本发明涉及一种治疗妇科疾病的药物颗粒及其制备方法，属于中药制剂
技术领域：
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背景技术：
：中药颗粒剂是在中药汤剂和干糖浆等剂型的基础上发展起来的新剂型，既保留了汤剂吸收快、作用迅速的特点，又克服了汤剂临床使用时煎煮不便、服用量大、易霉败变质等缺点。颗粒剂制备工艺适合于工业生产，且产品质量稳定。因其剂量较小，服用、携带、贮藏、运输均较方便，故深受患者欢迎。可以预见，由于颗粒剂的诸多优点今后会有更大发展。康妇灵胶囊收载于《国家药品监督管理局·国家中成药标准汇编》中成药地方标准上升国家标准部分外科·妇科分册，由杠板归、苦参、黄柏、鸡血藤、益母草、红花龙胆、土茯苓、当归等组成，功效为清热燥湿，活血化瘀，调经止带。用于宫颈炎、阴道炎，月经不调，赤白带下，痛经，附件炎等。本品临床应用疗效确切，市场潜力很大，但现有技术中公开的大多为康妇灵胶囊装药物，存在生产、贮藏、携带、使用不方便的问题。公开号为CN1883644A的中国专利一种治疗妇科疾病的中药片剂及其制备工艺，其制备原料中不仅含有杠板归、苦参、黄柏、鸡血藤、益母草、红花龙胆、土茯苓、当归，还含有乳糖以及羧甲基淀粉钠、微晶纤维素成膜剂、润滑剂，由于其制备过程中加入了过多的助剂，不利于其药效的发挥，且药物稳定性较差。因此，开发一种添加助剂少、药物稳定性好、贮藏、携带、使用方便的治疗妇科疾病的药物颗粒具有好的应用前景。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种治疗妇科疾病的药物颗粒，该治疗妇科疾病的药物颗粒具有添加助剂少、药物稳定性好、贮藏、携带、使用方便的优势。本发明第二个目的在于提供上述治疗妇科疾病的药物颗粒的制备方法。为实现上述目的，本发明的技术方案是：一种治疗妇科疾病的药物颗粒，由水、乙醇和以下重量份数的原料制成：杠板归550～650份、苦参270～330份、黄柏120～170份、鸡血藤260～320份、益母草270～330份、红花龙胆180～210份、土茯苓140～165份、当归175～200份、蔗糖280～312份。上述治疗妇科疾病的药物颗粒，优选地，由水、乙醇和以下重量份数的原料制成：杠板归600份、苦参300份、黄柏150份、鸡血藤300份、益母草300份、红花龙胆200份、土茯苓150份、当归180份、蔗糖292份。上述治疗妇科疾病的药物颗粒原料中所用水用来对杠板归、苦参、黄柏、鸡血藤、益母草、红花龙胆、土茯苓七味药进行浸泡，煎煮两次，第一次浸泡加入7～9倍量的水；第二次浸泡加入4～6倍量的水。本发明中各原料药化学成分简述如下：当归：根含挥发油约0.3％，油中主含具有特殊香气的正丁烯酜内酯，另含邻羧基苯正戊酮、2，4-二氢邻苯二甲酸酐和几种倍半萜烯类化合物。有报道当归挥发油主含藁本内酯。占45％。其次为下丁烯内酯酜内酯。此外，根还含维生素B12、蔗糖、β-谷甾醇、脂肪酸、亚叶酸或柠胶因子和菸酸及生物素等类似物质。另据报道，根的水溶性部分含阿魏酸、丁二酸、菸酸、尿嘧啶、腺嘌呤、东莨菪素、伞形酮、香荚兰酸、胆碱、醚溶性部分含镰叶芹醇、镰叶芹酮、镰叶芹二醇。黄柏：(1)黄柏树树皮含小檗碱约1.6％，并含少量黄柏碱木兰碱、药根碱、掌叶防已碱、白栝楼碱、蝙蝠葛任碱；另含柠檬苦素(黄柏内酯limonin，obakulactone)和黄柏酮(obacunone)。还有γ-及β-谷甾醇、豆甾醇、7-去氢豆甾醇(7-dehydrostigmasterol)等。根皮分离出小檗碱约9％，尚有药根碱、黄柏碱、白栝楼碱。(2)黄皮树树皮含小檗碱达3％。(3)秃叶黄皮树树皮含小檗碱达6.5％，并含少量掌叶防已碱、药根碱、黄柏碱、木兰碱及β-谷甾醇等。鸡血藤：本品含刺芒柄花素(formononetin)、芒柄花甙(ononin)、樱黄素(prunetin)、阿弗罗莫辛(afrormosin)、卡亚宁(cajinin)、甘草查耳酮(licochalcone)、异甘草素(isoliquiritigenin)、四羟基查耳酮(2，4，3，4-tetrahydroxychalcone)、大豆素(daidzein)、苜蓿酚(medicagol)、9-O-甲氧基香豆雌酚(9-O-methoxycoumestrol)、3，7-二羟基-6-甲氧基二氢黄酮醇、表儿茶精[(-)-epicatechin]、原查儿酸(protocatechicacid)、无羁萜-3β-醇(friedelan-3β-ol)，β-谷甾醇、胡萝卜甾醇(daucosterol)和7-酮基-β-谷甾醇。