相关申请的交叉引用本申请要求2015年2月2日提交的第62/110,852号美国临时申请的优先权权益，其全部公开内容通过引用并入本文。公开主题的领域本公开主题涉及含有富马酸二烷基酯的稳定的液体、悬浮液或凝胶组合物；填充有富马酸二烷基酯组合物的软壳和硬壳胶囊；含有此类组合物的其它剂型；以及制备以上所述物质的方法。发明背景已经认识到富马酸二烷基酯(富马酸酯)对银屑病提供有效的口服治疗。已发现其它疾病，包括脂性渐进性坏死、环状肉芽肿、结节病、斑秃、肉芽肿性唇炎、复发性口疮、毛发红糠疹、环状弹性纤维溶解性巨细胞肉芽肿、非传染性慢性葡萄膜炎和多发性硬化症(ms)响应于用富马酸二烷基酯、特别是富马酸二甲酯(dmf)的口服治疗。显示出dmf对ms的复发率和进展时间具有显著的作用。认为dmf具有免疫调节性质而没有显著的免疫抑制。长期研究已确定口服施用的富马酸二烷基酯的安全性，而不增加感染、恶性肿瘤或显著长期的毒性作用的风险。富马酸二烷基酯稍微有些亲脂性(dmf的logp值为0.74)，并且在人体组织中移动性高。作为α,β-不饱和亲电性化合物，富马酸二烷基酯在体内迈克尔(michael)反应中被亲核性解毒剂谷胱甘肽(gsh)快速攻击。与反应性赋形剂的制剂中的其它亲核物质的反应也是可能的。此外，富马酸二烷基酯在体内或体外易受酯水解影响。当口服施用时，尽管酯酶诱导的代谢的单酯产物对gsh更具抗性，但是dmf不能存留的足够长以被吸收进入血液而不被gsh攻击。此外，富马酸二甲酯是在环境条件下升华的固体，为配制dmf提供了物理挑战。此外，已发现富马酸二甲酯在非常低浓度下是过敏性皮肤致敏剂。低至1ppm的浓度可以产生真皮过敏反应。当配制富马酸二烷基酯用于口服施用时，物理性质、反应性和敏化潜力的这种组合需要仔细选择药物制剂。对在递送至人体内的适当靶标之前使富马酸二烷基酯稳定和隔离的优异制剂仍然存在需要。公开主题的概述本文提供了新的制剂，其对富马酸二烷基酯活性成分提供了期望的保护和稳定化。鉴于上述考虑，配制富马酸二烷基酯的一种方法包括将活性成分(ai)隔离在软壳胶囊(例如软凝胶)、硬壳胶囊或其它剂型中，并且具体地将ai稳定在适合的液体、悬浮液或凝胶组合物中。将富马酸二甲酯(dmf)用作代表性的富马酸二烷基酯。为该组合物寻求可以用作保护基体的适合的媒介物，以便保护富马酸二烷基酯免受以上讨论的降解反应。发现可食用的天然蜡和油，例如蜂蜡、植物油、氢化植物油、二甘油酯、三甘油酯及其两种或更多种的混合物，提供了组合物的保护基体。可选地，发现更具亲水性的媒介物/保护基体是基于聚(亚烷基二醇)，并且包含聚(乙二醇)的混合物是特别有用的。此外，为组合物寻求任选的增溶剂，其在本文中也被认为是生物利用度增强剂，或通常为药物可接受的表面活性剂或乳化剂。将适当的增溶剂确定成亲水性-亲脂性平衡(hlb)为4或更大(例如，4至6；6至8；8至10；10至12；12至14；14至16；16至18；或4至18)的表面活性剂。此外，寻求ph调节剂，以维持组合物中的酸性环境。不受任何特殊的理论所约束，认为酸性环境通过阻止被任何存在于组合物中的亲核物质攻击，而有助于富马酸二烷基酯的稳定性。发现适合的酸为药物可接受的有机酸，例如乳酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、抗坏血酸和酒石酸。本发明的富马酸二烷基酯剂型与现有技术的区别至少在于以下方式：(i)液体、悬浮液或凝胶制剂，包括高浓度的活性药物成分(api)；与以下组合(ii)延迟释放，由剂型上的特定包衣提供。本发明的一方面涉及液体、悬浮液或凝胶组合物，其包含：基于组合物的总重量，a)10重量％-50重量％(例如，15重量％至45重量％、20重量％至40重量％、25重量％至35重量％、10重量％、15重量％、20重量％、25重量％、30重量％、35重量％、40重量％、45重量％或50重量％)的富马酸二烷基酯；bi)30重量％-75重量％(例如，40重量％至70重量％、50重量％至65重量％、30重量％、40重量％、45重量％、50重量％、55重量％、60重量％、65重量％、70重量％或75重量％)的媒介物，其包含选自药物可接受的蜡、固体脂肪醇、植物油、氢化植物油及其两种或更多种的混合物中的一种或多种化合物；或bii)30重量％-85重量％(例如，35重量％至80重量％、40重量％至75重量％、45重量％至70重量％、50重量％至65重量％、30重量％、30.2重量％、35重量％、40重量％、45重量％、50重量％、55重量％、60重量％、65重量％、70重量％、75重量％、80重量％或85重量％)的媒介物，其包含选自聚(乙二醇)的一种或多种化合物；c)2重量％-30重量％(例如，3重量％-20重量％、5重量％至15重量％、7重量％至10重量％、8重量％至9重量％、3重量％、4重量％、5重量％、6重量％、7重量％、8重量％、9重量％、10重量％、11重量％、12重量％、13重量％、14重量％、15重量％，多至30重量％)的至少一种药物可接受的表面活性剂；以及d)1重量％-10重量％(例如，2重量％至8重量％、4重量％至6重量％、1重量％、2重量％、3重量％、4重量％、5重量％、6重量％、7重量％、8重量％、9重量％或10重量％)的药物可接受的酸化剂。在一些实施方案中，组合物具有一个或多个以下特征：(a)富马酸二烷基酯和媒介物以约2:15至约10:9(例如，1:7、1:6、1:5、1:4、1:3、1:2、或1:1)的重量比存在；(b)富马酸二烷基酯和表面活性剂以约2:3至约25:1(例如，2:3、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、10:1、15:1、20:1或25:1)的重量比存在；以及(c)富马酸二烷基酯和酸化剂以约1:1至约50:1(例如，1:1、2；1、3:1、4:1、5:1、6:1、10:1、20:1、30:1、40:1或50:1)的重量比存在。在组合物的一些实施方案中，富马酸二烷基酯是富马酸二甲酯。在一些实施方案中，富马酸二烷基酯是唯一的活性剂。在组合物的一些实施方案中，媒介物包括植物油和蜡。油可以包括甘油酯，包括单甘油酯、二甘油酯和/或三甘油酯。植物油可以选自葵花油、大豆油、红花油、芥花油、花生油、棉籽油、橄榄油、芝麻油、玉米油以及它们的氢化形式。