本发明属于药物制剂领域，涉及一种盐酸奈必洛尔固体分散体的制备方法及其产物。
背景技术：
盐酸奈必洛尔(Nebivolol Hydrochloride)，化学名称为双[2-(6-氟苯并二氢吡喃-2-基)-2-羟基乙基]胺盐酸盐，为一种兼具血管扩张作用的第三代选择性β受体阻滞剂，由美国强生(Johnson&Johnson)公司开发，首先于1997年在德国、荷兰上市，用于治疗原发性高血压，后又在意大利、英国、保加利亚、俄罗斯、日本、阿根廷、比利时、卢森堡、泰国、美国等国陆续上市。盐酸奈必洛尔为β1受体阻断剂，能够温和地减慢心率和降低血压，主要用于治疗原发性高血压和慢性心力衰竭。盐酸奈必洛尔具有疗效显著、服药方便、不良反应少等优点，由于兼具心脏保护和血管扩张的优点，被预测为未来具有良好市场前途的“十大重磅炸弹”之一。
盐酸奈必洛尔
由于本品的溶解度小，导致其生物利用度低。为了提高其溶解度，CN1140991A(WO 95/22325，发明名称：含微粉化奈必洛尔的组合物)中公开了在盐酸奈必洛尔片剂的制备过程中，将盐酸奈必洛尔微粉化(至多有50％的颗粒直径大于10μm，至多有10％的颗粒直径大于20μm)，并在处方中加入了表面活性剂聚山梨醇酯80，以增加原料的润湿性，提高其溶解度，最终使得该片剂在45分钟后的溶出率达到75％，而由未微粉化原料制得的片剂溶出率则低于50％
但是，该方法的缺点在于：1)原料药经微粉化之后会产生静电，导致原料药易发生聚集，降低了微粉化的效果，影响了药物的溶出；2)微粉化过程中原料损耗较大，导致成本相应增加；3)表面活性剂的加入容易影响片剂的硬度。相比而言，采用固体分散技术制备的固体分散体中的原料药能够以无定形状态存在，显著提高了药物的溶解度，加快了药物的溶出速度。
传统的固体分散体制备方法包括熔融法、溶剂法和研磨法，但是这些方法存在工艺复杂、重现性低、有机溶剂残留等问题，工业化推广难度较大。热熔挤出法是近年来应用于药物制剂领域的一项新技术，它将原料药、辅料同时加入到挤出机中，使物料经过固体输送、熔融、熔体输送三个阶段，在强力剪切作用下获得高度混合分散的成型产品，工艺稳定，在工艺放大过程中的可控性高。
技术实现要素：
针对微粉化处理后原料药易聚集，而常规的固体分散体技术又存在工艺复杂、重现性低、有机溶剂残留等问题，本发明旨在提供一种盐酸奈必洛尔固体分散体的制备方法及其产物。
具体而言，本发明采用如下技术方案：
一种盐酸奈必洛尔固体分散体的制备方法，其包括下列步骤：
1)分别将作为原料药的盐酸奈必洛尔和作为辅料的亲水性高分子化合物过60～100目筛，将过筛后的盐酸奈必洛尔和亲水性高分子材料混合均匀，得到原辅料混合物，其中盐酸奈必洛尔的重量百分比为5％～30％，亲水性高分子化合物的重量百分比为70％～95％；
2)设定挤出机的挤出温度为150～250℃，达到挤出温度后，将步骤1)中得到的原辅料混合物加入到挤出机中，经过熔融、挤压，最终以条带状挤出，得到条带状挤出物；
3)将步骤2)中得到的条带状挤出物冷却至室温，粉碎后过20～80目筛，得到盐酸奈必洛尔固体分散体。
在上述制备方法中，步骤1)中所述亲水性高分子化合物为聚维酮(PVP，聚N-乙烯基吡咯烷酮)或共聚维酮(PVP/VA，N-乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物)；优选的，所述聚维酮为聚维酮K30；优选的，所述共聚维酮为共聚维酮VA64。
在上述制备方法中，步骤2)中所述挤出机为双螺杆挤出机。
在上述制备方法中，步骤3)中所述盐酸奈必洛尔固体分散体为颗粒状或粉末状固体，颗粒状固体可以直接分装成颗粒剂，粉末状固体可以直接分装成散剂，二者还可以进一步制成胶囊剂或片剂。
一种盐酸奈必洛尔固体分散体，其通过上述制备方法制得。
与现有技术相比，采用上述技术方案的本发明具有下列优点：
1)本发明通过热熔挤出工艺将盐酸奈必洛尔分散在载体材料中并制成固体分散体，能够有效地提高药物的溶出速度；将本发明的盐酸奈必洛尔固体分散体制成胶囊后与由微粉化盐酸奈必洛尔制成的片剂进行对比试验发现：本发明的盐酸奈必洛尔固体分散体胶囊在0.1mol/L盐酸中的溶出速度明显较高，45min后的溶出率高达92％；
2)本发明的制备方法无需对原料药进行微粉化处理，原辅料直接混合后经高温熔融形成无定型状态，冷却后直接过筛，即可用于后续的制剂工序，无需借助特殊设备，成本低廉；
