本申请要求2015年3月10日提交的印度临时申请号1183/che/2015的权益；所述临时申请的说明书特此以引用的方式整体并入。本发明涉及作为免疫调节剂在治疗上有用的环状化合物及其衍生物。本发明还涉及包含作为治疗剂的所述环状化合物的药物组合物。发明背景程序性细胞死亡-1(pd-1)是在与其两种配体pd-l1或pd-l2相互作用时传递负信号的cd28超家族的成员。与其它cd28成员相比，pd-1及其配体被广泛表达并在t细胞活化和耐受中发挥更广泛范围的免疫调控作用。pd-1及其配体参与减弱感染性免疫和肿瘤免疫并促进慢性感染和肿瘤进展。pd-1及其配体的生物学意义表明pd-1途径的操纵对各种人疾病的治疗潜力(hyun-takjin,等人,currtopmicrobiolimmunol.(2011)；350:17-37)。t细胞活化和功能障碍依赖于直接和调节的受体。基于其功能结果，共信号传导分子可分为共刺激因子和共抑制因子，其正控制和负控制t细胞应答的引发、生长、分化和功能成熟(lishi,等人,journalofhematology&oncology2013,6:74)。阻断程序性细胞死亡蛋白-1(pd-1)免疫检查点途径的治疗性抗体阻止t细胞下调并促进针对癌症的免疫应答。几种pd-1途径抑制剂已经在临床试验的各个阶段显示稳健活性(rdharvey,clinicalpharmacology&therapeutics(2014)；962,214–223)。程序性细胞死亡-1(pd-1)是主要由t细胞表达的共受体。pd-1与其配体pd-l1或pd-l2的结合对于免疫系统的生理调控至关重要。pd-1信号传导途径的主要功能作用是抑制自身反应性t细胞，其用于保护免受自身免疫性疾病。因此，消除pd-1途径可导致免疫耐受的瓦解，其可最终导致致病性自身免疫的发展。相反，肿瘤细胞有时可选择pd-1途径以从免疫监视机制中逃逸。因此，pd-1途径的阻断已成为癌症治疗中的有吸引力的靶标。目前的方法包括为靶向pd-1和pd-l1的中和抗体或融合蛋白的六种试剂。正在进行40多项临床试验，以更好地界定pd-1阻断在多种肿瘤类型中的作用(arielpedoeem等人,clinicalimmunology(2014),153(1),145-152)。国际申请wo2002086083、wo2004004771、wo2004056875、wo2006121168、wo2008156712、wo2010077634、wo2011066389、wo2014055897和wo2014100079报道了pd-1、pd-l1抑制性抗体和/或鉴别此类抗体的方法。此外，诸如us8735553和us8168757的美国专利报道了pd-1或pd-l1抑制性抗体和/或融合蛋白。此外，国际申请wo2011161699、wo2012168944、wo2013144704和wo2013132317报道了能够遏制和/或抑制程序性细胞死亡1(pd1)信号传导途径的肽或肽模拟化合物。仍然需要pd-1途径的更有效、更好和/或选择性的免疫调节剂。发明概述本发明提供式(i)的环状化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体，其能够遏制和/或抑制程序性细胞死亡1(pd-1)信号传导途径。一方面，本发明提供式(i)的治疗性环状化合物：或其药学上可接受的盐或其立体异构体；其中，l是其中用*标记的-c(o)-基团连接至式(i)中的携带r3的氮；x是ch2、o、nh或s；r1、r2和r6独立地是氨基酸的侧链、氢、(c1-c6)烷基、(c2-c6)烯基或(c2-c6)炔基；其中(c1-c6)烷基、(c2-c6)烯基和(c2-c6)炔基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、氨基、酰胺基、烷基氨基、酰基氨基、-(ch2)m-cooh、-(ch2)m-coo-烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、胍基、(环烷基)烷基、(杂环基)烷基、(杂芳基)烷基、-sh和-s-(烷基)；任选地其中环烷基、芳基、杂环基和杂芳基任选地被一个或多个取代基如羟基、烷氧基、卤代、氨基、硝基、氰基或烷基进一步取代；任选地其中所述(c1-c6)烷基、(c2-c6)烯基或(c2-c6)炔基的两个或三个碳原子形成3-7元碳环或杂环(如环丁基或环氧乙烷环)的一部分；r1'、r2'、r3和r5独立地是氢或烷基；或r1和r1'与它们所连接的碳原子一起可任选地形成任选取代的环烷基或杂环烷基环；或r1和r3与它们所连接的原子一起可任选地形成任选地被一个或多个独立地选自氨基、氰基、烷基、卤代和羟基的基团取代的杂环；或r2和r2'与它们所连接的碳原子一起可任选地形成任选取代的环烷基或杂环烷基环；或r2和r5与它们所连接的原子一起可任选地形成任选地被一个或多个独立地选自氨基、氰基、烷基、卤代和羟基的基团取代的杂环；r4和r4'独立地是氢或烷基；ra和ra'各自是氢；或一起表示氧代(＝o)基团；rb和rb'各自是氢；或一起表示氧代(＝o)基团；rc在每次出现时独立地是氢或烷基；rd是氨基或-nh-c(o)-(ch2)r-ch3；m是0至3的整数；n对于每次出现独立地是2至20的整数；r是0-20的整数；以及条件是r6不是ser、asp、ala、ile、phe、trp、lys、glu和thr的侧链，其中r1是ala、ser、thr或leu的侧链，r2是asp、asn、glu或gln的侧链，并且r5和rc是氢。一方面，本发明涉及用于制备式(i)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体的方法。在另一方面，本发明涉及包含式(i)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体的药物组合物，以及用于制备此类组合物的方法。本发明的另一方面提供施用式(i)化合物或药学上可接受的盐或立体异构体以遏制和/或抑制程序性细胞死亡1(pd-1)信号传导途径的方法。例如，这些化合物可用于治疗一种或多种以pd-1信号传导途径的异常或不期望的活性为特征的疾病。发明详述本发明提供作为适用于通过免疫增强治疗病症的治疗剂的环状化合物及其衍生物，所述免疫增强包括抑制由于pd-1、pd-l1或pd-l2诱导的免疫抑制性信号；以及使用所述化合物及其衍生物的疗法。