本发明涉及一种治疗非感染性炎症的眼科药物制剂，尤其涉及一种奈帕芬胺眼用制剂。
背景技术：
非甾体抗炎药(non-steroidalantiinflammatorydrugs，nsaids)的临床应用已有近百年历史，自糖皮质激素广泛用于临床后，这类药物的应用曾一度减少。但是，由于糖皮质激素能引起依赖性，短期不能立即停药，长期用药又可导致许多严重不良反应，因而对nsaids的研究又被重新重视。近几十年来，临床上主要应用抗组胺药、抗充血剂、肥大细胞稳定剂、皮质类固醇等药物治疗眼部过敏等疾病，由于上述药物存在各种严重不良反应，而非甾体抗炎药具有抗炎、抗过敏和止痛作用，且无皮质类固醇的不良反应，因此，其在眼科的应用日益受到重视。随着nsaids在眼科的广泛应用和使用量的递增，该类药物的有效性和安全性得到了眼科医生的重视。
非感染性炎症引起的外眼及眼前节疾病如眼睑炎、结膜炎、角膜炎、巩膜炎、浅层巩膜炎、虹膜睫状体炎、术后炎症等，多表现为前房闪辉、结膜充血、流泪、畏光、前房纤维素性渗出、瞳孔缩小、虹膜充血等炎症性表现。由于人体“血-眼屏障”的存在，对眼的非感染性炎症实行全身性用药很难起作用，在眼局部外用非甾体抗炎药才是治疗外眼及眼前节炎症的有效途径。非甾体抗炎药的作用机制是通过抑制环氧酶，阻止前列腺素的生物合成及释放，阻止炎症介质对眼部刺激及损害，发挥较强的抗过敏、缓解瘙痒、消炎及止痛作用；而且nsaids还具有抑制手术诱发缩瞳的作用，在手术中能维持瞳孔扩大。目前常用的眼科非甾体抗炎药有吲哚美辛滴眼液、双氯芬酸钠滴眼液、酮咯酸氨丁三醇滴眼液、普拉洛芬滴眼液、氟布洛芬滴眼液等，在临床上应用均比较广泛，但大多刺激性较大、眼内穿透力较差、生物利用度较低、不良反应较多，在临床上难以达到良好治疗效果。因此，临床上非常需要疗效好、副作用少、眼内穿透力强、性质稳定的新品种眼科外用非甾体抗炎药。
奈帕芬胺作为新一代nsaids，其化学结构有利于该药迅速穿透角膜并分布于其作用靶位，因而有助于降低药物在角膜表面的积聚，减少眼球表面并发症的发生。奈帕芬胺经眼部给药后，可迅速穿过角膜，并在眼组织水解酶的作用下转化为氨芬酸(一种nsaids)；而氨芬酸又通过抑制前列腺素h合成酶(环氧化酶)，阻断前列腺素的合成，来发挥其抗炎止痛的作用。奈帕芬胺由于其在眼部的生物活性和渗透性，加上在眼内组织的生物转化，使其在眼前部和后部对前列腺素有独特靶向抑制作用。前列腺素是引起眼内炎症的介质之一，能导致血，房水屏障崩溃、血管扩张、血管通透性增加和白细胞趋化等。此外，前列腺素还能通过非胆碱能机制收缩虹膜括约肌，引发眼科手术过程中及手术后的缩瞳反应。奈帕芬胺眼用混悬液(nepafenac，商品名为nevanac，alcon公司)是美国食品与药物管理局2005年批准上市的首个眼用nsaids前体药物制剂，主要用于治疗白内障手术相关性疼痛和炎症。ema还批准了奈帕芬胺(nepafenac，由alcon公司开发)的新增适应症，可以用于减轻糖尿病患者白内障手术后的疼痛和炎症，以及降低糖尿病患者白内障手术后出现黄斑水肿的风险，有研究表明奈帕芬胺在黄斑囊样水肿(cme)的治疗中是一种很有前途的药物。
