本发明属于药物制剂领域，涉及一种羧基麦芽糖铁药用组合物及其制备方法。
背景技术：
缺铁性贫血是当今世界上最严重的四大营养性疾病之一，也是世界各地包括我国在内贫血类型中最常见的一种，其发病率甚高，尤其是在发展中国家。研究预防和治疗缺铁性贫血的方法一直是广大医药工作者关注的热点。
治疗缺铁性贫血，以口服或注射铁剂最为常用，也最有效。口服补铁因有效、价廉且安全，常作为缺铁性贫血的首选药物，在国内仍然以口服补铁为主。但口服铁剂常有明显的胃肠道不适症状，有患者因不耐受而中断治疗，此外，其还受食物成份的干扰以及体内铁储备的影响，尤其是在许多慢性疾病和肿瘤患者中，体内炎性细胞介质增多，炎症介质能诱导肝脏合成铁调节蛋白，后者下调胃肠道及体内贮铁细胞表面膜铁转运蛋白的表达，从而影响铁的吸收和利用，此时口服铁剂效果往往很差或根本无效。此外，在胃肠道疾病中，需要快速恢复铁贮备而口服不足以补充人体需要时，对口服铁剂不能耐受、不能依从等情况下均须应用静脉补铁。
目前世界上供临床应用的常用静脉铁剂包括右旋糖酐铁、复合葡萄糖酸钠铁、蔗糖铁、异麦芽糖酐铁1000、Ferumoxytol和羧基麦芽糖铁。羧基麦芽糖铁注射液中铁以稳定的三价铁态与碳水化合物聚合物络合以释放可利用铁至体内铁转运和贮存蛋白(铁蛋白和转铁蛋白)。临床研究表明，羧基麦芽糖铁静脉给药后血液学反应和铁储备补充快于口服对照药物。羧基麦芽糖铁在全球已获批用于口服铁剂无效或无法使用口服铁剂的缺铁性贫血的治疗。目前，已开展了本品的多项临床疗效和安全性研究，涉及需要使用静脉铁剂来纠正缺铁性贫血的不同领域，包括消化科、妇科、肾科等。在支持羧基麦芽糖铁疗效和安全性的关键性研究中，所有主要和次要治疗响应参数均证实，采用羧基麦芽糖铁治疗可有效治疗各种病因所致缺铁性贫血。
羧基麦芽糖铁注射液由瑞士Vifor公司研发，于2007年首先在德国上市，次年5月在英国上市，商品名Ferinject，用于口服铁剂无效或无法使用口服铁剂的缺铁性贫血的治疗。截止到2014年底，羧基麦芽糖铁注射液已在包括众多欧洲国家及美国、澳大利亚、阿根廷、韩国、新加坡在内的全球63个国家注册，在其中54个国家上市。羧基麦芽糖铁是一种与羧基麦芽糖复合的胶体铁(III)氢氧化物，是一种释放铁的糖聚物，其化学名称为多核铁(III)氢氧化物4(R)-[聚-(1→4)-O-α-D-吡喃葡萄糖基]-氧基-2(R),3(S),5(R),6-四羟基己酸复合物，分子式：[FeOx(OH)y(H2O)z]n[{(C6H10O5)m(C6H12O7)}l]k，其中n≈103，m≈8，l≈11，k≈4(l代表配体的平均支化度)相对分子量：约为150,000Da。
羧基麦芽糖铁本身不具有还原性，但其在生产及贮存过程中易水解产生具有还原性末端(游离醛基或酮基)的糖类，这类糖总称为还原糖。我们在研究过程中意外发现，在羧基麦芽糖铁溶液中加入烟酰胺能够使其更加稳定，不易水解，抑制还原糖的产生，同时，控制适宜的溶液pH值能起到更佳的效果。
烟酰胺别名为烟碱酰胺、维生素B3、维生素PP，化学式：C6H6N2O，化学名称：3-吡啶甲酰胺。
烟酰胺是辅酶Ⅰ和辅酶Ⅱ的组成部分，参与体内多种代谢过程，除用于防治糙皮病药物制剂中主要用于助溶剂，以提高难溶药物的水溶性，尚未见烟酰胺能够抑制羧基麦芽糖铁水解的相关报道。