每个实施方案用以解释本发明而非限制本发明。事实上，对于本领域的技术人员将清楚的是，可在不脱离本发明的范围或精神的情况下对本文所述的化合物、组合物和方法进行各种修改和变化。例如，说明或描述为一个实施方案的一部分的特征可应用于另一实施方案以产生又一实施方案。因此，本发明意图包括此类修改和变化及其等效物。本发明的其它目的、特征和方面公开于以下详细描述中或者从以下详细描述中变得清楚。本领域的普通技术人员应理解，本论述仅是对示例性实施方案的描述，而不应被解释为限制本发明的更广泛的方面。在某些实施方案中，本发明提供式(i)化合物：或其药学上可接受的盐或其立体异构体；其中，l是其中用*标记的-c(o)-基团连接至式(i)中的携带r3的氮；x是ch2、o、nh或s；r1、r2和r6独立地是氨基酸的侧链、氢、(c1-c6)烷基、(c2-c6)烯基或(c2-c6)炔基；其中(c1-c6)烷基、(c2-c6)烯基和(c2-c6)炔基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、氨基、酰胺基、烷基氨基、酰基氨基、-(ch2)m-cooh、-(ch2)m-coo-烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、胍基、(环烷基)烷基、(杂环基)烷基、(杂芳基)烷基、-sh和-s-(烷基)；任选地其中环烷基、芳基、杂环基和杂芳基任选地被一个或多个取代基如羟基、烷氧基、卤代、氨基、硝基、氰基或烷基进一步取代；任选地其中所述(c1-c6)烷基、(c2-c6)烯基或(c2-c6)炔基的两个或三个碳原子形成3-7元碳环或杂环(如环丁基或环氧乙烷环)的一部分；r1'、r2'、r3和r5独立地是氢或烷基；或r1和r1'与它们所连接的碳原子一起可任选地形成任选取代的环烷基或杂环烷基环；或r1和r3与它们所连接的原子一起可任选地形成任选地被一个或多个独立地选自氨基、氰基、烷基、卤代和羟基的基团取代的杂环；或r2和r2'与它们所连接的碳原子一起可任选地形成任选取代的环烷基或杂环烷基环；或r2和r5与它们所连接的原子一起可任选地形成任选地被一个或多个独立地选自氨基、氰基、烷基、卤代和羟基的基团取代的杂环；r4和r4'独立地是氢或烷基；ra和ra'各自是氢；或一起表示氧代(＝o)基团；rb和rb'各自是氢；或一起表示氧代(＝o)基团；rc在每次出现时独立地是氢或烷基；rd是氨基或-nh-c(o)-(ch2)r-ch3；m是0至3的整数；n对于每次出现独立地是2至20的整数；r是0-20的整数；以及条件是r6不是ser、asp、ala、ile、phe、trp、lys、glu和thr的侧链，其中r1是ala、ser、thr或leu的侧链，r2是asp、asn、glu或gln的侧链，并且r5和rc是氢。在某些实施方案中，本发明提供式(i)化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体；其中，l是x是ch2、o或s；r1、r2和r6独立地是氨基酸的侧链或(c1-c6)烷基、(c1-c6)烯基或(c1-c6)炔基；其中(c1-c6)烷基、(c1-c6)烯基和(c1-c6)炔基被一个或多个选自以下的取代基取代：氨基、烷基氨基、酰基氨基、-coo-烷基、环烷基、杂环基、杂芳基、胍基、(环烷基)烷基、(杂环基)烷基和(杂芳基)烷基；任选地其中所述(c1-c6)烷基、(c1-c6)烯基或(c1-c6)炔基的两个或三个碳原子形成3-7元碳环或杂环(如环丁基或环氧乙烷环)的一部分；r3是氢或烷基；或r1和r3与它们所连接的原子一起可形成任选地被一个或多个独立地选自氨基、氰基、甲基、卤代和羟基的基团取代的吡咯烷或哌啶；r1'和r2'各自是氢；r4和r4'独立地是氢或烷基；r5是氢或烷基；或r2和r5与它们所连接的原子一起可形成任选地被一个或多个独立地选自氨基、氰基、甲基、卤代和羟基的基团取代的吡咯烷或哌啶；ra和ra'独立地是氢；或一起表示氧代(＝o)基团；rb和rb'独立地是氢；或一起表示氧代(＝o)基团；rc是氢或烷基；m是选自1至3的整数；n是选自2至20的整数；以及条件是r6不是ser、asp、ala、ile、phe、trp、lys、glu和thr的侧链，其中r1是ala、ser、thr或leu的侧链，r2是asp、asn、glu或gln的侧链，并且r5和rc是氢。在某些实施方案中，l是x是ch2、o或s；以及r1'和r2'各自是氢。或者，r1'可以是烷基。在某些实施方案中，r1是(c1-c6)烷基、(c2-c6)烯基或(c2-c6)炔基；其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氨基、烷基氨基、酰基氨基、-coo-烷基、环烷基、杂环基、杂芳基、胍基、(环烷基)烷基、(杂环基)烷基、(杂芳基)烷基以及-s-(烷基)。在某些实施方案中，r1是任选地被一个或多个选自氨基、芳基、-cooh、杂芳基、胍基、羟基和酰胺基的取代基取代的(c1-c6)烷基。在某些优选的实施方案中，r1是(c1-c6)烷基，其中所述(c1-c6)烷基任选地被环烷基或–s-(烷基)取代，并且所述环烷基优选地是环丙基或环己基。在某些实施方案中，r1'是氢。或者，r1和r1'与它们所连接的碳原子一起可任选地形成任选取代的环烷基或杂环烷基环；例如取代的环烷基环。在某些实施方案中，r2是(c1-c6)烷基、(c2-c6)烯基或(c2-c6)炔基；其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氨基、烷基氨基、酰基氨基、-coo-烷基、环烷基、杂环基、杂芳基、胍基、(环烷基)烷基、(杂环基)烷基、(杂芳基)烷基以及-s-(烷基)。在某些实施方案中，r2是任选地被一个或多个选自氨基、芳基、-cooh、羟基和酰胺基的取代基取代的(c1-c6)烷基。在某些实施方案中，r2'是氢或烷基，优选氢。或者，r2和r2'与它们所连接的碳原子一起可任选地形成任选取代的环烷基或杂环烷基环；在某些实施方案中，r6是(c1-c6)烷基、(c2-c6)烯基或(c2-c6)炔基；其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氨基、烷基氨基、酰基氨基、-coo-烷基、环烷基、杂环基、杂芳基、胍基、(环烷基)烷基、(杂环基)烷基、(杂芳基)烷基以及-s-(烷基)。