益母草：全草含益母草碱(leonrine)约0.05％。开化初期该成分仅含微量，而开花期中逐渐增高。另含水苏碱(stachydrine)、益母草碱甲和乙，益母草碱甲为益母草碱的亚硝酸盐(leonurinenitrite)。此外，含芸香甙和延胡索酸。另报道地上部分含有劳丹烷(labdan)型二萜化合物益母草素(leosibirin)、异益母草素(isoleosibirin)及益母草琴素(leosibiricin)。花含益母草亭碱(leonuridine)。土茯苓：根茎含菝葜皂类，其中一种已知为薯蓣皂甙元与1分子葡萄糖、2分子鼠李糖组成；皂甙元尚有提果皂甙元。另含落新妇甙、异黄杞甙、琥珀酸、胡萝卜甙、棕榈酸、β-谷甾醇，以及生物碱、挥发油、糖、鞣质、树脂、甾醇、淀粉等。苦参：根含多种生物碱(1％～2.5％)，以d-苦参碱(d-matrine)及d-氧化苦参碱(d-oxymatrine)为主，两者含量之比，因产地不同差别很大，我国东北产苦参中氧化苦参碱含量较高。另含微量d-苦参醇碱(d-sophoranole)、l-臭豆碱(l-anagyrine)、l-甲基金雀花碱(l-methylcytisine)、l-野靛叶碱(l-baptifolone)、l-槐果碱(l-sophocaepine)、N-氧化槐果碱(N-oxysophocarpine)、1-乙基槐明碱(1-ethylsiohiramine)、槐定碱(sophoridine)、粉防已碱等。黄酮类化合物有苦参素(kurarinone)、异苦参素(isokurarinone)、去甲苦参素(norkurarinone)、次苦参素(isokuraridinl)、新苦参醇素(neokurarinol)、去甲脱水淫羊藿素(noranhydroicaritin)、异脱水淫羊霍素(isoanhydroicaritin)、蛇麻素(xanthohumol)、异蛇麻素(isoxanthohumol)、及三叶豆高丽槐苷(trifolirhizin，1-maackiain-β-D-lucoside)等。杠板归：全株含靛甙(indican)、黄酮甙、蒽甙、酚类、氨基酸、有机酸、水蓼素(persicarin)，根含大黄素和大黄酚(chrysophanol)，根皮含鞣质，全草还含有雄果酸(ursolic)琥珀酸、棕榈酸、β-谷甾醇、多种氨基酸、鞣质、苦味酸、胆碱(choline)、硝酸钾、植物醇(phytol)和植物甾醇(phytosterol)。红花龙胆：全草含痕量当药苦甙。一种治疗妇科疾病的药物颗粒的制备方法，包括以下步骤：1)按配方量取杠板归、苦参、黄柏、鸡血藤、益母草、红花龙胆、土茯苓，加水浸泡后，煎煮两次，每次煎煮1.5～2.5小时，第一次加入7～9倍量的水，第二次加4～6倍量的水，合并煎液，过滤，滤液浓缩得清膏；2)向步骤1)所得清膏中加入配方量的当归粉，混匀，干燥，粉碎得干膏粉；3)向步骤2)所得干膏粉中加入配方量的蔗糖，过筛，加入乙醇溶液制成软材，过筛，制粒，干燥，即得。优选地，步骤1)中加水浸泡30min，每次煎煮2h，第一次加入8倍量的水，第二次加6倍量的水。步骤1)中加入8倍量的水和加入6倍量的水均是以杠板归、苦参、黄柏、鸡血藤、益母草、红花龙胆、土茯苓的总质量为基数计算的。步骤1)中浓缩为减压浓缩。步骤1)中所得清膏为40℃时相对密度为1.25～1.30的清膏。步骤2)中干燥为40～60℃减压干燥6～8h。利用现有的生产设备采用减压干燥的方法进行干燥。减压干燥与常压干燥在相同温度的条件下，具有诸多优点：干燥速度快；被干燥后的物料呈疏松海绵状，易于粉碎；干燥过程属密闭操作，减少了药物与空气接触的机会，可避免药物的污染和变质分解等。步骤3)中乙醇溶液的质量分数为90％。在制粒的过程中，乙醇溶液作为润湿剂加入。药物本身具有一定的粘性，遇水能引起变质或润湿后粘性过强以致制粒困难，湿度不均，使干燥困难或制成的颗粒干后变硬，不易崩解。