奈帕芬胺与传统非甾体抗炎药相比，具有渗透力强、靶向作用强、毒副作用小等优点。国内已经批准爱尔康(中国)眼科产品有限公司申请奈帕芬胺滴眼液临床注册(临床已批)，但尚未上市。将奈帕芬胺配制成眼用制剂需要达到一系列特定要求如：①抑菌，大多数眼用制剂因为是多剂量包装，需重复使用，使用过程中容易受污染，所以要添加抑菌剂，抑菌剂能将病原菌杀死或抑制它的生长、繁殖；②合适的酸碱度，ph7.4的滴眼剂对眼睛的刺激性最小，ph6～8时无不舒适感觉，正常眼可耐受ph5～9，而如ph＜5或ph＞11.4则有明显的刺激性。需要在维持奈帕芬胺的前提下，调整药液适宜的ph值；③合适的渗透压，滴眼液的渗透压应与泪液相接近，相当于0.9％氯化钠溶液。眼睛在没有创伤的情况下，能适应的渗透压范围相当于0.6～2.0％氯化钠溶液。高渗使眼部脱水，低渗使眼部水肿。高渗或低渗还会刺激泪液分泌，将滴眼液稀释并冲冼掉；④合适的粘度，眼用制剂的粘度关系到药物在结膜囊内的滞留时间、药物生物利用度和对眼部的刺激性，为调整制剂粘度所选用的粘稠剂要有合适的透光度、折光率；⑤配方和工艺还要达到：所用抑菌剂及其他辅料不与奈帕芬胺发生理化反应，影响疗效；所用辅料有利于奈帕芬胺的稳定，使制剂能长期保存；处方和制备工艺要保证制剂中无可见异物；对眼部低刺激性，避免泪液大量分泌。
奈帕芬胺也被称为2-氨基-3-苯甲酰基苯基乙酸。奈帕芬胺和3-苯甲酰基苯基乙酸的其他酰胺和酯衍生物治疗眼科炎症和疼痛的局部用途公开在us专利5475034中。根据’034专利，含有3-苯甲酰基苯基乙酸衍生物的组合物可配制为各种局部可施用的眼科组合物，如溶液、混悬液、凝胶或软膏。该组合物任选含有防腐剂如苯扎氯胺和增稠剂如卡波姆、羟乙基纤维素或聚乙烯醇。
本领域技术人员仍然期待有新的制备奈帕芬胺眼用制剂的方法。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种新的奈帕芬胺眼用制剂，期待这种奈帕芬胺眼用制剂具有优异的性质。
本发明的组合物是奈帕芬胺的水性混悬液组合物。该组合物含有0.09-0.11％(w/v)奈帕芬胺。该组合物基本上由奈帕芬胺、卡波姆、非离子性表面活性剂、张力调节剂、ph-调节剂、纯化水和任选的防腐剂和鳌合剂组成。
具体地说，本发明提供了一种眼用的药物组合物，其中包括：a)0.09-0.11％(w/v)奈帕芬胺；b)0.4-0.6％(w/v)卡波姆；c)非离子性表面活性剂；d)张力调节剂，其量足以使组合物的渗透压质量摩尔浓度为250-350mosm/kg；e)ph调节剂，其量足以使组合物的ph为7.0-7.8；和f)水，其中组合物任选含有选自防腐剂和鳌合剂的成分。
根据本发明的药物组合物，其中组合物包含0.1％(w/v)奈帕芬胺。
根据本发明的药物组合物，其中组合物包含0.5％(w/v)卡波姆；例如，该卡波姆是与烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇交联的丙烯酸聚合物。
根据本发明的药物组合物，其中非离子性表面活性剂是泰洛沙泊；例如，该组合物包含0.01％(w/v)泰洛沙泊。
根据本发明的药物组合物，其中张力调节剂选自金属氯化物盐和甘露醇或麦芽糖醇；例如，该张力调节剂包含氯化钠和甘露醇；例如，该组合物包含0.3-0.5％(w/v)氯化钠和2-3％(w/v)甘露醇或麦芽糖醇；例如，该组合物包含0.4％(w/v)氯化钠和2.4％(w/v)麦芽糖醇；例如，该组合物包含0.4％(w/v)氯化钠和2.4％(w/v)甘露醇。
根据本发明的药物组合物，其中ph调节剂选自盐酸和氢氧化钠；例如，该其使组合物的ph为7.3-7.7。
根据本发明的药物组合物，其中组合物含有防腐剂和鳌合剂；例如，该防腐剂选自卤化苄烷铵；聚季铵盐-1和二氧化氯；例如，该防腐剂是苯扎氯胺；例如，该组合物包含0.005％苯扎氯胺。
根据本发明的药物组合物，其中鳌合剂选自乙二胺四乙酸二钠；乙二胺四乙酸三钠；乙二胺四乙酸四钠；和乙二胺四乙酸钙二钠。