在某些实施方案中，r6是任选地被一个或多个选自氨基、芳基、-cooh、羟基和酰胺基的取代基取代的(c1-c6)烷基。在一些实施方案中，r1、r2或r6可以是(c1-c6)烷基、(c2-c6)烯基或(c2-c6)炔基；其任选地被-s-(烷基)或芳基取代。在某些实施方案中，l是在某些此类实施方案中，x是ch2、o或s。或者，x可以是nh。或者，l可以是在某些此类实施方案中，rd是氨基或-nh-c(o)-(ch2)n-ch3。在某些实施方案中，l不是其中x选自ch2、o或s。在某些实施方案中，r1和r3与它们所连接的原子一起可任选地形成任选地被一个或多个独立地选自氨基、氰基、甲基、卤代和羟基的基团取代的杂环。在某些实施方案中，r1和r3与它们所连接的原子一起可任选地形成任选地被一个或多个独立地选自氨基、氰基、烷基、卤代和羟基的基团取代的吡咯烷或哌啶环。在某些实施方案中，r1和r3与它们所连接的原子一起可任选地形成任选地被一个或多个独立地选自氨基、氰基、甲基、卤代和羟基的基团取代的吡咯烷或哌啶环。在一些实施方案中，r1和r3与它们所连接的原子一起形成任选取代的杂环，其中所述杂环不是吡咯烷或哌啶环。在某些此类实施方案中，所述杂环被c2-c10烷基取代。在某些实施方案中，r2和r5与它们所连接的原子一起可任选地形成任选地被一个或多个独立地选自氨基、氰基、烷基、卤代和羟基的基团取代的杂环。在某些实施方案中，r2和r5与它们所连接的原子一起可任选地形成任选地被一个或多个独立地选自氨基、氰基、烷基、卤代和羟基的基团取代的吡咯烷或哌啶环。在某些实施方案中，r2和r5与它们所连接的原子一起可任选地形成任选地被一个或多个独立地选自氨基、氰基、甲基、卤代和羟基的基团取代的吡咯烷或哌啶环。在一些实施方案中，r2和r5与它们所连接的原子一起形成任选取代的杂环，其中所述杂环不是吡咯烷或哌啶环。在某些此类实施方案中，所述杂环被c2-c10烷基取代。在某些实施方案中，本发明提供式(ia)化合物：或其药学上可接受的盐或其立体异构体；其中，l、r1、r2、r3、r4、r4'、r5、r6、ra、ra'、rb、rb'和rc与在式(i)中所定义相同。在某些实施方案中，本发明提供式(ib)化合物：或其药学上可接受的盐或其立体异构体；其中，r1、r1'、r2、r3、r4、r4'、r5、r6、ra、ra'、rb、rb'和rc与在式(i)中所定义相同。在某些实施方案中，本发明提供式(ic)化合物：或其药学上可接受的盐或其立体异构体；其中，r1、r2和r6独立地是氨基酸的侧链；以及r5是氢或烷基。氨基酸在本领域中被理解为是指在α、β或γ碳处被氨基(-nh2)取代的羧酸。根据前述实施方案中的任一项，在某些实施方案中，r1是ser、tyr、ile、asp、lys、phe、asn、gln、glu、trp、his、arg、val或thr的侧链。根据前述实施方案中的任一项，在优选的实施方案中，r1是thr,tyr、ser、lys和asp的侧链。在某些实施方案中，r1不表示ala、ser、thr或leu的侧链；即r1不是ch3、ch2oh、ch(oh)ch3或异丁基。根据前述实施方案中的任一项，在某些实施方案中，r2是asp、asn、ile、lys、phe、ser、thr、val、pro或glu的侧链。根据前述实施方案中的任一项，在优选的实施方案中，r2是thr、pro、phe、asn或asp的侧链。在某些实施方案中，r2不表示asp、glu、gln或asn的侧链；即r2不是ch2c(o)oh、ch2ch2c(o)oh、ch2ch2c(o)nh2或ch2c(o)nh2。根据前述实施方案中的任一项，在某些实施方案中，r6是ser、leu、tyr、lys、asp、asn、glu、gln、val或thr的侧链。在某些实施方案中，r6不表示ser、asp、ala、ile、phe、trp、lys、glu或thr的侧链；即，r6不是ch2oh、ch2c(o)oh、ch3、仲丁基、ch2ph、ch2(对-oh)ph、ch2ch2ch2ch2nh2、ch2ch2c(o)oh或ch(oh)ch3。根据前述实施方案中的任一项，在优选的实施方案中，r6是thr、tyr、asp或leu的侧链。根据前述实施方案中的任一项，在某些实施方案中，r1'、r3、r4、r4'和rc是氢。根据前述实施方案中的任一项，在某些实施方案中，r1和r1'与它们所连接的碳原子一起可任选地形成任选取代的环烷基环；优选地所述环烷基是环戊基或环己基。根据前述实施方案中的任一项，在某些实施方案中，r2和r5与它们所连接的原子一起可形成任选地被羟基取代的吡咯烷。根据前述实施方案中的任一项，在某些实施方案中，m是0至3。根据前述实施方案中的任一项，在某些实施方案中，m是1。根据前述实施方案中的任一项，在某些实施方案中，n是2至5。根据前述实施方案中的任一项，在某些实施方案中，n是2。根据前述实施方案中的任一项，在某些实施方案中，一个、多于一个或所有氨基酸是d氨基酸。根据前述实施方案中的任一项，在某些实施方案中，一个、多于一个或所有氨基酸是l氨基酸。在某些实施方案中，本发明提供一种化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其选自：在某些实施方案中，本发明的化合物可以是式(i)化合物的前药，例如其中母体化合物中的羟基呈现为酯或碳酸酯，或母体化合物中存在的羧酸呈现为酯。在另一个实施方案中，前药在体内被代谢为活性母体化合物(例如，酯被水解成相应的羟基或羧酸)。在某些实施方案中，本发明的化合物还可在构成所述化合物的一个或多个原子处含有非天然比例的原子同位素。例如，本发明还涵盖本发明的同位素标记的变体，所述变体与本文所列的那些化合物相同，但事实是所述化合物的一个或多个原子被原子质量或质量数与针对所述原子通常见于自然界中的主要原子质量或质量数不同的原子置换。如所指定的任何特定原子或元素的所有同位素均涵盖在本发明的化合物以及它们的用途范围内。可并入本发明化合物的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，如2h(“d”)、3h、11c、13c、14c、13n、15n、15o、17o、18o、35s、18f、36cl、123i和125i。本发明的同位素标记的化合物可通常通过遵循与以下本文方案和/或实施例中公开的程序类似的程序，通过用同位素标记的试剂替代非同位素标记的试剂来制备。本发明的其它实施方案：药物组合物在某些实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包含任选地与药学上可接受的载体或赋形剂混合的如本文公开的化合物。