；最优选的，所述中药组合物的原料药组成为：佛手10重量份、香橼10重量份、香附10重量份、旋覆花10重量份、赭石10重量份、乌药10重量份、陈皮10重量份、太子参30重量份、半夏10重量份。其中，所述半夏优选姜半夏。所述中药组合物可以是以上述中药为原料组成的任何形式，如上述中药混合后经粉碎得到的组合物，或上述中药混合/分别按常规提取方法提取得到的提取物，或提取物进一步经过精制纯化工艺得到的有效部位，还可以是所述提取物/有效部位进一步按照常规制剂工艺制备得到的常规口服剂型；其中，所述常规提取方法包括浸渍提取、煎煮提取、回流提取、渗漉提取、超声提取、水蒸汽蒸馏等；提取溶剂包括水、20～95％乙醇溶液；所述精制纯化工艺包括水提醇沉、萃取、硅胶色谱柱分离、大孔树脂柱分离等；所述常规口服剂型包括散剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、丸剂等。为使上述剂型能够实现，需在制备这些剂型时加入药学可接受的辅料，例如：填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、基质等。填充剂包括：淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等；崩解剂包括：淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠等；润滑剂包括：硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等；助悬剂包括：聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等；粘合剂包括：淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等；甜味剂包括：糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矫味剂包括：甜味剂及各种香精；防腐剂包括：尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、苯扎溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油等；基质包括：PEG6000，PEG4000，虫蜡等。为使上述剂型能够实现中药药剂学，需在制备这些剂型时加入药学可接受的其它辅料(范碧亭《中药药剂学》，上海科学出版社1997年12月第1版中各剂型记载的辅料)。本发明进一步提供该中药组合物的制备方法，所述方法包括如下步骤：步骤a，佛手、香橼、香附提取挥发油，得到挥发油、水溶液和药渣；将药渣加水提取，提取液与水溶液合并，得到提取物A；步骤b，赭石、陈皮、旋覆花、太子参、半夏、乌药六味加水提取，得提取物B；步骤c，将提取物A、B合并，醇沉，乙醇溶度为50～70％，过滤，滤液回收乙醇，浓缩。步骤d，将步骤c得到的浓缩液与步骤a得到的挥发油混合，即得。优选的，所述水提取方法为煎煮提取，提取次数为1-3次；优选的，所述醇沉浓度为60％；优选的，所述挥发油用β-环糊精包合。本发明中药组合物除了以佛手、香橼、香附、旋覆花、赭石、乌药、陈皮、太子参和半夏作为原料的形式投料外，还可以采用各原料药的提取物(有效部位)的形式投料，因此本发明进一步公开了一种治疗糖尿病胃轻瘫的中药组合物：一种治疗糖尿病胃轻瘫的中药组合物，该中药组合物的原料药组成为：佛手提取物5-20重量份、香橼提取物5-20重量份、香附提取物5-20重量份、旋覆花提取物5-20重量份、赭石提取物5-20重量份、乌药提取物5-20重量份、陈皮提取物5-20重量份、太子参提取物20-50重量份、半夏提取物5-20重量份；进一步优选的，所述中药组合物的原料药组成为：佛手提取物8-15重量份、香橼提取物8-15重量份、香附提取物8-15重量份、旋覆花提取物8-15重量份、赭石提取物8-15重量份、乌药提取物8-15重量份、陈皮提取物8-15重量份、太子参提取物25-35重量份、半夏提取物8-15重量份；最优选的，所述中药组合物的原料药组成为：佛手提取物10重量份、香橼提取物10重量份、香附提取物10重量份、旋覆花提取物10重量份、赭石提取物10重量份、乌药提取物10重量份、陈皮提取物10重量份、太子参提取物30重量份、半夏提取物10重量份。