可选用适宜浓度的乙醇溶液作润湿剂，乙醇的浓度视药物的性质和环境温度而定，随着乙醇浓度的增大，湿润后所产生的粘住降低，从一定程度上说，乙醇是种分散剂，降低颗粒之间的粘性，使粘性过强的物料容易成粒而避免其成块。本发明优选质量分数为90％乙醇溶液为润湿剂制得的药物颗粒均匀、粒度符合要求。步骤3)中干燥为60～80℃真空干燥6～10h。步骤3)中加入蔗糖后过100目筛。步骤3)中加入乙醇溶液制成软材后过24目筛。步骤3)中干燥后过20目筛。本发明治疗妇科疾病的药物颗粒添加助剂少，避免使用过多的填充剂，仅使用蔗糖作为辅料加入，采用蔗糖辅料比采用淀粉、糊精等其它助剂所制得的颗粒更为均匀，粒度及水分含量、装量差异等指标表现出明显的优势，提高了使用者的耐受性及药效的发挥；本发明治疗妇科疾病的药物颗粒稳定性好，在25±2℃，相对湿度60±10％的条件下放置九个月仍符合标准无变质，且贮藏、携带、使用方便，既保留了汤剂吸收快、作用迅速的特点，又克服了汤剂临用时煎煮不便、服用量大、易霉败变质等缺点，具有好的应用前景。附图说明图1为治疗妇科疾病的药物颗粒的制备工艺流程图。具体实施方式以下实施例中辅料来源及质量标准蔗糖：广西农恳糖业集团金光制糖有限公司提供。本品应符合《中国药典》2000年版(二部)第998页蔗糖项下的有关规定。实施例1本实施例治疗妇科疾病的药物颗粒，由水和乙醇以及以下原料制成：杠板归600g、苦参300g、黄柏150g、鸡血藤300g、益母草300g、红花龙胆200g、土茯苓150g、当归180g，蔗糖292g。结合附图1治疗妇科疾病的药物颗粒的制备工艺流程图，本实施例治疗妇科疾病的药物颗粒的制备方法，包括以下步骤：取杠板归600g，苦参300g，黄柏150g，鸡血藤300g，益母草300g，红花龙胆200g，土茯苓150g，加水浸泡30分钟后，煎煮二次，每次2小时，第一次加8倍量水，第二次加6倍量水，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.25～1.30(40℃)的清膏，加入当归细粉180g，混匀，60℃减压干燥6h，粉碎，加入蔗糖292g，过100目筛，加入90％乙醇溶液制成软材，过24目筛，制粒，80℃真空干燥6h，分装，即得。实施例2本实施例治疗妇科疾病的药物颗粒，由水和乙醇以及以下原料制成：杠板归550g、苦参270g、黄柏120g、鸡血藤260g、益母草270g、红花龙胆180g、土茯苓140g、当归175g，蔗糖280g。本实施例治疗妇科疾病的药物颗粒的制备方法，包括以下步骤：取杠板归550g，苦参270g，黄柏120g，鸡血藤260g，益母草270g，红花龙胆180g，土茯苓140g，加水浸泡30分钟后，煎煮二次，每次1.5小时，第一次加7倍量水，第二次加4倍量水，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度在40℃时为1.25～1.30的清膏，加入当归细粉175g，混匀，40℃减压干燥8h，粉碎，加入蔗糖280g，过100目筛，加入90％乙醇溶液制成软材，过24目筛，制粒，70℃真空干燥9h，分装，即得。实施例3本实施例治疗妇科疾病的药物颗粒，由水和乙醇以及以下原料制成：杠板归650g、苦参330g、黄柏170g、鸡血藤320g、益母草330g、红花龙胆210g、土茯苓165g、当归200g，蔗糖312g。本实施例治疗妇科疾病的药物颗粒的制备方法，包括以下步骤：取杠板归650g，苦参330g，黄柏170g，鸡血藤320g，益母草330g，红花龙胆210g，土茯苓165g，加水浸泡30分钟后，煎煮二次，每次2小时，第一次加8倍量水，第二次加6倍量水，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度在40℃时为1.25～1.30的清膏，加入当归细粉200g，混匀，50℃减压干燥7h，粉碎，加入蔗糖312g，过100目筛，加入90％乙醇溶液制成软材，过24目筛，制粒，60℃真空干燥10h，分装，即得。实施例4本实施例治疗妇科疾病的药物颗粒，由水和乙醇以及以下原料制成：杠板归1800g、苦参900g、黄柏450g、鸡血藤900g、益母草900g、红花龙胆600g、土茯苓450g、当归540g，蔗糖876g。