本发明还提供用于配制用以药物施用的所公开化合物的方法。本发明的组合物和方法可用于治疗有需要的个体。在某些实施方案中，个体是哺乳动物，如人或非人哺乳动物。当施用至动物如人时，所述组合物或化合物优选作为包含例如本发明化合物和药学上可接受的载体的药物组合物施用。药学上可接受的载体是本领域中熟知的，并且包括例如水溶液如水或生理缓冲盐水，或其它溶剂或媒介物如二醇、甘油，油如橄榄油，或可注射的有机酯。在一个优选的实施方案中，当此类药物组合物用于人施用时，特别是对于侵入性施用途径(即，避免通过上皮屏障输送或扩散的途径，如注射或植入)来说，水溶液是无热原的或基本上无热原的。可选择赋形剂(例如)以实现药剂的延迟释放或选择性地靶向一种或多种细胞、组织或器官。药物组合物可呈剂量单位形式，如片剂、胶囊(包括喷洒胶囊和明胶胶囊)、颗粒剂、用于重构的冻干剂(lyophile)、粉剂、溶液剂、糖浆剂、栓剂、注射剂等。所述组合物也可存在于经皮递送系统中，例如皮肤贴剂中。所述组合物也可存在于适于局部施用的溶液剂中，如滴眼剂中。药学上可接受的载体可含有生理学上可接受的试剂，所述试剂例如用于使化合物(如本发明化合物)稳定、增加所述化合物的溶解度或增加所述化合物的吸收。此类生理学上可接受的试剂包括例如碳水化合物，如葡萄糖、蔗糖或葡聚糖；抗氧化剂，如抗坏血酸或谷胱甘肽；螯合剂；低分子量蛋白质或其它稳定剂或赋形剂。药学上可接受的载体(包括生理学上可接受的试剂)的选择取决于(例如)组合物的施用途径。药物组合物的制剂可以是自乳化药物递送系统或自微乳化药物递送系统。药物组合物(制剂)也可以是可在其中并有例如本发明的化合物的脂质体或其它聚合物基质。例如，包含磷脂或其它脂质的脂质体是制造和施用相对简单的无毒的、生理学上可接受的和可代谢的载体。本文采用短语“药学上可接受的”来指在合理医学判断范围内、适用于与人和动物组织接触而无过量毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症、与合理的利益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。如本文所用的术语“药学上可接受的载体”是指药学上可接受的材料、组合物或媒介物，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或封装材料。各载体在可与制剂的其它成分相容并且对患者无害的意义上必须是“可接受的”。可用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：(1)糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素和它的衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；(4)粉状黄芪胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；(9)油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇，如丙二醇；(11)多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液(ringer'ssolution)；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；以及(21)药物组合物中采用的其它无毒相容性物质。药物组合物(制剂)可通过许多施用途径中的任一种施用至受试者，所述施用途径包括例如口服(例如，如呈水溶液或非水溶液或混悬剂形式的浸液、片剂、胶囊(包括喷洒胶囊和明胶胶囊)、大丸剂、粉剂、颗粒剂、用于施加至舌头的糊剂)；通过口腔黏膜吸收(例如舌下)；肛门、直肠或阴道(例如，作为阴道栓、霜剂或泡沫)；胃肠外(包括肌内、静脉内、皮下或鞘内，作为例如无菌溶液剂或混悬剂)；经鼻；腹膜内；皮下；经皮(例如作为施加至皮肤的贴剂)；以及局部(例如，作为施加至皮肤的霜剂、软膏剂或喷雾剂，或作为滴眼剂)。化合物也可被配制用于吸入。在某些实施方案中，化合物可简单地溶解或悬浮在无菌水中。适当的施用途径和适合于所述施用途径的组合物的细节可在例如美国专利号6,110,973、5,763,493、5,731,000、5,541,231、5,427,798、5,358,970和4,172,896以及其中引用的专利中找到。制剂可方便地以单位剂型形式呈现并且可通过制药领域中熟知的任何方法来制备。可与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据正被治疗的宿主、具体施用方式而变化。可与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量通常将是产生治疗作用的化合物的量。一般而言，在一百份中，此量将在约1％至约99％活性成分，优选约5％至约70％、最优选约10％至约30％活性成分的范围内。制备这些制剂或组合物的方法包括使活性化合物(如本发明的化合物)与载体以及任选地一种或多种辅助成分缔合的步骤。一般来说，通过使本发明的化合物与液体载体或精细分散的固体载体、或两者均匀地且密切地缔合，并且然后，如果必要，使产物成形来制备制剂。适用于口服施用的本发明的制剂可呈以下形式：胶囊(包括喷洒胶囊和明胶胶囊)、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用经调味的基质，通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶)、冻干剂、粉剂、颗粒剂、或作为在水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂、或作为水包油或油包水液体乳剂、或作为酏剂或糖浆剂、或作为软锭剂(使用惰性基质，如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)和/或作为漱口剂等，其各自含有预定量的作为活性成分的本发明化合物。组合物或化合物还可作为大丸剂、药糖剂或糊剂施用。组合物或化合物还可作为大丸剂、药糖剂或糊剂施用。