技术实现要素：
本发明的目的是针对现有技术的上述缺陷，提供一种羧基麦芽糖铁药用组合物。
本发明的目的可通过如下技术方案实现：
一种羧基麦芽糖铁药用组合物，其特征在于含有10-30重量份的羧甲麦芽糖铁、1-15重量份的烟酰胺和药学上可接受的一种或多种pH调节剂及注射用水。
所述的一种羧基麦芽糖铁药用组合物优选含15-25重量份羧基麦芽糖铁、5-12重量份烟酰胺和药学上可接受的一种或多种pH调节剂及注射用水。
所述的一种羧基麦芽糖铁药用组合物中药学上可接受的pH调节剂为醋酸钠、磷酸氢二钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种，进一步优选氢氧化钠。
以上技术方案，所述组合物中羧基麦芽糖铁含量为50mg/ml或75mg/ml。
本发明的另一目的是提供该组合物的制备方法。
所述的的制备方法，包括以下步骤：
a.将羧基麦芽糖铁与烟酰胺加入注射用水中溶解；
b.将a所得溶液用pH调节剂调节pH至4.0-8.0；
c.将b所制溶液过滤灌装灭菌；
其中pH调节范围优选5.0-7.0。
烟酰胺在制备羧基麦芽糖铁液体制剂中的应用；优选烟酰胺在降低羧基麦芽糖铁注射剂中还原糖含量中的应用。
有益效果：我们在研究过程中意外发现，加入一定量的烟酰胺，并用盐酸或者氢氧化钠调节适宜的pH值后，羧基麦芽糖铁注射液制备中出现了意想不到的结果，即羧基麦芽糖铁在溶液中更加稳定，不易水解，从而抑制还原糖的产生，且还原糖含量在长期存放过程中也未见增长。
具体实施方式
实施例1
按照表1的配比和下述工艺制备注射液，测定还原糖含量，数据列于下表：称取处方量的羧基麦芽糖铁和辅料，加入注射用水中，搅拌使溶解，调节注射液pH值5.0至7.0，再用0.22微米滤膜过滤，滤液灌装于安瓿中，灭菌。取灭菌后的注射液测定注射液中还原糖的含量。
表1
研究发现，在羧基麦芽糖铁溶液中加入不同的辅料，仅在加入使用烟酰胺时，注射液中的还原糖含量小于0.19％，优于瑞士Vifor公司生产的羧基麦芽糖铁注射液。
还原糖含量的测定方法：
空白试验：取水1.0ml，置10ml具塞玻璃试管内，加DNS试剂(取3,5-二硝基水杨酸6.5g，置1000ml量瓶中，加水适量，超声使溶解，在加2mol/L的氢氧化钠溶液325ml和丙三醇45g，放冷，加水稀释至刻度，摇匀，即得)4.0ml，摇匀，立即在水浴中加热10分钟，取出后用冰水迅速冷却，加水5.0ml，摇匀，作为空白溶液。照紫外-可见分光光度法(中国药典2010年版二部附录附录ⅣA)，在540nm波长处用空白溶液调零。
标准曲线的绘制：取D-无水葡萄糖对照品适量，精密称定，用水溶解并定量稀释至制成每1ml中含2.0mg的溶液，作为对照品贮备液。取对照品储备液0ml、0.1ml、0.2ml、0.3ml、0.4ml、0.5ml置6个试管内，分别加水1.0ml、0.9ml、0.8ml、0.7ml、0.6ml、0.5ml，摇匀。在上述试管内分别加DNS试剂4.0ml，摇匀，立即在水浴中加热10分钟，取出后用冰水迅速冷却，加水5.0ml，摇匀，作为标准曲线溶液，在540nm波长处测定吸光度。以标准曲线溶液浓度(mg/ml)为横坐标，以吸光度为纵坐标，绘制标准曲线，计算回归方程和相关系数，相关系数应不小于0.99。