在一个实施方案中，媒介物基本上由以下组成：基于组合物的总重量，30重量％-75重量％(例如，30重量％、40重量％、45重量％、50重量％、55重量％、60重量％、65重量％、70重量％或75重量％)的葵花油、0.5重量％-5重量％(例如，0.5重量％、1重量％、2重量％、3重量％、4重量％或5重量％)的药物可接受的蜡、以及0.5重量％-10重量％(例如，0.5重量％、1重量％、2重量％、3重量％、4重量％、5重量％、6重量％、7重量％、8重量％、9重量％或10重量％)的氢化植物油。在其它实施方案中，媒介物基于聚(亚烷基二醇)，并且可以包含30重量％-75重量％(例如，30重量％、35重量％、40重量％、45重量％、50重量％、55重量％、60重量％、65重量％、70重量％或75重量％)的聚(乙二醇)(peg)的混合物。在一个实施方案中，peg的混合物包含peg400和peg1450。在组合物的一个实施方案中，增溶剂或生物利用度增强剂选自hlb为4或更大的药物可接受的表面活性剂，及其两种或更多种的混合物。在一个实施方案中，表面活性剂选自聚氧基甘油酯的脂肪酸酯、聚氧基失水山梨糖醇的脂肪酸酯、失水山梨糖醇的脂肪酸酯及其两种或更多种的混合物。在一个实施方案中，表面活性剂选自聚氧基-35氢化蓖麻油、聚氧基-40氢化蓖麻油(rh40)、聚氧基-20失水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧基-20失水山梨糖醇单油酸酯、失水山梨糖醇酯例如失水山梨糖醇单油酸酯(80)、聚乙氧基失水山梨糖醇酯辛酰基己酰聚氧基-8甘油酯、玉米油peg-6酯(m21125cs)、月桂酰聚氧基甘油酯(44/14)，及其两种或更多种的混合物。在一个实施方案中，基于组合物的总重量，表面活性剂基本上由2重量％-15重量％的聚氧基-40氢化蓖麻油组成。在一个实施方案中，基于组合物的总重量，表面活性剂包含约10重量％的聚氧基-40氢化蓖麻油和约15重量％的失水山梨糖醇单油酸酯。在组合物的一个实施方案中，酸化剂选自药物可接受的有机酸及其两种或更多种的混合物。在一个实施方案中，酸化剂选自乳酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、抗坏血酸、酒石酸及其两种或更多种的混合物。在优选的实施方案中，酸化剂是乳酸。在一个实施方案中，基于组合物的总重量，酸化剂基本上由1重量％-10重量％的乳酸组成。本发明的一个方面涉及基本上由以下组成的悬浮液制剂：基于组合物的总重量，a)10重量％-50重量％的富马酸二甲酯；b)基本上由以下组成的媒介物：b1)30重量％-75重量％的葵花油，b2)0.5重量％-5重量％的蜂蜡，以及b3)0.5重量％-10重量％的氢化植物油；c)2重量％-15重量％的聚氧基-40氢化蓖麻油；以及d)1重量％-10重量％的乳酸。如本文所用，过渡短语“基本上由……组成”(“consistingessentiallyof”或者“consistsessentiallyof”)将权利要求的范围限制到具体的材料或步骤，并且实质上不影响所要求保护的发明的基础特征和新颖特征。术语“由……组成”是指本文描述的组合物、方法及其各自的组成，其不包括在实施方案的描述中未列举的任何元件。为了本申请的目的，“悬浮液制剂”或“悬浮液组合物”表示包含固体颗粒在液体媒介物中的悬浮液的组合物，即，其中活性成分(ai)颗粒分散在整个媒介物中的混合物。为了形成悬浮液，在制剂中使用的浓度并且在其它制剂组分存在的情况下，活性成分必须不溶或仅部分溶解于液体媒介物中。本发明的另一方面涉及基本上由以下组成的悬浮液制剂：基于组合物的总重量，a)10重量％-50重量％的富马酸二甲酯；b)基本上由以下组成的媒介物：b1)30重量％-75重量％的peg400以及b2)0.2重量％-10重量％的peg1450；c)1重量％-15重量％的聚氧基-40氢化蓖麻油；以及d)1重量％-10重量％的乳酸。本发明的一个实施方案涉及悬浮液组合物，基于组合物的总重量，其包含a)约10重量％-50重量％的富马酸二甲酯；b)基本上由以下组成的媒介物：约30重量％-75重量％的大豆油、二硬脂酸甘油酯和聚甘油基-3二油酸酯的混合物；ci)约1重量％-15重量％的聚氧基-40氢化蓖麻油；cii)约1重量％-20重量％的失水山梨糖醇单油酸酯；以及d)约1重量％-10重量％的乳酸。在一个实施方案中，悬浮液组合物包含约35重量％的dmf；约4重量％的乳酸；约36重量％的媒介物，其基本上由大豆油、二硬脂酸甘油酯和聚甘油基-3二油酸酯组成；约10重量％的聚氧基-40氢化蓖麻油；以及约15重量％的失水山梨糖醇单油酸酯。在优选的实施方案中，悬浮液组合物包含约34.53重量％的dmf；约4.32重量％的乳酸；约35.97重量％的的媒介物，其基本上由大豆油、二硬脂酸甘油酯和聚甘油基-3二油酸酯组成；约10.07重量％的聚氧基-40氢化蓖麻油；以及约15.11重量％的失水山梨糖醇单油酸酯。本发明的另一实施方案涉及基本上由以下组成的悬浮液组合物：基于组合物的总重量，a)约10重量％-50重量％的富马酸二甲酯；b)基本上由约30重量％-75重量％的大豆油、二硬脂酸甘油酯和聚甘油基-3二油酸酯的混合物组成的媒介物；ci)约1重量％-15重量％的聚氧基-40氢化蓖麻油；cii)约1重量％-20重量％的失水山梨糖醇单油酸酯；以及d)1重量％-10重量％的乳酸。在一个实施方案中，悬浮液组合物基本上由约35重量％dmf；约4重量％乳酸；约36重量％媒介物，其基本上由大豆油、二硬脂酸甘油酯和聚甘油基-3二油酸酯组成；约10重量％聚氧基-40氢化蓖麻油；以及约15重量％失水山梨糖醇单油酸酯组成。在优选的实施方案中，悬浮液组合物由34.53重量％dmf；4.32重量％乳酸；35.97重量％媒介物，其基本上由大豆油、二硬脂酸甘油酯和聚甘油基-3二油酸酯组成；10.07重量％聚氧基-40氢化蓖麻油；以及15.11重量％失水山梨糖醇单油酸酯。本发明的另外的实施方案涉及悬浮液组合物，基于组合物的总重量，其包含a)约10重量％-50重量％的富马酸二甲酯；b)约30重量％-85重量％的药物可接受的媒介物；ci)约1重量％-15重量％的聚氧基-40氢化蓖麻油；cii)约1重量％-20重量％的失水山梨糖醇单油酸酯；以及d)约1重量％-10重量％的乳酸。