为了制备用于口服施用的固体剂型(胶囊(包括喷洒胶囊和明胶胶囊)、片剂、丸剂、糖衣丸、粉剂、颗粒剂等)，将活性成分与一种或多种药学上可接受的载体混合，所述载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或以下中的任一种：(1)填充剂或增充剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，例如像羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯树胶；(3湿润剂，如甘油；(4)崩解剂如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液阻滞剂，如石蜡；(6)吸收促进剂，如季铵化合物；(7)润湿剂，例如像鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物；(10)络合剂，如改性的和未改性的环糊精；以及(11)着色剂。在胶囊(包括喷洒胶囊和明胶胶囊)、片剂和丸剂的情况下，药物组合物还可包含缓冲剂。相似类型的固体组合物也可用作软填充和硬填充明胶胶囊中的填充剂，使用如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等此类赋形剂。片剂可通过压制或模制、任选地用一种或多种辅助成分来制备。压制片剂可使用粘合剂(例如明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如羟基乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂来制备。模制片剂可通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制备。药物组合物的片剂和其它固体剂型(如糖衣丸、胶囊(包括喷洒胶囊和明胶胶囊)、丸剂和颗粒剂)可任选地具有刻痕或用包衣和外壳(如肠溶衣和药物配制领域中熟知的其它包衣)来制备。还可使用例如用于提供所需释放概况的不同比例的羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、脂质体和/或微球体来将它们配制成用于提供其中的活性成分的缓释或控释。可通过例如过滤通过截留细菌的过滤器或通过在使用前立即并入呈可溶于无菌水或一些其它无菌可注射介质中的无菌固体组合物形式的灭菌剂来对它们进行灭菌。这些组合物还可任选地包含遮光剂并且可具有它们仅在或优先在胃肠道的某一部分中任选地以延迟方式释放活性成分的组成。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。活性成分还可呈微囊化形式，并且适当地具有一种或多种上述赋形剂。适用于口服施用的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、用于重构的冻干剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了活性成分之外，所述液体剂型还可包含在本领域中常用的惰性稀释剂，例如像水或其它溶剂，环糊精及其衍生物，增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油类(具体地，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，以及其混合物。除了惰性稀释剂，口服组合物还可包含佐剂，如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、调味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂。除活性组合物之外，混悬剂还可包含助悬剂，例如像乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂以及黄芪胶，以及其混合物。用于直肠、阴道或尿道施用的药物组合物的制剂可呈现为栓剂，所述栓剂可通过将一种或多种活性化合物与一种或多种合适的无刺激性赋形剂或载体(包括例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸酯)混合来制备，并且所述栓剂在室温下为固体，但在体温下为液体并且因此将在直肠或阴道腔中熔化并释放所述活性化合物。用于施用至口的药物组合物的制剂可呈现为漱口剂或口腔喷雾或口腔软膏剂。或者或另外，组合物可被配制用于经由导管、支架、线或其它管腔内装置递送。通过此类装置递送可尤其适用于递送至膀胱、尿道、输尿管、直肠或肠。适合于阴道施用的制剂还包括含有本领域中已知的适当的此类载体的阴道栓、棉塞、霜剂、凝胶、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂。用于局部或经皮施用的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶、溶液剂、贴剂以及吸入剂活性化合物可在无菌条件下与药学上可接受的载体以及可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。除了活性化合物外，软膏剂、糊剂、霜剂和凝胶还可包含赋形剂，如动物和植物脂肪、油类、蜡、石蜡、淀粉、黄芪胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌，或其混合物。除了活性化合物之外，粉剂和喷雾剂还可包含赋形剂，如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙、以及聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷雾剂可另外包含常规推进剂，如氯氟烃和挥发性未取代的烃(如丁烷或丙烷)。经皮贴剂具有向体内提供本发明的化合物的受控递送的额外优点。此类剂型可通过将活性化合物溶解或分散于适当的介质中来制备。还可使用吸收增强剂来增加穿过皮肤的化合物的通量。可通过提供速率控制膜或将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制这种通量的速率。眼科制剂、眼软膏剂、粉剂、溶液剂等也被考虑为在本发明的范围内。示例性眼用制剂描述于美国公布号2005/0080056、2005/0059744、2005/0031697和2005/004074以及美国专利号6,583,124中，其内容以引用的方式并入本文。