供试品的测定：取本品4.0ml，置10ml量瓶中，加饱和磷酸二氢钠溶液3.0ml，混匀，放置5分钟使产生胶状沉淀，加水稀释至刻度，摇匀，继续放置5分钟后置离心管中，以每分钟4000转的速度离心20分钟，取上清液1.0ml，加DNS试剂4.0ml，摇匀，立即在水浴中加热10分钟，取出后用冰水迅速冷却，加水5.0ml，摇匀，作为供试品溶液。在540nm波长处测定吸光度，带入标准曲线回归方程计算供试品溶液浓度，按下式计算本品中的还原糖。
计算公式：
式中：C为供试品吸光度带入标准曲线回归方程计算出的浓度(mg/ml)。
以下实施例中还原糖含量的检测方法检测方法均按上述方法进行。
实施例2
按照表2的配比和下述工艺制备注射液，测定还原糖含量，数据列于下表：称取处方量的羧基麦芽糖铁和辅料，加入注射用水中，搅拌使溶解，再用0.22微米的滤膜过滤，滤液灌装于安瓿中，灭菌。取灭菌后的注射液测定还原糖的含量。
表2
研究发现，在不同浓度的羧基麦芽糖铁注射液中，加入不同浓度的烟酰胺均能起到降低还原糖含量的作用。
实施例3
按照表3中处方和下述工艺制备注射液，注射液测定还原糖含量，列于下表：
称取处方量的羧基麦芽糖铁和辅料，加入注射用水中，搅拌使溶解，再用0.22微米的滤膜过滤，滤液灌装于安瓿中，灭菌。取灭菌后的注射液测定还原糖的含量。
表3
研究发现使用烟酰胺并调节pH值在4.0-8.0范围内时，还原糖的含量在0.15％以内，明显优于瑞士Vifor公司生产的羧基麦芽糖铁注射液的0.19％。优选pH值范围在5.0-7.0，羧基麦芽糖铁注射液的还原糖含量在0.1％以内。
实施例4
按照表4的配比制备注射液，将羧基麦芽糖铁和烟酰胺加入注射用水中，搅拌使溶解，使用不同的pH值调节剂调节pH值，再用0.22微米的滤膜过滤，滤液灌装于安瓿中，灭菌，取灭菌后的注射液测定还原糖的含量。
表4
研究发现在使用pH值调节剂时，常用的pH值调节剂均可以配合烟酰胺起到抑制还原糖产生的效果，最优的的pH值调节剂为氢氧化钠，此时还原糖的含量最低。
实施例5
按照表5的配比和下述工艺制备注射液，测定还原糖含量，数据列于下表：称取处方量的羧基麦芽糖铁和烟酰胺，加入注射用水中，搅拌使溶解，调节注射液至不同pH值，再用0.22微米的滤膜过滤，滤液灌装于安瓿中，灭菌。取灭菌后的注射液测定游离铁的含量。
表5
研究发现在75mg铁的规格中，使用烟酰胺和氢氧化钠调节pH值所得的注射液中还原糖的含量也很低，说明该方法对75mg铁规格的注射液同样有效。
实施例6
按照表6的配比和下述工艺制备注射液：称取处方量的羧基麦芽糖铁和烟酰胺，加入注射用水中，搅拌使溶解，调节注射液pH至5.0-7.0，再用0.22微米的滤膜过滤，滤液灌装于安瓿中，灭菌。将所得样品于40℃进行加速实验，分别在0天、1个月、3个月、6个月取样检测注射液的还原糖含量。
表6
研究发现在使用烟酰胺并调节pH值在5.0-7.0范围内时，还原糖的含量在0.1％以内，且40℃加速6个月后还原糖基本无升高现象，明显优于瑞士Vifor公司生产的羧基麦芽糖铁注射液。