本实施例治疗妇科疾病的药物颗粒制备方法，包括以下步骤：将当归磨成细粉备用；取杠板归1800g、苦参900g、黄柏450g、鸡血藤900g、益母草900g、红花龙胆600g、土茯苓450g，共6Kg，分别置于小不锈钢提取罐中，加水浸泡30分钟后，煎煮二次，每次2小时，第一次加8倍量(48L)水，第二次加6倍量(36L)水，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度在40℃时为1.25～1.30的清膏；向所得清膏中加入540g当归细粉，混匀，60℃减压干燥8h，粉碎，加入蔗糖适量使成2000g，混匀，过100目筛，用90％乙醇制成软材，通过24目筛制颗粒，80℃真空干燥8h，干颗粒再通过20目筛整粒，分装成1000袋，即得。实施例5本实施例治疗妇科疾病的药物颗粒，由水和乙醇以及以下原料制成：杠板归18kg、苦参9kg、黄柏4.5kg、鸡血藤9kg、益母草9kg、红花龙胆6kg、土茯苓4.5kg、当归5.4kg，蔗糖8.76kg。本实施例治疗妇科疾病的药物颗粒制备方法，包括以下步骤：将当归磨成细粉备用；杠板归18kg、苦参9kg、黄柏4.5kg、鸡血藤9kg、益母草9kg、红花龙胆6kg、土茯苓4.5kg，共60kg，加水浸泡30分钟后，煎煮二次，每次2小时，第一次加8倍量(480L)水，第二次加6倍量(360L)水，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度在40℃时为1.25～1.30的清膏；向所得清膏中加入5.4kg当归细粉，混匀，60℃减压干燥6h，粉碎，加入蔗糖8.76kg，混匀，过100目筛，用90％乙醇制成软材，通过24目筛制颗粒，80℃真空干燥8h，干颗粒再通过20目筛整粒，分装成10000袋，即得。实验例1辅料的选择取杠板归600g，苦参300g，黄柏150g，鸡血藤300g，益母草300g，红花龙胆200g，土茯苓150g，加水浸泡30分钟后，煎煮二次，每次2小时，第一次加8倍量水，第二次加6倍量水，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.25～1.30(40℃)的清膏，加入当归细粉180g，混匀，60℃减压干燥6h，粉碎，得干膏粉。采用相同的用量和方法制得1、2、3三份干膏粉，备用。向上述所得三份干膏粉中分别加入淀粉292g、糊精292g、蔗糖292g(具体见表1)，之后均按照过100目筛，加入90％乙醇溶液制成软材，过24目筛，制粒，80℃真空干燥6h，分装的方法进行，最终得1、2、3三种治疗妇科疾病的药物颗粒。表1辅料选择对上述所得三种治疗妇科疾病的药物颗粒的性状、粒度、水分、装量差异进行评价，结果如表2所示。按照中国药典2000年版一部附录XIB第二法对本品进行粒度检查。称定重量，置规定药筛中，保持水平状态过筛，左右往返边筛边轻叩3分钟，不能通过一号筛和能通过四号筛的颗粒和粉末总和不得过8％。按《中国药典》2000年版一部附录IXH第一法，对本品进行水分检查。表2辅料选择评价结果项目123性状棕褐色颗粒棕褐色颗粒棕褐色颗粒粒度8.2％8.5％3.2％水分6.7％5.1％3.8％装量差异符合规定符合规定符合规定结果表明，加入蔗糖制得的药物颗粒粒度为3.2％、水分含量为3.8％，均符合粒度不超过8％，水分不超过5％的规定；而加入淀粉、糊精粉制得的药物颗粒粒度、水分均不符合要求；若颗粒状药物颗粒过大，会造成冲服时溶解较慢，大颗粒沉淀于底部不能完全倍使用人服用吸收，而较小的颗粒可以避免此类现象发生，保证药物颗粒的药效和利用度、溶出度。经试验，蔗糖辅料制粒后不影响成品含量测定结果，作为本次研究的优选处方。实验例2润湿剂浓度的选择分别选用质量分数为70％、80％乙醇溶液替换实施例1中的90％乙醇溶液，其它过程完全按照实施例1的方法进行，分别制得两种治疗妇科疾病的药物颗粒，之后对上述所得两种药物颗粒及实施例1所得药物颗粒进行性状、粒度、水分、装量差异进行测定，结果如表3所示。表3润湿剂乙醇浓度选择的评价结果项目性状粒度水分装量差异70％乙醇溶液棕褐色颗粒，硬度大9.4％7.8％符合规定80％乙醇溶液棕褐色颗粒，硬度稍大7.9％5.8％符合规定90％乙醇溶液棕褐色颗粒，硬度适中3.3％3.5％符合规定由表3内容可知，90％乙醇溶液制得的颗粒粒度明显优于70％、80％乙醇溶液，所得颗粒粒度、水分、装量差异均符合规定且硬度适中。