上述提取物分别为各原料药的主要药效组分，如佛手、香橼、香附的挥发油组分及其提取挥发油后水溶液以及药渣的水提液部分；以及赭石、旋覆花、乌药、陈皮、太子参、半夏的水提物部分。本发明还提供了所述的中药组合物在制备治疗糖尿病胃轻瘫的药物中的应用。本发明组方中佛手、香附味辛苦，气味俱厚，能散能降，均入肝、脾经，佛手专破滞气而化痰，香附行中有补而通诸经之气，二药合用，功于疏肝理气、和中化痰，使肝气调达，胃复通降，是为君药。香橼气香行散，可升可降，长于疏肝理气、宽胸化痰；旋覆花性温而能下气消痰，降逆止嗳；赭石质重而沉降，善镇冲逆；三药共助君药疏肝理气、和中化痰之功，使痰涎得消，逆气得平，共为臣药；佐以太子参性甘平微苦，健脾而无升提之弊，生津而无助湿之虞，培补中焦以达补虚助运之功；佐以乌药快气宣通、疏散凝滞。姜半夏、陈皮祛痰散结、降逆和胃，引诸药入脾胃经，共为佐使药。全方诸药有补有泻，有升有降，共治肝胃不和，痰湿中阻的糖尿病胃轻瘫患者。本发明研究结果表明，所述中药组合物可明显减轻糖尿病胃轻瘫患者的恶心、呕吐、腹胀、烧心、早饱、反酸、食欲下降等症状，总有效率达93.3％，且用药过程中无不良反应，具有良好用药安全性。具体实施方式实施例1原料：佛手10g、香橼10g、香附10g、旋覆花10g、赭石10g、乌药10g、陈皮10g、太子参30g、半夏10g；制备方法：按比例取上述原料药，加水煎煮2次，每次1h，过滤，合并煎液，即得。实施例2原料：佛手9g、香橼13g、香附9g、旋覆花13g、赭石9g、乌药12g、陈皮8g、太子参32g、半夏9g；制备方法：按比例取原料药，加60％乙醇回流提取2次，每次1h，过滤，合并滤液，即得。实施例3原料：佛手14g、香橼8g、香附15g、旋覆花9g、赭石13g、乌药9g、陈皮13g、太子参28g、半夏15g；制备方法：步骤a，佛手、香橼、香附采用水蒸汽蒸馏法提取挥发油，得到挥发油、水溶液和药渣；将药渣加水提取，提取液与水溶液合并，得到提取物A；步骤b，赭石、陈皮、旋覆花、太子参、半夏、乌药六味加水提取，得提取物B；步骤c，将提取物A、B合并，醇沉，乙醇溶度为60％，过滤，滤液回收乙醇，浓缩。步骤d，将步骤c得到的浓缩液与步骤a得到的挥发油混合，即得。实施例4原料：佛手7g、香橼16g、香附7g、旋覆花17g、赭石8g、乌药18g、陈皮6g、太子参38g、半夏7g；步骤a，佛手、香橼、香附采用水蒸汽蒸馏法提取挥发油，得到挥发油、水溶液和药渣；将药渣加水提取，提取液与水溶液合并，得到提取物A；步骤b，赭石、陈皮、旋覆花、太子参、半夏、乌药六味加水提取，得提取物B；步骤c，将提取物A、B合并，醇沉，乙醇溶度为60％，过滤，滤液回收乙醇，浓缩。步骤d，将步骤c得到的浓缩液与步骤a得到的挥发油混合，即得。实施例5原料：佛手17g、香橼8g、香附16g、旋覆花7g、赭石15g、乌药11g、陈皮17g、太子参25g、半夏16g；制备方法同实施例1。实施例6原料：佛手6g、香橼19g、香附7g、旋覆花20g、赭石8g、乌药10g、陈皮18g、太子参22g、半夏20g；制备方法同实施例1。实施例7原料：佛手提取物20g、香橼提取物6g、香附提取物18g、旋覆花提取物7g、赭石提取物19g、乌药提取物5g、陈皮提取物20g、太子参提取物20g、半夏提取物19g；其中，佛手、香橼、香附提取物分别为原料药提取的挥发油以及提取挥发油后的水提液和剩余的药渣的水提物；赭石、旋覆花、乌药、陈皮、太子参、半夏提取物分别为原料药的水提取物。实施例8原料：佛手提取物10g、香橼提取物10g、香附提取物10g、旋覆花提取物10g、赭石提取物10g、乌药提取物10g、陈皮提取物10g、太子参提取物30g、半夏提取物10g；其中，佛手、香橼、香附提取物分别为原料药提取的挥发油以及提取挥发油后的水提液和剩余的药渣的水提物；赭石、旋覆花、乌药、陈皮、太子参、半夏提取物分别为原料药的水提取物。实施例9原料：佛手提取物9g、香橼提取物13g、香附提取物9g、旋覆花提取物13g、赭石提取物9g、乌药提取物12g、陈皮提取物8g、太子参提取物32g、半夏提取物9g；其中，佛手、香橼、香附提取物分别为原料药提取的挥发油以及提取挥发油后的水提液和剩余的药渣的水提物；赭石、旋覆花、乌药、陈皮、太子参、半夏提取物分别为原料药的水提取物。