根据本发明的药物组合物，其中组合物包含0.001-0.1％(w/v)乙二胺四乙酸钙二钠或乙二胺四乙酸二钠。
根据本发明的药物组合物，其中包括：a)0.1％(w/v)奈帕芬胺；b)0.5％(w/v)卡波姆；c)0.01％(w/v)泰洛沙泊；d)0.4％(w/v)氯化钠；e)2.4％(w/v)甘露醇；f)ph调节剂，其量足以使组合物的ph为7.3-7.7；g)0.005％(w/v)苯扎氯胺；h)0.01％乙二胺四乙酸二钠；和i)纯化水。
根据本发明任一实施方案的药物组合物，其中的甘露醇被等浓度的麦芽糖醇替换。
根据本发明任一实施方案的药物组合物，其中的乙二胺四乙酸二钠被等浓度的乙二胺四乙酸钙二钠替换。
根据本发明任一实施方案的药物组合物，其中的甘露醇被等浓度的麦芽糖醇替换且其中的乙二胺四乙酸二钠被等浓度的乙二胺四乙酸钙二钠替换。
根据本发明的药物组合物，其中包括：a)0.1％(w/v)奈帕芬胺；b)0.5％(w/v)卡波姆；c)0.01％(w/v)泰洛沙泊；d)0.4％(w/v)氯化钠；e)2.4％(w/v)麦芽糖醇；f)ph调节剂，其量足以使组合物的ph为7.3-7.7；g)0.005％(w/v)苯扎氯胺；h)0.01％乙二胺四乙酸钙二钠；和i)纯化水。
下面对本发明作进一步的说明。
本发明涉及的药物组合物中的活性成分即主成分为奈帕芬胺(nepafenac)，其化学名：2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酰胺，分子式：c15h14n2o2，分子量：254.3，cas登录号：78281-72-8，其化学结构式如下：
除非另外指示，所有成分的浓度以％重量/体积单位(％w/v)表示。
奈帕芬胺是已知化合物。其可通过已知方法制备。参见例如us专利5475034和4313949。本发明的组合物含有0.09-0.11％奈帕芬胺，优选0.1％奈帕芬胺。
除奈帕芬胺外，本发明的混悬液组合物还含有卡波姆作为增稠剂或物理稳定性增强剂。造合用于本发明的卡波姆还被称为“羧乙烯基聚合物”或羧聚乙烯。它们自noveon，inc.(cleveland，ohio)市售可得，以商品名
本发明的组合物还含有眼科可接受的非离子性表面活性剂。已知许多眼科可接受的非离子性表面活性剂。适合的非离子性表面活性剂包括但不限于泰洛沙泊；聚氧乙烯失水山梨酯如聚山梨酯20、聚山梨酯60和聚山梨酯80；聚乙氧基化蓖麻油cremophorel；聚乙氧基化的氢化蓖麻油如hc0-40；和泊洛沙姆。最优选的表面活性剂是泰洛沙泊。在泰洛沙泊的情况下，表面活性剂通常含量为0.001-0.05％，优选0.01％。
除了奈帕芬胺、卡波姆和非离子性表面活性剂之外，本发明的组合物还含有眼科可接受的张力调节剂。眼科可接受的张力调节剂包括但不限于金属氯化物盐和非离子性张力调节剂如甘露醇。优选的金属氯化物盐为人类泪液中可见的那些，如氯化钠、氯化钾、氯化钙和氯化镁。本发明组合物中所含张力调节剂的量是足以使组合物的渗透压质量摩尔浓度为约250-350mosm/kg、优选270-315mosm/kg的量。最优选氯化钠和甘露醇的组合。对于其中张力调节剂是氯化钠和甘露醇的组合的最优选的实施方案，氯化钠的量优选为0.3-0.5％，甘露醇的量为2-3％，最优选的氯化钠的量为0.4％，最优选的甘露醇的量为2.4％。
本发明的组合物的ph为7.0-7.8。优选地，组合物的ph为7.3-7.7，最优选7.5。组合物含有眼科可接受的ph调节剂，以获得所需ph。眼科可接受的ph调节剂是已知的，包括但不限于盐酸(hcl)和氢氧化钠(naoh)。