由于药物本身具有一定的粘性，遇水能引起变质或润湿后粘性过强以致制粒困难，湿度不均，使干燥困难或制成的颗粒干后变硬，不易崩解。乙醇的浓度视药物的性质和环境温度而定，随着乙醇浓度的增大，湿润后所产生的粘住降低，从一定程度上说，乙醇是种分散剂，降低颗粒之间的粘性，使粘性过强的物料容易成粒而避免其成块或颗粒过大。本发明优选质量分数为90％乙醇溶液为润湿剂制得颗粒性较好的药物颗粒。实验例3稳定性研究按照药品注册管理办法要求和质量标准草案的测定方法，考察本品的性状、水分、粒度和微生物限度(加速试验1个月、2个月按中国药典2000年版一部附录颗粒剂项下的检测方法和要求检查，加速试验3个月和长期试验3个月、6个月、9个月按中国药典2005年版一部附录颗粒剂项下的检测方法和要求检查)，并与0个月的结果相比较。(一)样品、试药及仪器1.样品来源选取实施例4中3份治疗妇科疾病的药物颗粒，分别标号为050405、050406、050407，每份10袋。2.对照样品及对照药材当归对药材(中国药品生物制品检定所120927-200411)盐酸小檗碱(中国药品生物制品检定所110703-200208)苦参碱对照品(中国药品生物制品检定所10805-200306)3.试药氯仿(分析纯，北京化工厂)氨水(分析纯，开封东大实业总公司化工厂)乙腈(色谱纯，山东禹王实业总公司化工厂)甲醇(色谱纯，山东禹王实业总公司化工厂)盐酸(分析纯，开封东大实业总公司化工厂)乙腈(色谱纯，山东禹王实业总公司化工厂)4.4仪器超级恒温器(501型，上海实验仪器厂〉电光分析天平(TG328A型上海天平仪器厂〉高效液相色谱仪(岛津LC-10ATvp泵SPD-10Avp紫外检测器〉(二)实验内容及条件治疗妇科疾病的药物颗粒标准规定：性状：棕黄色至棕褐色颗粒，气微香，味苦。鉴别：1与当归药对照药材相应位置应有相同颜色的斑点粒度；2与苦参碱对照品相应位置应有相同颜色的斑点；3与盐酸小檗碱对照品相应位置应有相同颜色的斑点。水分、溶化性、装量差异、微生物限度应符合规定。黄柏含量(以小檗碱记)不得少于3.6mg/袋。苦参含量(以苦参碱记)不得少于1.0mg/袋。1.加速试验取标号为050405、050406、050407的样品，模拟市售包装条件(外纸盒，内复合膜袋包装)，在温度40±2℃，相对湿度75％±5％的条件下放置三个月，于第1、2、3个月末时取样测定，并与0个月结果进行比较，结果如表4～6所示。表4加速稳定性考察(050405)表5加速稳定性考察(050406)表6加速稳定性考察(050407)由表4～6内容可知，治疗妇科疾病的药物颗粒试样在温度40±2℃，相对湿度75％±5％的条件下放置三个月，其性状、水分、粒度、和微生物限度均未发生明显变化，性状稳定。2)长期试验取标号为050405、050406、050407的样品模拟市售包装条件(外纸盒，内复合膜袋包装)，在温度25±2℃，相对湿度60±10％的条件下放置九个月，于第3、6、9个月末时取样测定，并与0个月结果进行比较，结果如表7～9所示。表7治疗妇科疾病的药物颗粒长期稳定性考察(050405)表8治疗妇科疾病的药物颗粒长期稳定性考察(050406)表9治疗妇科疾病的药物颗粒长期稳定性考察(050407)由表7～9内容可知，治疗妇科疾病的药物颗粒试样在复合膜袋包装条件下，经温度25±2℃，相对湿度60±10％的条件下放置九个月，其性状、水分、粒度、和微生物限度均未发生明显变化，由此说明治疗妇科疾病的药物颗粒较稳定，暂定本品的有效期为1.5年。实验例4原料成分鉴别及其它成分检查照高效液相色谱法(中国药典)(一)样品：选取实施例4中所得治疗妇科疾病的药物颗粒10份，分别标号为050405、050506、050407、050408、050409、050410、050411、050412、050413、050414为例进行检测，采用复合膜袋包装，规格：10袋/份，2.0g/袋。(二)性状：本品为棕黄色至棕褐色颗粒；气微香，味苦。(三)鉴别：根据治疗妇科疾病的药物颗粒剂中药材杠板归、苦参、黄柏、鸡血藤、益母草、红花龙胆、土茯苓、当归的有关理化性质，对本品中苦参、苦柏和当归进行了薄层鉴别。1.