如果需要，液体眼用制剂具有类似于泪液、房水或玻璃体液的性质或与此类流体相容。优选的施用途径是局部施用(例如，局部施用，如滴眼剂或通过植入物施用)。如本文使用的短语“胃肠外施用”和“胃肠外地施用”是指除肠内和局部施用以外的施用模式，通常通过注射，并且包括但不限于静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心脏内、真皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、包膜下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内注射和输注。适合于胃肠外施用的药物组合物包含一种或多种活性化合物与一种或多种药学上可接受的无菌等渗水性溶液剂或非水溶液剂、分散剂、混悬剂或乳剂，或可在临使用前重构成无菌可注射溶液剂或分散剂的无菌粉剂的组合，所述组合可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质，或助悬剂或增稠剂。可用于本发明的药物组合物中的合适水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)和其合适的混合物、植物油(如橄榄油)和可注射有机酯(如油酸乙酯)。适当流动性可例如通过使用包覆材料如卵磷脂、在分散剂的情况下通过维持所要求的粒径、以及通过使用表面活性剂来维持。这些组合物还可含有佐剂，如防腐剂、润湿剂、乳化剂以及分散剂。可通过包含各种抗菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等来确保防止微生物的作用。还可合乎需要的是在组合物中包括等渗剂，如糖、氯化钠等。另外，可通过包含延迟吸收的试剂如单硬脂酸铝和明胶来引起可注射药物形式的延长吸收。在一些情况下，为了延长药物的作用，希望减缓皮下注射或肌肉内注射的药物的吸收。这可通过使用具有低水溶性的结晶或非晶材料的液体混悬剂来实现。于是药物的吸收速率取决于其溶解速率，而溶解速率进而可取决于晶体大小和结晶形式。或者，通过将药物溶解或悬浮于油媒介物中来实现胃肠外施用的药物形式的延迟吸收。可注射储库形式是通过在诸如聚丙交酯-聚乙交酯等生物可降解聚合物中形成主题化合物的微胶囊化基质来制备。取决于药物与聚合物的比率以及所使用的特定聚合物的性质，可对药物释放的速率进行控制。其它生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过将药物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备储库可注射制剂。为了在本发明的方法中使用，活性化合物可本身或作为药物组合物给予，所述药物组合物含有例如与药学上可接受的载体组合的0.1％至99.5％(更优选0.5％至90％)的活性成分。引入的方法也可由可再充电或生物可降解的装置提供。各种缓释聚合物装置近年来已经开发并在体内针对药物(包括蛋白质生物药物)的控制递送进行了测试。包括生物可降解和不可降解聚合物两者的各种生物相容性聚合物(包括水凝胶)可用于形成用于在特定靶位点持续释放化合物的植入物。药物组合物中活性成分的实际剂量水平可改变以便获得对于特定患者、组合物和施用模式可有效实现所需治疗反应而对患者无毒的活性成分的量。所选择的剂量水平将取决于多种因素，包括所采用的特定化合物或化合物的组合或其酯、盐或酰胺的活性、施用途径、施用时间、所采用的特定化合物的排泄速率、治疗持续时间、与所采用的特定化合物组合使用的其它药物、化合物和/或材料、所治疗患者的年龄、性别、体重、病状、一般健康状况和先前病史、以及医学领域中熟知的类似因素。具有本领域的普通技术的医师或兽医能够容易地确定并开出治疗有效量的所需药物组合物。例如，医师或兽医可以低于实现所需治疗作用所需水平的水平开始药物组合物或化合物的剂量且逐渐增加剂量直到实现所需作用。“治疗有效量”是指化合物的足以引发所需治疗作用的浓度。通常应了解，化合物的有效量将根据受试者的体重、性别、年龄和病史而变化。影响有效量的其它因素可包括但不限于患者病状的严重程度、治疗的病症、化合物的稳定性以及(如果需要)与本发明的化合物一起施用的另一类型的治疗剂。可通过多次施用药剂来递送更大的总剂量。用于确定功效和剂量的方法是本领域的技术人员已知的(isselbacher等人(1996)harrison'sprinciplesofinternalmedicine第13版,1814-1882，以引用的方式并入本文)。通常，在本发明的组合物和方法中使用的活性化合物的合适每日剂量将是有效产生治疗作用的最低剂量的化合物的所述量。所述有效剂量将通常取决于上述因素。如果需要，活性化合物的有效每日剂量可任选地以单位剂型以在全天内的适当时间间隔分开施用的一个、两个、三个、四个、五个、六个或更多个亚剂量施用。在本发明的某些实施方案中，活性化合物可每天施用两次或三次。在优选的实施方案中，活性化合物将每天施用一次。接受这种治疗的患者是任何需要的动物，包括灵长类动物，特别是人和其它哺乳动物如马、牛、猪和绵羊；以及一般家禽和宠物。润湿剂、乳化剂和润滑剂(如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁)以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可存在于所述组合物中。药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：(1)水溶性抗氧化剂，如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，如棕榈酸抗坏血酸酯、丁基化羟基茴香醚(bha)、丁羟甲苯(bht)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α生育酚等；以及(3)金属螯合剂，如柠檬酸、乙二胺四乙酸(edta)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸等。治疗方法程序性细胞死亡蛋白1途径(pd-1)途径已经牵涉于许多疾病和病状中，并且已知所述途径调控各种免疫应答。许多研究试图通过靶向pd-1途径来活化免疫应答，从而为某些病状如癌症提供治疗。