本发明的组合物任选含有眼科可接受的防腐剂成分。眼科可接受的防腐剂成分是已知的，包括但不限于卤化苄烷铵(benzalkoniumhalide)如苯扎氯胺、聚季铵盐-1(polyquaternium-1)和二氧化氯。最优选苯扎氯胺和聚季铵盐-1。在苯扎氯胺的情况下，防腐剂的含量优选为0.001-0.01％，最优选0.005％。
鳌合剂也任选包含在本发明的混悬液组合物中。适合的鳌合剂包括乙二胺四乙酸二钠；乙二胺四乙酸三钠；乙二胺四乙酸钙二钠；乙二胺四乙酸四钠。优选乙二胺四乙酸二钠。如果包括鳌合剂，其通常含量为0.001-0.1％。在乙二胺四乙酸钙二钠或乙二胺四乙酸二钠的情况下，鳌合剂优选以0.01％的浓度存在。
以下实施例意欲阐述而非限制本发明。
具体实施方式
下面各实施例制备了呈混悬液形式的眼用的药物组合物，并且对它们的一些药学性质进行了考察。
以下，测定眼用药物组合物制剂的体外角膜渗透率时，按照ke等人，inflammation，24(4)：371-384(2000)所述方法，使用新鲜分离的兔角膜于灌注浴中，评价角膜渗透率。
经测定，以下各实施例所得眼用的药物组合物，它们的角膜渗透率均值均在17.8～20.1(nm/min)范围内，各试样之间未出现差异，例如实施例1～3和实施例21～24药物组合物的角膜渗透率均值均在18.4～19.3(nm/min)范围内。
经测定，以下各实施例所得眼用的药物组合物，它们的渗透压质量摩尔浓度均在270-315mosm/kg范围内。
测定组合物中活性成分和杂质7-苯甲酰基-1，3-二氢吲哚-2-酮含量的hplc法如下：
供试品溶液的配制：精密量取本发明制备的眼用药物组合物10ml，加至20ml量瓶中，加乙腈8ml，超声波处理使药物溶解，用乙腈稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液(约500μg/ml)；
对照溶液的配制：精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，用乙腈稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液(约5μg/ml)；
杂质对照品溶液的配制：精密称取杂质化合物适量，加乙腈溶解并制成浓度为5μg/ml的溶液，作为杂质对照品溶液；
对照品溶液的配制：精密称取奈帕芬胺对照品适量，加乙腈溶解并制成浓度为500μg/ml的溶液，作为对照品溶液；
色谱条件与测定：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，色谱柱规格为5μm，200mm×4.6mm；流动相为0.01mol/l甲酸铵水溶液：乙腈(65：35)，流速为1ml/min，检测波长240nm，柱温30℃；理论板数按奈帕芬胺峰计算不低于3000；取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的10％～15％，再精密量取供试品溶液与对照溶液、杂质对照品溶液、对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图；对于杂质7-苯甲酰基-1，3-二氢吲哚-2-酮，采用外标法按峰面积计算该杂质的含量；对于其它未知杂质，采用对照溶液提供的色谱响应值以其自身对照法按峰面积计算其含量；对于活性成分含量，以对照品溶液浓度和响应值以外标法按峰面积计算组合物中活性成分的含量。
众所周知，7-苯甲酰基-1，3-二氢吲哚-2-酮是奈帕芬胺原料药和制剂中的典型杂质监控其含量对于药物质量评价具有极其重要的意义。