本发明的另一实施方案涉及基本上由以下组成的悬浮液组合物：基于组合物的总重量，a)约10重量％-50重量％的富马酸二甲酯；b)约30重量％-85重量％的药物可接受的媒介物；ci)约1重量％-15重量％的聚氧基-40氢化蓖麻油；cii)约1重量％-20重量％的失水山梨糖醇单油酸酯；以及d)约1重量％-10重量％的乳酸。本发明的另一方面涉及制备本发明的液体、悬浮液或凝胶制剂的方法，其包括以下步骤：(a)将媒介物加热至65±5℃的温度，并且搅拌第一时间段以获得第一混合物；(b)向第一混合物加入表面活性剂，并且在相同温度下搅拌以获得第二混合物；(c)冷却第二混合物至环境温度以获得冷却的第二混合物；(d)向冷却的第二混合物添加酸化剂，并且在环境温度下搅拌以获得第三混合物；(e)向第三混合物添加富马酸二烷基酯，并且在环境温度下搅拌以获得第四混合物；以及(f)将第四混合物脱气，提供液体、悬浮液或凝胶制剂，制剂的物理状态取决于特定富马酸二烷基酯的物理性质。本发明的另一方面涉及软凝胶胶囊，其包含填充有上述液体、悬浮液或凝胶制剂中任一种的软明胶壳或非明胶壳。本发明的另一方面涉及填充有上述液体、悬浮液或凝胶制剂中任一种的2片式硬壳胶囊。在一个实施方案中，软明胶胶囊的明胶包括基于牛、禽、猪、海产或植物的明胶，或者其两种或更多种的混合物。在一些实施方案中，软凝胶胶囊还包含肠溶衣。在一个实施方案中，肠溶衣包含控释聚合物。在一个实施方案中，控释聚合物是耐酸性聚合物。附图简述图1示出本发明的软凝胶胶囊(120mgdmf)相对于参考列表上的药物(rld)胶囊的溶出曲线。溶解介质为ph6.8的磷酸盐缓冲液。图2示出本发明的包衣软凝胶胶囊(240mgdmf)在酸中持续2小时、然后在ph为6.8的缓冲液中的溶出曲线。图3示出本发明的dmf胶囊的cp(ng/ml)相对于时间(min)的体外/体内共同关系(ivivc)曲线图。优选实施方案的详述富马酸二烷基酯具有式(i)的结构：用于本发明的组合物的富马酸二烷基酯具有选自c1-c18烷基的r1和r2。更具体地，c3-c18烷基可以为直链、支链或环状。优选地，r1和r2选自c1-c4烷基，更优选地为c1-c2烷基，并且最优选地r1和r2为甲基。尽管最常见地，两个烷基相同(即，r1＝r2)，但是r1和r2可以相同或不同。在一个实施方案中，r1和r2独立地选自直链和支链的c1-c18烷基。任选地，烷基还可以含有1-4个杂原子，例如氧、氮或硫。如上述，本发明的稳定的液体、悬浮液或凝胶组合物包含用作保护基体的媒介物，任选地，至少一种药物可接受的表面活性剂，至少一种药物可接受的酸化剂，以及至少一种富马酸二烷基酯活性成分。在一些实施方案中，稳定的液体、悬浮液或凝胶组合物基本上由媒介物、至少一种表面活性剂、至少一种酸化剂和至少一种富马酸二烷基酯活性成分组成。在其它实施方案中，稳定的液体、悬浮液或凝胶组合物由媒介物、至少一种表面活性剂、至少一种酸化剂和至少一种富马酸二烷基酯活性成分组成。相对于组合物的总重量，这些组分的相对重量％范围有利地被发现为：为了本发明的目的，用作所公开组合物的保护基体的“媒介物”可以包含与富马酸二烷基酯活性成分相容的任何药物可接受的溶剂或溶剂的混合物。关于dmf悬浮液，例如，媒介物可以包含dmf不溶或部分可溶于其中的任何药物可接受的溶剂。此类媒介物可以包含亲脂性溶剂或赋形剂，例如中链三甘油酯、长链三甘油酯、脂肪酸、植物油或其两种或更多种的混合物。亲脂性(疏水性)溶剂和赋形剂可以包括药物可接受的蜡和油，其包括蜂蜡、长链三甘油酯、油酸、氢化大豆油、大豆脂肪酸、氢化植物油、d-α-生育酚(维生素e)、玉米油、橄榄油、玉米油单-二-三甘油酯、大豆油、花生油、中链(c8/c10)单甘油酯和中链(c8/c10)二甘油酯、芝麻油、脂肪酸的丙二醇酯、中链三甘油酯、衍生自椰子油或棕榈籽油的辛酸三甘油酯；脂肪酸，例如辛酸、癸酸月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、γ-亚油酸、蓖麻油酸、花生酸和山萮酸；薄荷油、菜籽油、丙二醇单月桂酸酯、巴西棕榈蜡、石蜡、对羟基苯甲酸乙酯、脂肪酸的丙二醇酯、卵磷脂、单油酸甘油酯、亚油酰聚乙二醇甘油酯、鲸蜡醇、crodacoltm(十六烷基十八烷基醇、硬脂醇和相关化合物的混合物)以及杏仁油。亲脂性赋形剂还可以是任何不易消化的药物赋形剂。此类媒介物还可以包含亲水性溶剂或赋形剂，例如聚乙二醇、聚丙二醇或其混合物。亲水性溶剂和赋形剂可以包括聚乙二醇(peg400、peg600等)、甲氧基聚乙二醇(mpeg350、550)、二乙二醇单乙醚四氢糠醇聚乙二醇碳酸丙烯酯、n-甲基-2-吡咯烷酮(nmp)、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(泊洛沙姆)、丙二醇、甘油和乙醇。可选地，此类媒介物可以包含聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、羟丙基纤维素(hpc)；ai的载体分子，例如环糊精；或者表面活性剂/乳化剂(例如水包油乳化剂)，例如二硬脂酸甘油酯和聚甘油基-3二油酸酯。发现可食用的天然蜡和油，例如蜂蜡、植物油、氢化植物油及其两种或更多种的混合物，为组合物提供了适当的保护基体媒介物。可选地，发现更具亲水性的保护基体媒介物基于聚(亚烷基二醇)，并且聚(乙二醇)(peg)的混合物是特别有用的。因此，油/蜡媒介物可以包含非极性和/或极性的油和/或蜡。适合的极性油包括诸如peg400的peg油、单甘油酯和诸如二硬脂酸甘油酯的二甘油酯。单甘油酯和二甘油酯还可以认为是乳化剂或表面活性剂。适合的极性蜡包括诸如peg1450的peg蜡。适合的非极性油包括葵花油、大豆油、氢化植物油和三甘油酯。适合的非极性蜡包括蜂蜡。任选的增溶剂可以包括一种或多种药物可接受的乳化剂、药物可接受的表面活性剂和药物领域中已知的相关材料。在一个实施方案中，增溶剂以0重量％至约30重量％、或可选地0重量％至约15重量％的浓度范围存在。优选的增溶剂包括聚氧基-40氢化蓖麻油(rh40)、失水山梨糖醇单油酸酯(80)和聚甘油基-3二油酸酯(1,2,3-丙三醇，均聚物，(9z)-9-十八碳烯酸酯)。在一个优选实施方案中，将聚氧基-40氢化蓖麻油以约1重量％至约15重量％的浓度范围用作至少一种增溶剂。在另一优选实施方案中，基于组合物的总重量，将聚氧基-40氢化蓖麻油以约1重量％至约15重量％的浓度范围进行使用并且将失水山梨糖醇单油酸酯以约1重量％至约20重量％的浓度范围进行使用。