当归的鉴别供试品溶液的制备：取实施例4中治疗妇科疾病的药物颗粒6g，研细，加正已烷20ml，超声处理30分钟，滤过，滤液浓缩至约0.5ml，作为供试品溶液。对照药材溶液的制备：取当归对照药材1g，加正已烷10ml，超声处理30分钟，滤过，滤液浓缩至约0.5ml，作为对照药材溶液。阴性溶液的制备：按质量标准草案中处方的比例和制法制得缺当归的颗粒，再按上述供试品溶液的制备方法制得缺当归的阴性对照溶液。检测方法照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)试验，吸取上述三种溶液各5μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以正已烷-乙酸乙酯(9：1)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外灯光(365mm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同的亮蓝白色荧光斑点，缺当归的阴性溶液在对应位置没有出现斑点，表明阴性对照无干扰。2.苦参的鉴别供试品溶液的制备：取实施例4中治疗妇科疾病的药物颗粒2g，研细，加甲醇5ml，超声处理30分钟，滤过，滤液作为供试品溶液。对照品溶液的制备：另取苦参碱对照品适量，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。阴性对照溶液的制备：按质量标准草案中处方的比例和制法制得缺苦参的颗粒，再按上述供试品溶液的制备方法制得缺苦参的阴性对照溶液。检测方法：照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)试验，吸取上述供试品溶液、阴性溶液各10μl，对照品溶液2μl分别点于同一硅胶G薄层板上，以丙酮-甲苯-醋酸乙酯-浓氨试液(3:2:1:0.1)丙酮-甲苯-醋酸乙酯-浓氨试液(3:2:1:0.1)为展开剂，展开，取出，凉干，喷以稀碘化铋钾试液。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。缺当归的阴性溶液在对应位置没有出现斑点，表明阴性对照无干扰。3.黄柏的鉴别供试品溶液的制备：取实施例4中治疗妇科疾病的药物颗粒2g，研细，加甲醇5ml，超声处理30分钟，滤过，滤液作为供试品溶液。对照品溶液的制备：另取盐酸小檗碱对照品适量，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。阴性对照溶液的制备：按质量标准草案中处方的比例和制法制得缺黄柏的颗粒，再按上述供试品溶液的制备方法制得缺黄柏的阴性对照溶液。检测方法：照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)试验，吸取上述供试品溶液、阴性溶液各10μl，对照品溶液2μl分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以正丁醇-醋酸-水(3:1:1)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。缺当归的阴性溶液在对应位置没有出现斑点，表明阴性对照无干扰。(四)检查1.粒度按照中国药典2000年版一部附录XIB第二法对本品进行粒度检查。称定重量，置规定药筛中，保持水平状态过筛，左右往返边筛边轻叩3分钟，不能通过一号筛和能通过四号筛的颗粒和粉末总和不得过8％。结果见表10。表10治疗妇科疾病的药物颗粒粒度检查结果项目050405050406050407050408050409粒度3.5％4.6％3.9％4.7％4.3％批次050410050411050412050413050414粒度4.3％3.8％5.4％4.2％4.4％结果表明，10份样品粒度均符合规定。2.水分按《中国药典》2000年版一部附录IXH第一法，对本品进行水分检查。取供试品3g(W0)，平铺于干燥至恒重的扁形称量瓶中，厚度不超过5mm，精密称定(W1)，打开瓶盖在105℃干燥5小时，将瓶盖盖好，移至干燥器中，冷却30分钟，精密称定(W2)，再在上述温度下干燥1小时，冷却称重(W3)，至连续两次称重的差异不超过5mg为止，根据减失的重量计算，供试品中的含水量不得过5.0％。