实施例10原料：佛手提取物14g、香橼提取物8g、香附提取物15g、旋覆花提取物9g、赭石提取物13g、乌药提取物9g、陈皮提取物13g、太子参提取物28g、半夏提取物15g；其中，佛手、香橼、香附提取物分别为原料药提取的挥发油以及提取挥发油后的水提液和剩余的药渣的水提物；赭石、旋覆花、乌药、陈皮、太子参、半夏提取物分别为原料药的水提取物。实施例11原料：佛手7g、香橼16g、香附7g、旋覆花17g、代赭8g、乌药18g、陈皮6g、太子参38g、半夏7g；其中，佛手、香橼、香附提取物分别为原料药提取的挥发油以及提取挥发油后的水提液和剩余的药渣的水提物；赭石、旋覆花、乌药、陈皮、太子参、半夏提取物分别为原料药的水提取物。实施例12原料：佛手10g、香橼10g、旋覆花10g、赭石10g、乌药10g、太子参30g、白术10g、山药10g、木香10g、佩兰10g、茯苓10g、鸡内金15g。制备方法：同实施例1。临床药效实验1研究对象1.1一般资料30例病例均来自北京中医药大学东方医院内分泌科就诊的门诊和住院患者。男性15例，女性15例，年龄37-69岁，糖尿病病史均超过5年。1.2诊断标准1.2.1西医诊断标准：参考美国胃肠病学院(ACG)2013年发布的《胃轻瘫临床管理指南》，结合糖尿病病史，制定以下标准：①有糖尿病病史；②具有胃轻瘫症状；③排除幽门部器质性病变导致的出口梗阻；④确诊胃排空延迟。1.2.2中医辨证标准：参照1992年版《中华中医药学会糖尿病专业委员会消渴病中医分期辨证参考标准》和2002年版《中药新药临床研究指导原则(试行)》制订辨证标准，证属肝胃不和，痰湿中阻者(具备肝胃不和、痰湿中阻辨证标准者)。肝胃不和：①胃脘胀痛或痛窜两胁；②嗳气频作；③嘈杂泛酸；④舌淡红，苔薄白或白厚；⑤脉弦。具备二项可诊断。痰湿中阻：①脘腹痞满；②食少纳呆；③口干口苦；④恶心呕吐；⑤小便短黄；⑥脉滑。具备二项即可诊断。1.2.3纳入标准：①符合以上糖尿病胃轻瘫诊断，证属肝胃不和，痰湿中阻的患者；②年龄≥30且≤75周岁；③能够配合研究者完成中医症状、体征及有关病史资料的完整采集的患者，已签署知情同意书；④各项临床资料完整。注：如果以上任何一项回答“否”，则该患者不能被纳入。1.2.4排除标准：①妊娠期或哺乳期妇女，或一年内有受孕计划的妇女；②合并糖尿病酮症酸中毒等急性并发症者；③严重的肝肾损害或心脑血管疾病者；④精神类疾病或其他问题导致不能配合的患者。注：如果以上任何一项回答“是”，则该患者不能被纳入。2治疗方案2.1调整阶段此阶段所有受试者均接受糖尿病教育，通过饮食控制，适量运动，选用口服降糖药或胰岛素，参照《2007年中国2型糖尿病防治指南》及2002年亚太地区2型糖尿病政策组颁布的血糖控制标准，结合近年来国内外相关研究通用的血糖标准，使空腹血糖(FBG)≤8.0mmol/L，餐后2小时血糖(PBG)≤10.0mmol/L，糖化血红蛋白(HbA1c)≤7.5％；并根据患者具体情况选用适当药物，使血压、低密度脂蛋白控制在正常范围内。患者上述指标达标后可进入治疗阶段。2.2治疗阶段维持原基础治疗，入选患者予以实施例1制备的水煎剂，每日1剂，水煎400ml，分早晚2次口服。疗程：4周为1疗程，观察3个疗程。24周、36周各随访一次。3观察指标3.1主要结局测量指标中医证候积分依据1992年版《中华中医药学会糖尿病专业委员会消渴病中医分期辨证参考标准》和2002年版《中药新药临床研究指导原则(试行)》制定；疗前、疗后及各随访时间点各测定一次。积分评定采用尼莫地平法，即疗效指数＝(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分×100％。①显效：临床症状明显好转，中医证候积分减少≥70％，临床症状明显好转，X线钡餐检查胃排空时间<4h；②有效：临床症状好转,中医证候积分减少≥30％但<70％，临床症状明显好转，X线钡餐检查胃排空时间4-6h；③无效：未达到以上标准者。3.2次要结局测量指标空腹血糖、餐后血糖，疗前、疗后及各随访时间点各测定一次。3.3安全性指标一般体检项目检查；血、尿、便常规检查；心电图、肝功能、肾功能，于治疗前及治疗后各测定一次，并注意观察可能出现的不良反应及其相关检测指标。4统计学分析的方法本研究中的有关数据，数据均采用SPSS16.0软件进行统计分析。对连续性变量进行正态性检验，所有计量资料以均数±标准差来描述，两样本均数比较采用t检验；非正态分布的计量资料采用中位数(M)和四分位数间距(Q)来描述，样本间比较采用秩和检验；计数资料以例数或百分率表示，采用x2检验。