在一个优选实施方案中，基于组合物的总重量，增溶剂包含约10重量％的聚氧基-40氢化蓖麻油和约15重量％的失水山梨糖醇单油酸酯。油/蜡和增溶剂也可以作为一部分市售混合物进行添加，例如sc(购自gattefossésas，saintpriestcédex，法国)，其是由精制的不含gmo大豆油(75重量％至<100重量％)、乳化剂二硬脂酸甘油酯(5重量％至10重量％)和乳化剂聚甘油基-3二油酸酯(1重量％至5重量％)的油性载体混合物组成的营养成分。如上述，认为维持组合物中的酸性环境的ph调节剂通过阻止可能存在于最终组合物中的任何亲核物质的攻击而有助于富马酸二烷基酯的稳定性。发现适合的酸为药物可接受的有机酸，例如乳酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、抗坏血酸和酒石酸。在优选的实施方案中，酸化剂包含乳酸。在另一优选实施方案，酸化剂基本上由乳酸组成。在另一优选实施方案中，酸化剂由乳酸组成。乳酸可以是l-乳酸、d-乳酸、外消旋d/l-乳酸或其任意组合。优选地，酸化剂以维持制剂的ph为2-7的量存在。在一个实施方案中，制剂的ph为约2至约3.5。本发明的一方面涉及液体、悬浮液或凝胶组合物，其包含富马酸二烷基酯作为活性成分，加上所选择的赋形剂的组合以保护、稳定和有效地递送活性成分。组合物可以是溶液或悬浮液或凝胶，取决于活性成分和赋形剂的物理性质。本发明的一个实施方案涉及液体、悬浮液或凝胶制剂，其包含：基于组合物的总重量，a)10重量％-50重量％的富马酸二烷基酯；bi)30重量％-75重量％的媒介物，其包含选自蜂蜡、植物油、氢化植物油及其两种或更多种的混合物中的一种或多种化合物；或bii)30重量％-85重量％的媒介物，其包含选自聚(亚烷基二醇)的一种或多种化合物；c)1重量％-30重量％的至少一种药物可接受的表面活性剂；以及d)1重量％-10重量％的药物可接受的酸化剂。在一些实施方案中，组合物具有一个或多个以下特征：(a)富马酸二烷基酯和媒介物以约2:15至约10:9的重量比存在；(b)富马酸二烷基酯和表面活性剂以约2:3至约25:1的重量比存在；以及(c)富马酸二烷基酯和酸化剂以约1:1至约50:1的重量比存在。在一个实施方案中，组合物具有所有特征(a)、(b)和(c)。在一个实施方案中，组合物具有特征(a)和(b)。在一个实施方案中，组合物具有特征(a)和(c)。在一个实施方案中，组合物具有特征(b)和(c)。在一个实施方案中，媒介物包含bi)。在另一实施方案中，媒介物包含bii)。在优选的实施方案中，媒介物bii)包含聚(乙二醇)；在特别优选的实施方案中，bii)包含30重量％-75重量％的peg400和0.2重量％-10重量％的peg1450。在另一特别优选的实施方案中，bii)基本上由30重量％-75重量％的peg400和0.2重量％-10重量％的peg1450组成。在另一特别优选的实施方案中，bii)由30重量％-75重量％的peg400和0.2重量％-10重量％的peg1450组成。在一个实施方案中，bi)占组合物的45重量％-75重量％；优选46重量％-75重量％。可选地，bi)可以占组合物的50重量％-70重量％、55重量％-65重量％或约60重量％。在另一实施方案中，bii)占组合物的30重量％-85重量％，优选30.2重量％-85重量％。可选地，bii)可以占组合物的35％重量-80重量％、40重量％-75重量％、45重量％-70重量％、50重量％-65重量％或约55重量％-60重量％。在组合物的一些实施方案中，富马酸二烷基酯是富马酸二甲酯(式(i)，r1＝r2＝ch3)。在其它实施方案，富马酸二烷基酯可以是富马酸单甲基单乙基酯(式(i)，r1＝c2h5，r2＝ch3)或富马酸二乙酯(式(i)，r1＝r2＝c2h5)、或者各种富马酸二烷基酯的混合物。在一些实施方案中，富马酸二烷基酯是唯一的活性剂或成分。在组合物的一些实施方案中，保护基体媒介物的植物油选自葵花油、大豆油、红花油、芥花油、花生油、棉籽油、橄榄油、芝麻油、玉米油及其氢化形式。在一个优选实施方案中，植物油是葵花油。在一个实施方案中，植物油是氢化植物油或非氢化和氢化植物油的混合物和/或蜡。在一个实施方案中，基于组合物的总重量，媒介物基本上由45重量％-60重量％的葵花油、0.5重量％-5重量％的蜂蜡和0.5重量％-10重量％的氢化植物油组成。其它可接受的媒介物组分包括脂肪酸甘油酯，包括脂肪酸三甘油酯和/或脂肪酸二甘油酯，例如二硬脂酸甘油酯。在组合物的一些实施方案中，聚(亚烷基二醇)选自聚(乙二醇)、聚(丙二醇)和聚(丁二醇)。优选地，聚(亚烷基二醇)选自聚(乙二醇)(还称为peg)或聚(丙二醇)。增溶剂使富马酸二烷基酯活性成分溶解在组合物中。它还用于提高活性成分的生物利用度，并且通常为药物可接受的表面活性剂或乳化剂。因此该组分在本文中被称为“增溶剂或生物利用度增强剂”或“增溶剂/生物利用度增强剂”，或简称为“表面活性剂”。在组合物的一个实施方案中，增溶剂或生物利用度增强剂选自hlb为约4或更大的药物可接受的表面活性剂和乳化剂及其两种或更多种的混合物。适当的hlb值包括，例如，约4至约6；约6至约8；约8至约10；约10至约12；约12至约14；约14至约16；约16至约18；或约4至约18。在一个实施方案中，表面活性剂选自聚氧基甘油酯的脂肪酸酯、聚氧基失水山梨糖醇的脂肪酸酯、失水山梨糖醇的脂肪酸酯及其两种或更多种的混合物。在一个实施方案中，表面活性剂选自聚氧基-35氢化蓖麻油、聚氧基-40氢化蓖麻油、聚氧基-20失水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧基-20失水山梨糖醇单油酸酯、辛酰基己酰聚氧基-8甘油酯、m21125cs(hlb＝9)、44/14(hlb＝11)、失水山梨糖醇单油酸酯(80)及其两种或更多种的混合物。聚氧基-40氢化蓖麻油，也被称为聚乙二醇-甘油羟基硬脂酸酯，由商品rh40(购自basf)代表。rh40是通过使一摩尔氢化蓖麻油与40摩尔环氧乙烷反应而获得的非离子增溶剂和乳化剂。聚氧基-20失水山梨糖醇单月桂酸酯和聚氧基-20失水山梨糖醇单油酸酯，也被称为聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇单月桂酸酯和聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇单油酸酯，通常分别称为聚山梨酸酯20和聚山梨酸酯80。