结果见表11。表11治疗妇科疾病的药物颗粒水分检查结果项目050405050406050407050408050409水分3.2％2.5％3.1％3.5％2.0％批次050410050411050412050413050414水分2.7％3.4％3.2％3.0％3.5％结果表明，10份样品水分均符合规定。3.溶化性按照《中国药典》2000年版一部附录IC颗粒剂溶化性检查法检查。取各批中试样品一袋，加热水200ml，搅拌5分钟，立即观察，应混悬均匀，无焦屑等异物。检查结果，10份样品的溶化性均符合规定。4.装量差异检查按中国药典2000年版一部附录IC颗粒剂装量差异项下检查法检查，取供试品，分别精密称定每袋内容物重量，每袋的重量与标示重量相比较，超出限度的不得多于2袋，并不得有一袋超出限度一倍，规定量的装量差异限度±7％。结果见表12。表12治疗妇科疾病的药物颗粒装量差异检查5.重金属检查取样品，按照中国药典2000年版一部附录IXE重金属检查法第二法检查重金属。称取样品装量差异项下内容物2g，置坩锅中，缓缓炽灼至完全炭化，放冷，加硫酸0.5～1.0ml，使恰湿润。用低温加热至硫酸除尽后，加硝酸0.5ml，蒸干，至氧化氮蒸汽除尽后，放冷，在500～600℃炽灼使完全灰化，放冷，加盐酸2ml，置水浴蒸干后加水15ml，滴加氨试液至对酚酞指示液显中性，再加醋酸盐缓冲液(pH3.5)2ml，微热溶解后，移置纳氏比色管中，加水稀释成25ml，作为供试品溶液管。另取配制供试品溶液的试剂置瓷皿中蒸干后，加醋酸盐缓冲液(PH3.5)2ml与水15ml，微热溶解后，移置纳氏比色管中，精密加标准铅溶液1ml，再加水稀释成25ml，作为标准对照溶液管。在两管中分别加硫代乙酰胺试液各2ml，摇匀，放置2分钟，同置白纸上，自上向下透视，样品管所显颜色比标准管浅。按照上述方法检查结果，10份样品(050405、050506、050407、050408、050409、050410、050411、050412、050413、050414)的重金属含量均低于百万分之五，均符合规定，故未收入质量标准正文。6.砷盐的检查按《中国药典》2000年版一部附录IXF砷盐检查法第一法(古蔡氏法)检查。称取本品装量差异项下内容物1g，置坩锅中，缓缓炽灼至完全炭化，放冷，加硫酸0.5～1.0ml，使恰湿润。用低温加热至硫酸除尽后，放冷，在500～600℃炽灼使完全炭化，放冷，加盐酸5ml和水21ml，作为供试品溶液。精密量取标准砷溶液2ml，加盐酸5ml和水21ml，作为对照品溶液。在上述两瓶中，再分别加入碘化钾试液5ml和酸性氯化亚锡试液5滴，在室温放置10分钟后加无砷锌粒2g，立即装妥砷盐检查装置，置25～40℃水浴中反应45分钟，取出溴化汞试纸，供试品液生成砷斑色泽浅于标准对照液砷斑。按照上述方法检查结果，10份样品(050405、050506、050407、050408、050409、050410、050411、050412、050413、050414)的砷盐含量均低于百万分之二，均符合规定，故未收入质量标准正文。7.微生物限度检查取10份样品(050405、050506、050407、050408、050409、050410、050411、050412、050413、050414)供试品，随机抽取样品，中国药典2000年版一部附录XIIIC检查，应符合规定。结果见表13。表13治疗妇科疾病的药物颗粒10份样品微生物限度检查结果表检查结果表明，10份样品微生物限度均符合规定。实验例5原料药含量测定本品由杠板归、苦参、黄柏、鸡血藤、益母草、红花龙胆、土茯苓、当归八味纯中药组成,功能清热燥湿，活血化瘀，调经止带。用于宫颈炎、阴道炎，月经不调，赤白带下，痛经，附件炎等。《国家中成药标准汇编》中成药地方标准上升国家标准部分·外科妇科分册收载品种康妇灵胶囊质量标准中【含量测定】方法是用高效液相法测定药材黄柏中的盐酸小檗碱含量，在此次改剂型研究过程中，为更好控制药品内在质量，我们对康妇灵胶囊原质量标准进行了提高研究。我们首先对成品中黄柏的有效成分盐酸小檗碱含量进行了高效液相分析，并对该方法进行了方法学验证。同时，参考《中药新药研究技术要求》，对本方中苦参碱的含量进行了高效液相分析，并对该方法进行了方法学验证。1.