3)本发明的制备方法工艺简单易行，能耗小，无溶剂残留，整个过程不会引入其它杂质，易于实现连续化大生产。
附图说明
图1为本发明的固体分散体胶囊剂和市售片剂在0.1mol/L盐酸中的溶出速度示意图。
具体实施方式
下面将结合具体的实施例对本发明中的技术方案做出进一步的阐述。除非另有说明，下列实施例中所使用的试剂、材料、仪器等均可通过常规商业手段获得。
实施例1：盐酸奈必洛尔固体分散体的制备。
分别将盐酸奈必洛尔(50g)和共聚维酮VA64(950g)过60目筛，将过筛后的盐酸奈必洛尔和共聚维酮VA64混合均匀，得到原辅料混合物(1000g)。
将双螺杆挤出机的挤出温度设定为150℃，达到温度后，将上述原辅料混合物加入到挤出机中，经过熔融、挤压，最终以条带状挤出，得到条带状挤出物(955g)。
将上述条带状挤出物冷却至室温，粉碎后过20目筛，得到颗粒状盐酸奈必洛尔固体分散体(955g)。
实施例2：盐酸奈必洛尔固体分散体及胶囊剂的制备。
分别将盐酸奈必洛尔(100g)和聚维酮K30(900g)过70目筛，将过筛后的盐酸奈必洛尔和聚维酮K30混合均匀，得到原辅料混合物(1000g)。
将双螺杆挤出机的挤出温度设定为180℃，达到温度后，将上述原辅料混合物加入到挤出机中，经过熔融、挤压，最终以条带状挤出，得到条带状挤出物(960g)。
将上述条带状挤出物冷却至室温，粉碎后过40目筛，得到颗粒状盐酸奈必洛尔固体分散体(955g)。
实施例3：盐酸奈必洛尔固体分散体及胶囊剂的制备。
分别将盐酸奈必洛尔(150g)和聚维酮K30(850g)过80目筛，将过筛后的盐酸奈必洛尔和聚维酮K30混合均匀，得到原辅料混合物(1000g)。
将双螺杆挤出机的挤出温度设定为200℃，达到温度后，将上述原辅料混合物加入到挤出机中，经过熔融、挤压，最终以条带状挤出，得到条带状挤出物(960g)。
将上述条带状挤出物冷却至室温，粉碎后过50目筛，得到颗粒状盐酸奈必洛尔固体分散体(950g)。
实施例4：盐酸奈必洛尔固体分散体及胶囊剂的制备。
分别将盐酸奈必洛尔(200g)和共聚维酮VA64(800g)过90目筛，将过筛后的盐酸奈必洛尔和共聚维酮VA64混合均匀，得到原辅料混合物(1000g)。
将双螺杆挤出机的挤出温度设定为220℃，达到温度后，将上述原辅料混合物加入到挤出机中，经过熔融、挤压，最终以条带状挤出，得到条带状挤出物(962g)。
将上述条带状挤出物冷却至室温，粉碎后过60目筛，得到粉末状盐酸奈必洛尔固体分散体(946g)。
实施例5：盐酸奈必洛尔固体分散体的制备。
分别将盐酸奈必洛尔(200g)和共聚维酮VA64(800g)过100目筛，将过筛后的盐酸奈必洛尔和共聚维酮VA64混合均匀，得到原辅料混合物(1000g)。
将双螺杆挤出机的挤出温度设定为250℃，达到温度后，将上述原辅料混合物加入到挤出机中，经过熔融、挤压，最终以条带状挤出，得到条带状挤出物(960g)。
将上述条带状挤出物冷却至室温，粉碎后过80目筛，得到粉末状盐酸奈必洛尔固体分散体(932g)。
实验例1：盐酸奈必洛尔固体分散体胶囊剂的制备及溶出度试验。
按照5mg/颗的装填量，将实施例3中制得的颗粒状盐酸奈必洛尔固体分散体装入硬胶囊壳中，得到相应的胶囊剂。
按照中国药典2010版二部附录XC第二法，分别对自制的盐酸奈必洛尔固体分散体胶囊剂和市售的盐酸奈必洛尔片剂(5mg/片，由强生公司生产)进行溶出速度测试，以0.1mol/L盐酸(500mL)作为溶出介质，温度为37℃，转速为50rpm，测试时间为60min，其间分别于5、10、15、30、45和60min时取样(6ml)，并同时补充相同温度、相同体积的溶出介质，样品经0.45μm微孔滤膜过滤，续滤液经稀释后在280nm波长处测定吸光度，并计算药物的累计溶出度，其结果如表1和图1所示。
表1.溶出度试验结果
由表1和图1可知，在0.1mol/L盐酸中，市售盐酸奈必洛尔片剂的溶出度在5～15min内呈现出较强的增长趋势，但在15min后增长趋势出现下降，最终的累计溶出度为88％。而利用实施例3中的固体分散体制备的胶囊剂的溶出度在5～15min内同样呈现出较强的增长趋势，并且在各个取样时间点的溶出度均大于片剂的溶出度，虽然在15min后增长趋势有所下降，但最终的累计溶出度仍可达到96％，明显优于盐酸奈必洛尔片剂。