辛酰基己酰聚氧基-8甘油酯，也被称为辛酰基己酰聚乙二醇-8甘油酯或peg-8辛酸-癸酸甘油酯，可以从gattefosse以商品名商购得到。玉米油peg-6酯(m21125cs)和月桂酰聚氧基甘油酯(44/14)也购自gattefosse。在一些实施方案中，基于组合物的总重量，表面活性剂基本上由1重量％-15重量％或2重量％-15重量％的聚氧基-40氢化蓖麻油组成。在其它实施方案中，表面活性剂是聚氧基-40氢化蓖麻油和失水山梨糖醇单油酸酯(80)的组合，组合量为约1重量％-30重量％，优选约1重量％-25重量％。在优选的实施方案中，基于组合物的总重量，聚氧基-40氢化蓖麻油以约1重量％至约15重量％的浓度范围进行使用，并且失水山梨糖醇单油酸酯以约1重量％至约15重量％的浓度范围进行使用。在另一优选实施方案中，基于组合物的总重量，表面活性剂包含约10重量％的聚氧基-40氢化蓖麻油和约15重量％的失水山梨糖醇单油酸酯。在组合物的一个实施方案中，酸化剂选自药物可接受的有机酸及其两种或更多种的混合物。在一个实施方案中，酸化剂选自乳酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、抗坏血酸、酒石酸及其两种或更多种的混合物。在优选的实施方案中，酸化剂是乳酸。在一个实施方案中，基于组合物的总重量，酸化剂基本上由1重量％-10重量％的乳酸组成。本发明的一个方面涉及基本上由以下组成的悬浮液制剂：基于组合物的总重量，a)10重量％-50重量％的富马酸二甲酯；b)基本上由以下组成的媒介物：b1)45重量％-60重量％的葵花油；b2)0.5重量％-5重量％的蜂蜡；以及b3)0.5重量％-10重量％的氢化植物油；c)2重量％-15重量％的聚氧基-40氢化蓖麻油；以及d)1重量％-10重量％的乳酸。本发明的另一方面涉及基本上由以下组成的悬浮液制剂：基于组合物的总重量，a)10重量％-50重量％的富马酸二甲酯；b)基本上由30重量％-75重量％的聚(亚烷基二醇)的混合物组成的媒介物；c)1重量％-15重量％的聚氧基-40氢化蓖麻油；以及d)1重量％-10重量％的乳酸。在一个实施方案中，聚(亚烷基二醇)的混合物包含聚(乙二醇)(peg)；优选30重量％-75重量％的peg400和0.2重量％-10重量％的peg1450；本发明的一个实施方案涉及悬浮液组合物，其包含：基于组合物的总重量，a)约10重量％-50重量％的富马酸二甲酯；b)基本上由约30重量％-75重量％的大豆油、二硬脂酸甘油酯和聚甘油基-3二油酸酯的混合物组成的媒介物；ci)约1重量％-15重量％的聚氧基-40氢化蓖麻油；cii)约1重量％-20重量％(或约1重量％-15重量％、或约2重量％-10重量％、或约5重量％-20重量％、或约5重量％-15重量％)的失水山梨糖醇单油酸酯；以及d)1重量％-10重量％的乳酸。在一个实施方案中，悬浮液组合物包含约35重量％dmf；约4重量％乳酸；约36重量％基本上由大豆油、二硬脂酸甘油酯和聚甘油基-3二油酸酯组成的媒介物；约10重量％聚氧基-40氢化蓖麻油；以及约15重量％失水山梨糖醇单油酸酯。在优选的实施方案中，悬浮液组合物包含约34.53重量％dmf；约4.32重量％乳酸；约35.97重量％基本上由大豆油、二硬脂酸甘油酯和聚甘油基-3二油酸酯组成的媒介物；约10.07重量％聚氧基-40氢化蓖麻油；以及约15.11重量％失水山梨糖醇单油酸酯。本发明的另一实施方案涉及基本上由以下组成的悬浮液组合物：基于组合物的总重量，a)约10重量％-50重量％的富马酸二甲酯；b)基本上由约30重量％-75重量％的大豆油、二硬脂酸甘油酯和聚甘油基-3二油酸酯的混合物组成的媒介物；ci)约1重量％-15重量％的聚氧基-40氢化蓖麻油；cii)约1重量％-20重量％的失水山梨糖醇单油酸酯；以及d)1重量％-10重量％的乳酸。在一个实施方案中，悬浮液组合物基本上由以下组成：约35重量％dmf；约4重量％乳酸；约36重量％基本上由大豆油、二硬脂酸甘油酯和聚甘油基-3二油酸酯组成的媒介物；约10重量％聚氧基-40氢化蓖麻油；以及约15重量％失水山梨糖醇单油酸酯。在优选的实施方案中，悬浮液组合物基本上由以下组成：约34.53重量％dmf；约4.32重量％乳酸；约35.97重量％基本上由大豆油、二硬脂酸甘油酯和聚甘油基-3二油酸酯组成的媒介物；约10.07重量％聚氧基-40氢化蓖麻油；以及约15.11重量％失水山梨糖醇单油酸酯。在另一优选实施方案中，悬浮液组合物由以下组成：34.53重量％dmf；4.32重量％乳酸；35.97重量％基本上由大豆油、二硬脂酸甘油酯和聚甘油基-3二油酸酯组成的媒介物；10.07重量％聚氧基-40氢化蓖麻油；以及15.11重量％失水山梨糖醇单油酸酯。本发明的另外的实施方案涉及悬浮液组合物，其包含：基于组合物的总重量，a)约10重量％-50重量％的富马酸二甲酯；b)约30重量％-85重量％的药物可接受的媒介物；ci)约1重量％-15重量％的聚氧基-40氢化蓖麻油；cii)约1重量％-20重量％的失水山梨糖醇单油酸酯；以及d)约1重量％-10重量％的乳酸。本发明的另一实施方案涉及基本上由以下组成的悬浮液组合物：基于组合物的总重量，a)约10重量％-50重量％的富马酸二甲酯；b)约30重量％-85重量％的药物可接受的媒介物；ci)约1重量％-15重量％的聚氧基-40氢化蓖麻油；cii)约1重量％-20重量％的失水山梨糖醇单油酸酯；以及d)约1重量％-10重量％的乳酸。本发明的另一方面涉及制备本发明的液体、悬浮液或凝胶制剂的方法，其包括以下步骤：(a)将媒介物加热至65±5℃的温度，并且搅拌持续第一时间段以获得第一混合物；(b)向第一混合物加入表面活性剂，并且在相同温度下搅拌以获得第二混合物；(c)将第二混合物冷却至环境温度以获得冷却的第二混合物；(d)向冷却的第二混合物添加酸化剂，并且在环境温度下搅拌以获得第三混合物；(e)向第三混合物添加富马酸二烷基酯，并且在环境温度下搅拌以获得第四混合物；以及(f)使第四混合物脱气，提供液体、悬浮液或凝胶制剂，制剂的物理状取决于富马酸二烷基酯的物理性质。所述方法的一个实施方案基本上由步骤(a)至(f)组成。所述方法的另一实施方案由步骤(a)至(f)组成。