治疗妇科疾病的药物颗粒中盐酸小檗碱含量测定1.1仪器与试药(1)仪器岛津LC-10ATVP泵SPD-10AVP紫外检测器(2)色谱条件色谱柱：C18柱流动相：0.033mol/L磷酸二氢钾溶液－乙腈(60∶40)检测波长：345nm流速1.0ml/min(3)试药盐酸小檗碱对照品(中国药品生物制品检定所110713-200208)乙腈(色谱纯，山东禹王实业总公司化工厂)1.2试验方法与结果(1)色谱条件的选定【含量测定】按照高效液相色谱法(中国药典2000年版一部附录VID)测定。色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；0.033mol/L磷酸二氢钾溶液－乙腈(60∶40)为流动相；检测波长为345nm。理论板数按盐酸小檗碱峰计算应不低于2000。对照品溶液的制备：精密称取在105℃干燥至恒重的盐酸小檗碱对照品适量，加甲醇制成每1ml含盐酸小檗碱20μg的溶液，即得。供试品溶液的制备：取本品重量差异下的颗粒，研细，混匀，取0.3g精密称定，置50ml量瓶中，加盐酸-甲醇(1：100)溶液30ml，超声处理(300W，25khz)20分钟，放冷，加甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。测定方法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，即得。1.3样品中盐酸小檗碱含量测定及含量限度的确定经进样观察制备的缺黄柏的阴性对照样品对样品含量测定无干扰，且加样回收率试验经考察也符合规定。对10份样品中盐酸小檗碱进行含量测定，测定结果见表14。表14样品中盐酸小檗碱含量测定结果含量限度的确定：根据药物颗粒样品的实测数据，确定本品每袋含黄柏以盐酸小檗碱(C18H17NO4·HCl)计，不得少于3.6mg，表中10份样品均符合规定。2.治疗妇科疾病的药物颗粒中苦参碱含量测定2.1仪器与试药(1)仪器岛津LC-10ATVP泵SPD-10AVP紫外检测器(2)色谱条件色谱柱：C18柱流动相：乙腈-甲醇-磷酸盐缓冲溶(pH6.8)-三乙胺(18：18：70：0.1)检测波长：220nm流速1.0ml/min(3)试药苦参碱对照品(中国药品生物制品检定所110805-200306)乙腈(色谱纯，山东禹王实业总公司化工厂)甲醇(色谱纯，山东禹王实业总公司化工厂)三乙胺(分析纯，开封东大实业总公司化工厂)2.2试验方法与结果(1)色谱条件的选定【含量测定】按照高效液相色谱法(中国药典2000年版一部附录VID)测定。色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-甲醇-磷酸盐缓冲溶液(pH6.8)-三乙胺(18：18：70：0.1)为流动相；检测波长为220nm。理论板数按苦参碱峰计算应不低于4000。对照品溶液的制备：精密称取在105℃干燥至恒重的苦参碱对照品适量，加甲醇制成每1ml含苦参碱30μg的溶液，即得。供试品溶液的制备：取本品装量差异项下颗粒，研细，混匀，取约0.3g，精密称定，置具塞锥形瓶中，加浓氨溶液2ml使润湿，再加三氯甲烷25ml，超声处理(250W，33khz)20分钟，滤过，取滤液，再用三氯甲烷洗涤残渣、容器及滤器4次，每次5ml，滤过，滤液合并，置水浴上蒸干，残渣用甲醇溶解并转移至10ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。测定方法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，即得。2.3样品中苦参含量测定及含量限度的确定经进样观察制备的缺苦参的阴性对照样品对样品含量测定无干扰，且加样回收率试验经考察也符合规定。表明该品种具备了质量可控性，能更好地保证该产品的内在质量和临床疗效。对10份样品中苦参碱进行含量测定，测定结果见表15。表15样品中苦参碱含量测定结果含量限度的确定：根据药物颗粒样品的实测数据，确定本品每袋含苦参以苦参碱(C15H24N2O)计，不得少于1.0mg，表中10份样品均符合规定。当前第1页1 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