制剂稳定性：将眼用药物组合物置于45℃条件下放置2月，测定0月时和2月时组合物中杂质7-苯甲酰基-1，3-二氢吲哚-2-酮含量和活性成分含量，对于同一组合物，计算其在2月时相对于0月时杂质7-苯甲酰基-1，3-二氢吲哚-2-酮增加百分数，并计算其在2月时相对于0月时活性成分残余率，计算式分别如下：
经测定：
以下全部实施例制得的眼用药物组合物，它们在0月时活性成分含量均为理论含量(依据组合物制备时的理论投料量计算得到的)的99～101％范围内，表明制剂制备过程中基本没有损失活性成分；
以下全部实施例同一批原料药制得的眼用药物组合物，它们在0月时杂质7-苯甲酰基-1，3-二氢吲哚-2-酮含量均在0.023～0.036％范围内，使用同一原料药制备的各组合物之间杂质含量无明显差异，原料药中该杂质含量为0.024％；
以下全部实施例制得的眼用药物组合物，它们在经历2个月的高温处置后，活性成分残余率均在94.6～98.8％范围内，例如实施例1～3所得三个眼用药物组合物在经历2个月的高温处置后，活性成分残余率均在97.6～98.8％范围内，其它实施例所得组合物的活性成分残余率均在94.6～97.4％范围内，比实施例1-3稍差；
在经历2个月的高温处置后，实施例1～3所得各组合物的杂质7-苯甲酰基-1，3-二氢吲哚-2-酮增加百分数均在27～41％范围内，实施例4～11以及实施例21～24所得各组合物的杂质7-苯甲酰基-1，3-二氢吲哚-2-酮增加百分数均在184～272％范围内，例如实施例4～6所得各组合物的杂质7-苯甲酰基-1，3-二氢吲哚-2-酮增加百分数均在213～236％范围内，表明在杂质7-苯甲酰基-1，3-二氢吲哚-2-酮增加百分数方面其它各组合物显著地比实施例1～3的组合物差，是完全不能接受的；上述活性成分含量残余率与杂质增加百分数显示它们的变化是不一致的，从药物稳定性的综合结果讲，实施例1～3的组合物是显著地优于其它组合物的。
实施例1：眼用的药物组合物
处方：奈帕芬胺0.1％(w/v)，carbopol974p：0.5％(w/v)，氯化钠0.4％(w/v)，麦芽糖醇2.4％(w/v)，泰洛沙泊0.01％(w/v)，乙二胺四乙酸钙二钠0.01％(w/v)，苯扎氯胺0.01％(w/v)，naoh/hcl适量至ph7.5，纯化水适量至100％(w/v)。
制法：使微粉化至可通过300目的奈帕芬胺与氯化钠添加至处方量的约90％的纯化水中，搅拌使溶解/混悬，加入其它辅料，搅拌使溶解，用naoh/hcl调节药液的ph值至规定值，加水至全量，搅拌均匀，分装到滴眼液瓶中，即得。
实施例2：眼用的药物组合物
处方：奈帕芬胺0.1％(w/v)，carbopol974p：0.5％(w/v)，氯化钠0.4％(w/v)，麦芽糖醇2.4％(w/v)，泰洛沙泊0.01％(w/v)，乙二胺四乙酸钙二钠0.01％(w/v)，苯扎氯胺0.0075％(w/v)，naoh/hcl适量至ph7.5，纯化水适量至100％(w/v)。
制法：使微粉化至可通过300目的奈帕芬胺与氯化钠添加至处方量的约90％的纯化水中，搅拌使溶解/混悬，加入其它辅料，搅拌使溶解，用naoh/hcl调节药液的ph值至规定值，加水至全量，搅拌均匀，分装到滴眼液瓶中，即得。
实施例3：眼用的药物组合物
处方：奈帕芬胺0.1％(w/v)，carbomer974p：0.5％(w/v)，氯化钠0.4％(w/v)，麦芽糖醇2.4％(w/v)，泰洛沙泊0.01％(w/v)，乙二胺四乙酸钙二钠0.01％(w/v)，苯扎氯胺0.005％(w/v)，naoh/hcl适量至ph7.3-7.7，纯化水适量至100％(w/v)。