事实上，研究表明，pd-1途径的阻断(例如通过抑制pd-1、pd-l1或pd-l2诱导的免疫抑制性信号)在各种癌症中产生抗肿瘤活性[1-7]，所述癌症包括肺癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、膀胱癌、甲状腺癌、前列腺癌、骨肉瘤和何杰金氏淋巴瘤(hodgkin’slymphoma)。此外，pd-1活性也一直与自身免疫性病状如红斑狼疮[8]、幼年特发性关节炎和过敏性脑脊髓炎相关。在某些实施方案中，本发明提供本发明的化合物用于制备(例如)用以治疗癌症的药物的用途。在某些实施方案中，本发明提供用于治疗癌症的方法，其中所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本发明化合物。在某些实施方案中，本发明提供用于通过向有需要的受试者施用治疗有效量的本发明化合物来抑制肿瘤细胞的生长和/或转移的方法。代表性肿瘤细胞包括癌症的细胞，所述癌症如但不限于黑色素瘤、肾癌、前列腺癌、乳腺癌、结肠癌和肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈部癌、皮肤或眼内恶性黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区癌、胃癌、睾丸癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌症、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、慢性或急性白血病(包括急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病)、儿童期实体瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾癌或输尿管癌、肾盂癌、中枢神经系统(cns)肿瘤、非小细胞肺癌(nsclc)、原发性cns淋巴瘤、肿瘤血管生成、脊轴肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、卡波西氏肉瘤(kaposi'ssarcoma)、表皮样癌、鳞状细胞癌、t细胞淋巴瘤、环境诱导的癌症(包括由石棉诱导的那些癌症)以及所述癌症的组合。在某些实施方案中，本发明提供本发明的化合物用于制备用以治疗细菌、病毒和真菌感染的药物的用途，以及施用治疗有效量的本发明化合物以用于治疗细菌、病毒或真菌感染的方法。本发明的其它实施方案提供一种通过阻断pd-1途径(例如抑制由pd-1、pd-l1或pd-l2诱导的免疫抑制性信号)来治疗感染的方法，其中所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本发明化合物。在某些实施方案中，本发明提供本发明的化合物在抑制pd-1途径(例如pd-1、pd-l1或pd-l2)中的用途。在某些实施方案中，本发明提供抑制受试者中的pd-1途径(例如，pd-1、pd-l1或pd-l2)的方法，所述方法包括向所述受试者施用本发明的化合物。在某些实施方案中，本发明提供用于治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括施用治疗有效量的本发明化合物。在某些实施方案中，本发明提供用于治疗癌症的方法，所述癌症选自肺癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、膀胱癌、甲状腺癌、前列腺癌、骨肉瘤和何杰金氏淋巴瘤。在某些实施方案中，本发明提供用于治疗癌症或感染性疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用一种或多种独立地选自抗增殖剂、抗癌剂、免疫抑制剂和疼痛缓解剂的另外的化学治疗剂的另外步骤。在某些实施方案中，本发明提供用于治疗受试者的感染性疾病的方法，所述方法包括施用治疗有效量的本发明化合物以用于治疗感染性疾病。代表性感染性疾病包括但不限于hiv，流感，疱疹，贾第虫，疟疾，利什曼原虫，由以下病毒引起的病原性感染：病毒性肝炎(甲型、乙型和丙型)、疱疹病毒(例如，vzv、hsv-i、hav-6、hsv-ii和cmv、埃-巴二氏病毒(epsteinbarrvirus))、腺病毒、流感病毒、黄病毒、艾柯病毒、鼻病毒、柯萨奇病毒、冠状病毒、呼吸道合胞病毒、腮腺炎病毒、轮状病毒、麻疹病毒、风疹病毒、细小病毒、牛痘病毒、htlv病毒、登革病毒、乳头瘤病毒、软疣病毒、脊髓灰质炎病毒、狂犬病病毒、jc病毒和虫媒病毒性脑炎病毒，由以下细菌引起的病原性感染：衣原体、立克次氏体细菌、分枝杆菌、葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌和淋球菌(conococci)、克雷伯氏杆菌、变形杆菌、沙雷氏菌、假单胞菌、大肠杆菌、军团菌、白喉、沙门氏菌、杆菌、霍乱、破伤风、肉毒中毒、炭疽、瘟疫、钩端螺旋体病和莱姆氏病细菌，由以下真菌引起的病原性感染：念珠菌属(白色念珠菌、克鲁斯念珠菌、光滑念珠菌、热带念珠菌等)、新型隐球菌、曲霉属(烟曲霉、黑曲霉等)、毛霉菌目属(毛霉菌、犁头霉、如根霉)、申克孢子丝菌(sporothrixschenkii)、皮炎芽生菌(blastomycesdermatitidis)、巴西副球孢子菌(paracoccidioidesbrasiliensis)、粗球孢子菌(coccidioidesimmitis)和荚膜组织胞浆菌(histoplasmacapsulatum)，以及由以下寄生虫引起的病原性感染：溶组织内阿米巴(entamoebahistolytica)、结肠小袋纤毛虫、福氏耐格里阿米巴(naegleriafowleri)、棘阿米巴属、蓝氏贾第虫、隐孢子虫属、卡氏肺孢子虫、间日疟原虫、果氏巴贝虫、布氏锥虫、克氏锥虫、杜氏利什曼虫、弓形虫、巴西日圆线虫。本发明的化合物可作为单一药物使用(单一疗法)或与一种或多种其它药剂联合使用(联合疗法)。所述化合物可独自使用，或者优选地在药物组合物中使用，在所述药物组合物中所述化合物与一种或多种药学上可接受的材料混合。药物组合物可通过口服或吸入途径或通过胃肠外施用途径施用。例如，组合物可口服、通过静脉内输注、局部、腹膜内、膀胱内或鞘内施用。胃肠外施用的实例包括但不限于关节内(关节中)、静脉内、肌肉内、皮内、腹膜内和皮下途径。