本发明的另一方面涉及软凝胶胶囊，其包含填充有上述液体、悬浮液或凝胶制剂中任一种的软明胶胶囊。本发明的另一方面涉及填充有上述液体、悬浮液或凝胶制剂中任一种的2片式硬壳胶囊。在一个实施方案中，软明胶胶囊的明胶包含基于牛、禽、猪、海产或植物的明胶，或其两种或更多种的混合物。明胶制剂需要足够坚固，使得胶囊可以经受下一步骤的肠溶衣。明胶制剂还需要与活性成分、赋形剂和肠溶衣组分相容。因此，在一些实施方案中，软凝胶胶囊还包含肠溶衣。在一个实施方案中，肠溶衣包含控释聚合物。在一个实施方案中，控释聚合物是耐酸性聚合物。肠溶衣允许胶囊在不释放活性成分的情况下通过胃。而是，将肠溶衣的软凝胶设计成在十二指肠或肠的下段释放其内容物，其中胶囊壁通过肠液和酶的作用而溶解，使得活性成分可以进入血管。因此，在本发明的一个实施方案中，将软凝胶胶囊用药物可接受的ph依赖性抗肠溶性聚合物进行包被，允许活性药物成分在胃肠道中受控释放。特别是，使活性物质在胃环境中的释放最小化，从而大部分的富马酸二烷基酯的量在肠中释放。可以通过选择包衣聚合物、围绕软凝胶的包衣层的相对厚度的恰当组合，以及任选地通过包含已知的修饰活性物质释放的其它赋形剂，从而调节肠中所期望的释放速率。在一个实施方案中，由包含药物可接受的ph依赖性抗肠溶性聚合物的至少一层来包被软胶囊。如果在肠的基本上中性的ph下，包含聚合物的包衣层不允许酸性胃水穿透但是允许水渗透到富马酸二甲酯核(例如通过溶解、溶胀、降解等)，则该聚合物是“ph依赖性抗肠溶性的”。特别地，适于本发明目的的ph依赖性抗肠溶性聚合物是这样的聚合物，即其在4.5或更高的ph、优选5.0或更高的ph下溶解、溶胀或降解。在典型的实施方案中，聚合物在4.5至7.0、优选地5.0至6.5的ph下溶解，溶胀或降解。用作本发明目的的包衣材料的适合的ph依赖性抗肠溶性聚合物的非限制性实例包括单独的以下物质或它们的组合：聚甲基丙烯酸酯(例如甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物或甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物)、羟丙基甲基纤维素硬脂酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯(hpmc-as)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(hpmc-p)、聚乙烯乙酸酯邻苯二甲酸酯(pvap)、邻苯二甲酸乙酸纤维素(cap)以及虫胶。这种类型的适合的市售聚合物的实例为l(例如l30d-55)、s和fs以及其它品牌的等同物(例如30d和30)。适合的市售羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯聚合物为羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯hp-55、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯hp-55s和羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯hp-50。在一个方面，包衣的温度(如在产品上测量)不超过40℃，优选地不超过30℃。更优选地，包衣温度(如在产品上测量)为20℃至25℃。通过将溶解或悬浮在包衣液体中的聚合物喷涂到颗粒表面上有利地进行包被方法。包衣液体可以是水溶液、醇溶液或其混合物。在常规的方式中，蓖麻油可以用作增塑剂。还可以使用其它常规的增塑剂，例如山梨糖醇。可以使用常规的旋转模具方法将液体、悬浮液或凝胶制剂包封在软明胶壳或软非明胶壳中以形成软凝胶胶囊。适合的软明胶壳可以包括(i)明胶，35重量％-60重量％；(ii)甘油，10重量％-30重量％；(iii)山梨糖醇或脱水(anhydrized)液体山梨糖醇(例如)，5重量％-35重量％；(iv)纯水，20重量％-50重量％；以及(v)人造色素，0.0001重量％-5重量％。本发明的软凝胶胶囊还可以通过本领域熟知的其它方法制备。参见例如，p.k.wilkinson等人,softgels:manufacturingconsiderations,”drugsandthepharmaceuticalsciences,41(specializeddrugdeliverysystems)；p.tyle,编辑(marceldekker,inc.,纽约,1990)409-449；f.s.hom等人,“capsules,soft”encyclopediaofpharmaceuticaltechnology,第2卷；j.swarbrick和j.c.boylan编辑(marceldekker,inc.,纽约,1990)第269-284页；m.s.patel等人,“advancesinsoftgelformulationtechnology,”manufacturingchemist,第60卷,第7期,第26-28页(1989年7月)；m.s.patel等人,“softgeltechnology,”manufacturingchemist,第60卷,第8期,第47-49页(1989年8月)；r.f.emerson,“softgel(softgelatincapsule)update,”drugdevelopmentandindustrialpharmacy(interphex'86conference),第12卷,第8和9期,第1133-1144页(1986)；以及w.r.ebert,“softelasticgelatincapsules:auniquedosageform,”pharmaceuticaltechnology,第1卷,第5期,第44-50页(1977)。不希望受任何特定理论的约束，认为本发明的组合物、胶囊和其它剂型通过乳化机制在体内释放其活性成分(富马酸二烷基酯，例如，富马酸二甲酯)。本发明的液体、悬浮液或凝胶制剂含有油和表面活性剂，使得与体液接触时，释放的制剂在体内产生o/w(水包油)乳液。乳化去除远离活性药物分子的亲脂性成分并且有助于药物存在于体内的亲水性环境中的释放。这种乳液形成可以是药物以使得其变得可生物利用的方式释放的重要因素，以及与目前可获得的固体剂型生物等同。