制法：使微粉化至可通过300目的奈帕芬胺与氯化钠添加至处方量的约90％的纯化水中，搅拌使溶解/混悬，加入其它辅料，搅拌使溶解，用naoh/hcl调节药液的ph值至规定值，加水至全量，搅拌均匀，分装到滴眼液瓶中，即得。
在本发明中，carbomer974p与carbopol974p为同一物质。泰洛沙泊即tyloxapol。
实施例4：眼用的药物组合物
处方：奈帕芬胺0.1％(w/v)，carbopol974p：0.5％(w/v)，氯化钠0.4％(w/v)，麦芽糖醇2.4％(w/v)，泰洛沙泊0.01％(w/v)，苯扎氯胺0.01％(w/v)，naoh/hcl适量至ph7.5，纯化水适量至100％(w/v)。
制法：使微粉化至可通过300目的奈帕芬胺与氯化钠添加至处方量的约90％的纯化水中，搅拌使溶解/混悬，加入其它辅料，搅拌使溶解，用naoh/hcl调节药液的ph值至规定值，加水至全量，搅拌均匀，分装到滴眼液瓶中，即得。
实施例5：眼用的药物组合物
处方：奈帕芬胺0.1％(w/v)，carbopol974p：0.5％(w/v)，氯化钠0.4％(w/v)，麦芽糖醇2.4％(w/v)，泰洛沙泊0.01％(w/v)，苯扎氯胺0.0075％(w/v)，naoh/hcl适量至ph7.5，纯化水适量至100％(w/v)。
制法：使微粉化至可通过300目的奈帕芬胺与氯化钠添加至处方量的约90％的纯化水中，搅拌使溶解/混悬，加入其它辅料，搅拌使溶解，用naoh/hcl调节药液的ph值至规定值，加水至全量，搅拌均匀，分装到滴眼液瓶中，即得。
实施例6：眼用的药物组合物
处方：奈帕芬胺0.1％(w/v)，苯扎氯胺0.005％(w/v)，carbomer974p：0.5％(w/v)，泰洛沙泊0.01％(w/v)，麦芽糖醇2.4％(w/v)，氯化钠0.4％(w/v)，naoh/hcl适量至ph7.3-7.7，纯化水适量至100％(w/v)。
制法：使微粉化至可通过300目的奈帕芬胺与氯化钠添加至处方量的约90％的纯化水中，搅拌使溶解/混悬，加入其它辅料，搅拌使溶解，用naoh/hcl调节药液的ph值至规定值，加水至全量，搅拌均匀，分装到滴眼液瓶中，即得。
实施例7：眼用的药物组合物
处方：奈帕芬胺0.1％(w/v)，carbopol974p：0.5％(w/v)，氯化钠0.4％(w/v)，泰洛沙泊0.01％(w/v)，乙二胺四乙酸钙二钠0.01％(w/v)，苯扎氯胺0.01％(w/v)，naoh/hcl适量至ph7.5，纯化水适量至100％(w/v)。
制法：使微粉化至可通过300目的奈帕芬胺与氯化钠添加至处方量的约90％的纯化水中，搅拌使溶解/混悬，加入其它辅料，搅拌使溶解，用naoh/hcl调节药液的ph值至规定值，加水至全量，搅拌均匀，分装到滴眼液瓶中，即得。
实施例8：眼用的药物组合物
处方：奈帕芬胺0.1％(w/v)，carbopol974p：0.5％(w/v)，氯化钠0.4％(w/v)，泰洛沙泊0.01％(w/v)，乙二胺四乙酸钙二钠0.01％(w/v)，苯扎氯胺0.0075％(w/v)，naoh/hcl适量至ph7.5，纯化水适量至100％(w/v)。
制法：使微粉化至可通过300目的奈帕芬胺与氯化钠添加至处方量的约90％的纯化水中，搅拌使溶解/混悬，加入其它辅料，搅拌使溶解，用naoh/hcl调节药液的ph值至规定值，加水至全量，搅拌均匀，分装到滴眼液瓶中，即得。
实施例9：眼用的药物组合物