各检验的显著性水平均设定为P﹤0.05.最后结合医学知识，对统计结果进行讨论分析。5研究结果5.1总体疗效统计结果见表1。表1临床疗效统计n显效有效无效总有效率％301612293.3由表1可知，入组病例给予本发明中药组合物治疗后，临床显效16例，有效12例，无效2例，总有效率达93.3％。5.2中医症候改善情况结果见表2。表2中医症状计分治疗前后比较观测指标疗前疗后恶心2.06±0.960.58±0.92△△呕吐3.10±1.351.35±1.20△△腹胀3.42±1.392.17±1.15△烧心3.29±2.100.71±0.97△△早饱3.48±1.261.81±1.30△△反酸1.10±1.110.71±0.82△△食欲下降1.26±0.820.90±0.83△△与疗前比较，△P＜0.05，△△P＜0.01由表2可知，中医症状计分在治疗前后比较，腹胀有统计学差异(P＜0.05)，恶心、呕吐、烧心、早饱、反酸、食欲下降等症状均治疗前明显改善，存在非常显著的统计学差异(P＜0.01)。5.3血糖改善情况结果见表3。表3治疗前后患者血糖情况比较血糖疗前疗后FBG7.10±0.236.93±0.39△△PBG8.69±0.728.75±0.67与疗前比较，△P＜0.05，△△P＜0.01由表3可知，在治疗后，患者空腹血糖值差异有统计学意义(P＜0.01)餐后血糖的疗前疗后比较无统计学差异(P＞0.05)。5.4安全性分析所有病例治疗过程中未出现不良反应，治疗前后血常规、尿常规、便常规、心电图、肝功能、肾功能等各项安全性指标均无明显变化。上述研究结果表明，经本发明中药组合物治疗后的糖尿病胃轻瘫患者，其恶心、呕吐、腹胀、烧心、早饱、反酸、食欲下降等症状可明显减轻，总有效率达93.3％，且用药过程中无不良反应，具有良好用药安全性。药效学研究1实验方法用“小剂量链脲佐菌素注射”的方法建立2型糖尿病动物模型。实验药物为实施例1制备的中药组合物水煎剂。对照中药为实施例12制备的中药组合物水煎剂。预留10只大鼠作为空白组，在给予大鼠高糖饲料喂养前测空腹血糖值(禁食12h)。然后高脂高糖(45％脂肪含量)喂养2周，禁食、自由饮水12h，称重后，腹腔注射按50mg/kg剂量腹腔注射STZ(STZ溶于0.lmol/L柠檬酸缓冲盐溶液，Ph＝4.4)，控制在10分钟以内完成，冰浴保存)，空白组腹腔注射等剂量生理盐水。72h后剪尾取血，测空腹血糖，选择符合糖尿病胃轻瘫模型标准即空腹血糖≥16.7mmol/L伴有腹部胀大、体重减轻等胃轻瘫症状的大鼠60只，将它们随机分为6组，分别为模型对照组、吗丁啉组、对照中药组、本发明组合物高、中、低剂量组。自成模后的第二天开始灌胃干预，本发明组合物中剂量组按人和动物药物等效剂量计算灌服中药水煎剂，高剂量和低剂量组分别按人和动物药物等效剂量的2倍及1/2量灌服，对照中药组按人和动物药物等效剂量计算灌服对照中药水煎剂，吗丁啉组灌服等效剂量的吗丁啉溶液，正常对照组和模型组给予等体积生理盐水灌胃，共8周。实验结束时取血，分离血清，待测血清学指标；杀检动物，剖腹，结扎贲门和幽门，取出整个鼠胃，检测胃排空及小肠推进率。2实验结果结果见表4。表4各组大鼠胃残留物的重量与正常组相比，*表示P＜0.05；与模型组相比，表示P＜0.05；与对照中药组相比，#表示P＜0.05由上表可知，模型组与正常组的胃残留物的重量存在显著差异(P<0.05)，模型组胃排空率明显低于正常组，提示STZ大鼠胃轻瘫造模成功；本发明中药组合物高、中、低剂量组胃残留物均与模型组有显著性差异(P<0.05)，与西药组无显著性差异(P＞0.05)，提示本发明中药组合物高、中、低剂量组胃排空率均较模型组明显改善，其疗效与西药多潘立酮无明显差异或优于多潘立酮(中、高剂量组)；对照中药组胃残留物显著低于模型组(P<0.05)，但显著高于本发明中药组合物高、中剂量组和西药组(P<0.05)，与低剂量组无显著性差异(P＞0.05)，提示对照中药虽能一定程度上促进胃排空，但在相同剂量下疗效远不及本发明中药组合物及多潘立酮。与本发明组方相比，对照组方中去掉了香附、陈皮、半夏，增加了白术、山药、木香、佩兰、茯苓、鸡内金等同样具有健脾和胃功效的中药，总药量增加了35g，但在同等剂量下，对照组方的功效却远不及本发明组方。当前第1页1 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