因此，在本发明的一个实施方案中，液体、悬浮液或凝胶组合物通过以下机制释放富马酸二烷基酯：制剂与体内的水性环境相互作用时形成水包油乳液，由此释放富马酸二烷基酯并且使得其变成可生物利用的。与固体制剂相比，液体制剂具有几个优点。目前销售的为微型片剂的产品必须在打开容器的一个月内使用，而含有悬浮液的软凝胶壳或硬壳可以在打开容器后使用更长时间。这提供了增加的保质期。此外，相对于两片式胶囊，软凝胶是防拆封剂型。此外，将ai(其升华)悬浮成抗溶剂性(其中不溶解或仅部分溶解)显著降低暴露于外部环境，进而与固体片剂、粉剂或其它固体剂型相比防止升华或几乎停止升华。在一个实施方案中，本发明的液体、悬浮液或凝胶制剂的最终剂型可以是液体、悬浮液或凝胶组合物本身；即，不需进一步的包封。本发明的另一方面涉及适于向患者口服施用的单位剂型，其包含任一种上述富马酸二烷基酯组合物，其中单位剂型是含有所述组合物的胶囊，并且胶囊包含包衣，其不释放所述组合物直到周围介质的ph为3.5或更高。优选地，富马酸二烷基酯组合物含有富马酸二甲酯(dmf)。在一个实施方案中，胶囊为软壳胶囊。软壳胶囊可以是明胶或非明胶胶囊。在另一个实施方案中，胶囊是硬壳胶囊。硬壳胶囊可以是明胶或非明胶胶囊。非明胶硬壳胶囊可以包含任何基于可食用植物的明胶样材料，例如，羟丙基甲基纤维素(hpmc)。在另一个实施方案中，单位剂型是组合物本身。在一个实施方案中，单位剂型含有120mg或240mg的富马酸二甲酯。在另一个实施方案中，单位剂型含有480mg的富马酸二甲酯。在一个实施方案中，富马酸二甲酯是唯一的活性成分。本发明的另一方面涉及多发性硬化症的治疗方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的包含在任一种上述单位剂型中的富马酸二烷基酯。优选地富马酸二烷基酯是富马酸二甲酯。在一个实施方案中，多发性硬化症是进行形式的多发性硬化症。本发明的另一方面涉及患有病况的患者的治疗方法，所述病况特征在于选自神经变性和神经炎症的至少一种症状，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效剂量的包含在任一种上述单位剂型中的富马酸二烷基酯。优选地，富马酸二烷基酯是富马酸二甲酯。如本文所公开的，提供了多个值的范围。应理解，除非上下文另外明确规定，在该范围的上限和下限之间的每个中间值至下限单位的十分之一也被具体公开。在所规定范围内的任何规定值或中间值与在该规定范围内的任何其它规定值或中间值之间的每个较小范围涵盖在本发明内。这些较小范围的上限和下限可以独立地包括或排除在该范围内，并且其中两个极限中的任一个、两者均不或两者均包括在该较小范围内的每个范围也涵盖在本发明内，属于在规定范围中任何具体排除的界限。在所规定的范围包括一个或两个极限的情况下，排除那些所包括极限中的一个或两个的范围也包括在本发明中。术语“约”通常是指所示数字加或减10重量％。例如，“约10重量％”可以表示9重量％至11重量％的范围，以及“约20”可以意指18-22。“约”的其它含义可以从上下文中变得明显，例如四舍五入，所以例如“约1”还可以意指0.5至1.4。实施例实施例1.具有富马酸二甲酯(dmf)作为活性成分的组合物以下提供了代表性基于油的组合物：稳定性根据实施例2的程序混合所有成分。实施例2.用于制备实施例1的组合物的方法a)在适合的不锈钢容器中称重所有成分。b)将葵花油和蜂蜡加入在容器中的氢化植物油中。将溶液加热至65℃±5℃。使用不锈钢螺旋桨/高剪切混合器以使所有成分混合40分钟或直至均匀。b)将rh40加入悬浮液(b)中并在65℃±5℃下继续再混合30分钟或直至均匀。d)将步骤(c)的悬浮液冷却至室温。e)将乳酸加入步骤(d)的悬浮液并继续再混合20分钟或直至均匀f)将dmf粉末加入步骤(e)的悬浮液。继续再混合20分钟。g)将最终的悬浮液通过具有筛网的研磨器。h)使所得的悬浮液脱气。氮气覆盖最终的悬浮液容器用于储存。通过本领域已知的程序来实现将以上悬浮液包封进入软明胶胶囊(软凝胶)。在包封期间维持氮气覆盖。任选地，然后以常规的方式提供具有肠溶衣的软凝胶胶囊，所述肠溶衣由羟丙基甲基纤维素硬脂酸酯和作为增塑剂的蓖麻油组成。实施例3.具有作为活性成分的富马酸二甲酯(dmf)、基于peg的制剂的组成以下提供了代表性的基于peg的组合物：稳定性根据实施例4的程序混合所有成分。实施例4.制备实施例3的组合物的方法a)在适合的不锈钢容器中称重所有成分。b)将peg400和peg1450加入容器。将溶液加热至65±5℃。使用不锈钢螺旋桨/高剪切混合器以使所有成分混合40分钟或直至均匀。c)将rh40加入悬浮液(b)并且在65±5℃继续再混合30分钟或直至均匀。d)将步骤(c)的悬浮液冷却至室温。e)将乳酸加入步骤(d)的悬浮液并且继续再混合20分钟或直至均匀。f)将dmf加入步骤(e)的悬浮液。继续再混合20分钟。g)将最终的悬浮液通过具有筛网的研磨器。h)使所得的悬浮液脱气。氮气覆盖最终的悬浮液容器用于储存。通过本领域已知的程序来实现将以上悬浮液包封进入软明胶胶囊(软凝胶)。在包封期间维持氮气覆盖。任选地，然后以常规的方式提供具有肠溶衣的软凝胶胶囊，所述肠溶衣由羟丙基甲基纤维素硬脂酸酯和作为增塑剂的蓖麻油组成。实施例5a.dmf240mg悬浮液组成sc是精制大豆油、二硬脂酸甘油酯和聚甘油基-3二油酸酯的商业混合物。在一个实施方案中，组合物含有：根据实施例6的程序混合所有成分。实施例5b.dmf120mg悬浮液组合物1凝胶sc是精制大豆油、二硬脂酸甘油酯和聚甘油基-3二油酸酯的商业混合物。在一个实施方案中，组合物含有：根据实施例6的程序混合所有成分。实施例6.dmf悬浮液组合物的制造方法注释：制造方法应当在密闭环境中进行，并且由于ai升华，在添加dmf之前的基准温度应当小于30℃。使填充制备罐在-48cmhg至-70cmhg脱气。1.使聚氧基-40氢化蓖麻油(rh40)在55℃下熔化。将熔化的rh40精确称重至配备有混合器的适合容器中。2.关闭加热。3.将失水山梨糖醇单油酸酯(80)精确称重并且添加至含有rh40的容器中。以600rpm混合10min-15min。4.将sc(精制的大豆油、二硬脂酸甘油酯和聚甘油基-3二油酸酯e475的混合物)精确称重并且添加至步骤3的容器。以600rpm混合10min-15min。5.