处方：奈帕芬胺0.1％(w/v)，苯扎氯胺0.005％(w/v)，carbomer974p：0.5％(w/v)，泰洛沙泊0.01％(w/v)，乙二胺四乙酸钙二钠0.01％(w/v)，氯化钠0.4％(w/v)，naoh/hcl适量至ph7.3-7.7，纯化水适量至100％(w/v)。
制法：使微粉化至可通过300目的奈帕芬胺与氯化钠添加至处方量的约90％的纯化水中，搅拌使溶解/混悬，加入其它辅料，搅拌使溶解，用naoh/hcl调节药液的ph值至规定值，加水至全量，搅拌均匀，分装到滴眼液瓶中，即得。
实施例10：眼用的药物组合物
处方和制法分别参照实施例1、2、3，不同的仅是将其中的乙二胺四乙酸钙二钠替换为乙二胺四乙酸二钠，得到三个试样。
实施例11：眼用的药物组合物
处方和制法分别参照实施例1、2、3，不同的仅是将其中的麦芽糖醇替换为甘露醇，得到三个试样。
实施例21：眼用的药物组合物
处方：奈帕芬胺0.1％(w/v)，carbopol974p：0.5％(w/v)，氯化钠0.4％(w/v)，甘露醇2.4％(w/v)，泰洛沙泊0.01％(w/v)，乙二胺四乙酸二钠0.01％(w/v)，苯扎氯胺0.01％(w/v)，naoh/hcl适量至ph7.5，纯化水适量至100％(w/v)。
制法：使微粉化至可通过300目的奈帕芬胺与氯化钠添加至处方量的约90％的纯化水中，搅拌使溶解/混悬，加入其它辅料，搅拌使溶解，用naoh/hcl调节药液的ph值至规定值，加水至全量，搅拌均匀，分装到滴眼液瓶中，即得。
实施例22：眼用的药物组合物
处方：奈帕芬胺0.1％(w/v)，carbopol974p：0.5％(w/v)，氯化钠0.4％(w/v)，甘露醇2.4％(w/v)，泰洛沙泊0.01％(w/v)，乙二胺四乙酸二钠0.01％(w/v)，苯扎氯胺0.01％(w/v)，naoh/hcl适量至ph7.5，纯化水适量至100％(w/v)。
制法：使微粉化至可通过300目的奈帕芬胺与氯化钠添加至处方量的约90％的纯化水中，搅拌使溶解/混悬，加入其它辅料，搅拌使溶解，用naoh/hcl调节药液的ph值至规定值，加水至全量，搅拌均匀，分装到滴眼液瓶中，即得。
实施例23：眼用的药物组合物
处方：奈帕芬胺0.1％(w/v)，carbopol974p：0.5％(w/v)，氯化钠0.4％(w/v)，甘露醇2.4％(w/v)，泰洛沙泊0.01％(w/v)，naoh/hcl适量至ph7.5，纯化水适量至100％(w/v)。
制法：使微粉化至可通过300目的奈帕芬胺与氯化钠添加至处方量的约90％的纯化水中，搅拌使溶解/混悬，加入其它辅料，搅拌使溶解，用naoh/hcl调节药液的ph值至规定值，加水至全量，搅拌均匀，分装到滴眼液瓶中，即得。
实施例24：眼用的药物组合物
处方：奈帕芬胺0.1％(w/v)，苯扎氯胺0.005％(w/v)，carbomer974p：0.5％(w/v)，泰洛沙泊0.01％(w/v)，乙二胺四乙酸二钠0.01％(w/v)，甘露醇2.4％(w/v)，氯化钠0.4％(w/v)，naoh/hcl适量至ph7.3-7.7，纯化水适量至100％(w/v)。
制法：使微粉化至可通过300目的奈帕芬胺与氯化钠添加至处方量的约90％的纯化水中，搅拌使溶解/混悬，加入其它辅料，搅拌使溶解，用naoh/hcl调节药液的ph值至规定值，加水至全量，搅拌均匀，分装到滴眼液瓶中，即得。
本发明已经参考某些优选实施方案进行描述；但是，应该理解其可以以其他具体形式或其变体实施，只要不偏离其精神和实质特征即可。上述实施方案因此被视为全方位阐述性的而非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而非上文描述所示。