将乳酸精确称重并且添加至步骤4的容器中。以600rpm混合10min-15min。6.将富马酸二甲酯称重并且转移至步骤5的容器中。将容器转移用于均匀化。使用80#网筛以3000rpm持续15min使材料均匀。从容器壁上手动刮掉材料。用氮气覆盖悬浮液。实施例7.明胶物质的配方组成富马酸二甲酯120mg或240mg明胶物质组成根据实施例8的程序混合所有成分。实施例8.明胶物质制备的制造方法1.安装配备有搅拌器和加热器的明胶制备罐，所述加热器的温度计读数为60℃至85℃。2.通过凝胶制备罐的入口阀，加入预称质量的失水山梨糖醇溶液nf和纯水usp。3.开始混合，并且使液体温度达到60℃至85℃。4.一旦温度达到60℃至85℃，通过开口将明胶180bloomnf加入明胶制备罐中。5.施加真空(-37cmhg至-62cmhg)直至泡沫上升至凝胶制备罐中的最大水平，然后关闭真空阀。继续混合，同时将明胶温度维持在70±5℃持续20分钟。6.混合20分钟后，全程打开真空阀，并且通过节流真空阀打开和关闭来控制上升的泡沫水平。不要让泡沫进入真空源。当泡沫水平稳定时，继续通过打开真空阀脱气20分钟(真空度为-37cmhg至-62cmhg)。7.检查明胶物质的气泡。如果气泡仍然可见，则继续再混合5分钟至15分钟，直到明胶物质不含气泡。实施例9a.从研制批次的组合物的表征来评估物理稳定性；a)内容物均一性通过从容器的不同位置(顶部和底部)在历经五天过程中抽取填充悬浮液的样品来评估内容物均一性。结果与讨论：除了第4天外，发现不同采样点的填充悬浮液的测定％是均一的。从结果可以推断出沉降速率非常小，并且悬浮液可以在包封前混合使用。实施例9b.b)冷冻/解冻循环通过将填充悬浮液保持在冰箱和冷冻箱中48小时来完成冷冻/解冻循环。将其取出并在室温下保持一整天后，并测量沉降率。将相同的程序重复三个连续循环。结果与讨论：冷冻/解冻循环后，沉降无明显变化，证实了由内容物均一性数据所作出的结论。填充悬浮液可以在包封前通过混合或搅动来使用。实施例10a.在含有填充悬浮液的硬壳胶囊的ph6.8磷酸盐缓冲液中的溶解，所述悬浮液包含制剂f00024p054a11参考列表上的药物通过绘制活性成分相对于时间的释放％来创建溶出曲线。图1显示了测绘的含有puracapf00024p054a1的胶囊和参考列表上的药物(rld)胶囊的体外溶出曲线。制剂是基于油的悬浮液。含有puracapf00024p054a1的胶囊的体外溶出曲线在ph6.8缓冲液中是100％，其与rld，相似。实施例10b.包被包含制剂f00024p054a1的软胶囊在酸中2小时、随后在ph6.8磷酸盐缓冲液中的溶解1包衣重量相对于初始软胶囊的增重图2显示溶出曲线。实施例11.体外/体内共同关系(ivivc)ivivc图如图3所示。实施例12a.包衣：在富马酸二甲酯120mg和240mg、软明胶胶囊上的延迟-释放的包衣材料、包衣配方及各成分作用：包衣溶液的制备：1.称重并将纯水转移到配备有搅拌器的适合容器中。2.将柠檬酸三乙酯加入到含有纯水的容器中并以适中的速度混合20min。3.将染料加入到步骤2中，并且以适中的速度混合5min-10min。4.将t20加入到步骤3并且以适中的速度混合30min。5.将l30d-55分散液加入到步骤4并且以适中的速度混合1hr。使所得的悬浮液通过网目#80的筛。实施例12b.包衣：在富马酸二甲酯120mg和240mg、软明胶胶囊上的延迟-释放包衣在一个实施方案中，染料是(其它成分与上述实施例12a相同)：包衣溶液的制备：1.称重并将纯水转移到配备有搅拌器的适合容器中。2.将柠檬酸三乙酯加入到含有纯水的容器中并且以适中的速度混合20min。3.将黄色#10、fd&c蓝色#1加入到步骤2中，并且以适中的速度混合5min。4.将白色分散体加入到步骤3并且以适中的速度混合10min。5.将t20加入到步骤4并且以适中的速度混合30min。6.将l30d-55分散体加入到步骤5并且以适中的速度混合1hr。7.使所得的悬浮液通过网目#80。实施例12c.代表性的包被方法包被方法的设备：glatt台面实验室规模包被锅，gmpc-i型迷你涂布机，配有0.8l多孔锅，锅直径为7.5英寸并且深为11.0英寸。该设备没有读取产品温度的内置设施。由排气温度或用红外线包被温度枪记录温度。通过正气压完成干燥过程。包被枪：具有1.0mm孔径的喷嘴。1.预热：装载未包被的软明胶胶囊，并且预热包被床5分钟或直到床温高于30℃，并且在包被参数监测记录表上记录胶囊(50个)的预热条件和初始重量。2.包衣悬浮液喷涂：一旦预热完成，则开始在预热的sg胶囊上喷涂水性延迟释放包衣悬浮液。在包衣参数监测记录表上记录延迟释放包衣喷涂处理条件。间断地取样并记录包被胶囊的平均重量，并记录目测和包被胶囊增重的观察结果。如果需要防止喷涂过度湿润，则调整条件并记录下来。3.喷涂延迟释放包衣悬浮液，直到获得目标增重。一但获得所期望的延迟释放的包被聚合物增重，停止包被喷涂包衣悬浮液。降低锅速并开始干燥延迟释放的包被胶囊。4.测试：重量增加10％的延迟释放的包被胶囊，通过使用桨板以100rpm的速度将包被胶囊暴露于溶解容器中的0.1nhcl媒介物中，持续2小时来测试酸释放，然后将测试的酸暴露样品转移到ph6.8的pbs缓冲液，用于药物释放。实施例12d.包被工艺条件实施例13.在40℃/75％rh下的稳定性评价组合物f00024p054a1在40℃/75％rh的稳定性。f00024p054a1在40℃/75％rh下的稳定性测试初始2周4周2个月3个月测定102.699.5101.5101.6104.6总的相关化合物<0.02％0.360.440.130.17以上公开的具体实施例仅被解释为说明性的，并且不以任何方式对其余公开内容造成限制。在未进一步详细阐述的情况下，认为本领域技术人员可以基于本文的描述最大程度地利用本发明。其它实施方案可以以任何组合方式将本说明书中公开的所有特征进行组合。本说明书中公开的各特征可被用于相同、等同或类似目的的可选特征替代。因此，除非另外明确表明，所公开的各特征仅是一系列等同或类似特征的实例。根据以上描述，本领域技术人员可以容易地确定本发明的实质特征，并且在不背离本发明的主旨和范围的情况下，其可以对本发明做出各种改变和修改以使其适应不同的用途和情况。因此，其它实施方案也在本发明权利要求的范围内。将本文引用的所有出版物通过引用整体并入于此。当前第1页12