合适的液体组合物可以是水性或非水性的等渗无菌注射溶液，并且可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质；以及水性和非水性无菌混悬剂，其可包含助悬剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂。口服施用、胃肠外施用、皮下施用和静脉内施用是优选的施用方法。本发明的化合物的剂量根据患者的年龄、体重或症状以及化合物的效力或治疗功效、给药方案和/或治疗时间而变化。通常，合适的施用途径可例如包括口服、滴眼、直肠、经粘膜、局部或肠内施用；胃肠外递送，包括肌肉内、皮下、髓内注射以及鞘内、直接心室内、静脉内、腹膜内、鼻内或眼内注射。本发明的化合物可以每剂量方案0.5mg或1mg直至500mg、1g或2g的量施用。剂量可每周一次、每三天一次、每两天一次、每天一次、每天两次、每天三次或更频繁地施用。在替代实施方案中，在某些成年人中，化合物可通过静脉内施用连续施用持续由医师指定的时间。由于剂量受各种条件的影响，所以在某些情况下可实施小于或大于所考虑的剂量范围的量。医师可容易地确定进行治疗性治疗的患者的适当剂量。本发明的化合物可与一种或多种其它药物组合施用以(1)补充和/或增强本发明化合物的作用，(2)调节本发明化合物的药效学，改进本发明化合物的吸收或减少本发明化合物的剂量和/或(3)减轻或改善本发明化合物的副作用。如本文所用，短语“联合施用”是指两种或更多种不同的治疗性化合物的任何形式的施用，以使得当先前施用的治疗性化合物在体内仍然有效时施用第二化合物(例如，两种化合物在患者中同时有效，其可包括两种化合物的协同作用)。例如，不同的治疗性化合物可在同一制剂中或在分开的制剂中同时或顺序施用。在某些实施方案中，不同的治疗性化合物可在彼此的1小时、12小时、24小时、36小时、48小时、72小时或一周内施用。因此，接受这种治疗的个体可受益于不同治疗性化合物的组合作用。相应化合物可通过相同或不同的途径和相同或不同的方法施用。其它药物的剂量可以是已在临床上使用的剂量，或者可以是与本发明的化合物组合施用时有效的减少的剂量。本发明化合物与其它药物的比例可根据待施用的受试者的年龄和体重、施用方法、施用时间、待治疗的病症、症状以及其组合而变化。例如，基于1质量份的本发明的化合物，其它药物可以0.01至100质量份的量使用。联合治疗可用于治疗本文所讨论的任何疾病。例如，在针对癌症的治疗的本发明方法中，可使用单一药物组合物或不同药物组合物的组合将本发明的化合物与现有化学治疗剂联合使用。化学治疗剂的实例包括烷化剂、亚硝基脲剂、抗代谢物、抗癌抗生素、植物来源的生物碱、拓扑异构酶抑制剂、激素药物、激素拮抗剂、芳香酶抑制剂、p-糖蛋白抑制剂、铂络合物衍生物、其它免疫治疗药物和其它抗癌药物。此外，本发明的化合物可与癌症治疗辅助剂如白细胞减少症(中性粒细胞减少症)治疗药物、血小板减少症治疗药物、止吐剂和癌症疼痛干预药物同时或呈混合形式联合施用。可与本发明的化合物联合施用的化学治疗剂包括：氨鲁米特、安吖啶、阿那曲唑、天冬酰胺酶、bcg、比卡鲁胺、博来霉素、硼替佐米、布舍瑞林、白消安、喜树碱(campothecin)、卡培他滨、卡铂、卡非佐米、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、氯喹、顺铂、克拉屈滨、氯膦酸盐、秋水仙碱、环磷酰胺、环丙孕酮、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、柔红霉素、去甲氧基绿胶霉素、地塞米松、二氯乙酸盐、双烯雌酚、己烯雌酚、多西他赛、阿霉素、表阿霉素、雌二醇、雌莫司汀、依托泊苷、依维莫司、依西美坦、非格司亭、氟达拉滨、氟氢可的松、氟尿嘧啶、氟甲睾酮、氟他胺、吉西他滨、染料木黄酮、戈舍瑞林、羟基脲、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、干扰素、伊立替康、依浓替康(ironotecan)、来那度胺、来曲唑、甲酰四氢叶酸、亮丙瑞林、左旋咪唑、洛莫司汀、氯尼达明、氮芥、甲羟孕酮、甲地孕酮、美法仑、巯基嘌呤、美司钠、二甲双胍、甲氨蝶呤、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、尼鲁米特、诺考达唑、奥曲肽、奥沙利铂、紫杉醇、帕米膦酸盐、喷司他丁、哌立福辛、普卡霉素、泊马度胺、卟吩姆、丙卡巴肼、雷替曲塞、利妥昔单抗、索拉非尼、链脲菌素、舒尼替尼、苏拉明、他莫昔芬、替莫唑胺、替西罗莫司、替尼泊苷、睾酮、沙利度胺、硫鸟嘌呤、噻替派、二氯二茂钛、拓扑替康、曲妥珠单抗、维甲酸、长春花碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞滨。在某些实施方案中，本发明的化合物可与癌症治疗的非化学方法联合施用。在另一实施方案中，本发明的化合物可与放射疗法联合施用。在另一实施方案中，本发明的化合物可与外科手术、热消融、聚焦超声疗法、冷冻疗法或这些的任何组合联合施用。在某些实施方案中，本发明的不同化合物可与本发明的一种或多种其它化合物联合施用。此外，此类组合可与其它治疗剂，如适合于治疗癌症、免疫性疾病或神经疾病的其它药剂，如上述鉴别的药剂联合施用。在某些实施方案中，与本发明的化合物联合施用一种或多种另外的化学治疗剂提供协同作用。在某些实施方案中，联合施用一种或多种另外的化学治疗剂提供相加作用。可使用单一药物组合物或不同药物组合物的组合将本发明的化合物与一种或多种其它免疫调节剂和/或增效剂联合使用。合适的免疫调节剂包括各种细胞因子、疫苗和佐剂。刺激免疫应答的细胞因子、疫苗和佐剂的实例包括gm-csf、m-csf、g-csf、干扰素-α、β或γ、il-1、il-2、il-3、il-12、聚(i:c)和cpg。在某些实施方案中，增效剂包括环磷酰胺和环磷酰胺的类似物、抗tgfβ和伊马替尼(gleevec)、有丝分裂抑制剂(如紫杉醇)、舒尼替尼(sutent)或其它抗血管生成剂、芳香酶抑制剂(如来曲唑)、a2a腺苷受体(a2ar)拮抗剂、血管生成抑制剂、蒽环类药物、奥沙利铂、阿霉素、tlr4拮抗剂和il-18拮抗剂。除非另外定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本文的主题所属领域的技术人员通常所理解的相同的含义。如本文所用，提供以下定义以便有助于理解本发明。本发明的化合物是指本专利申请的式(i)化合物。“烷基”或“烷烃”是完全饱和的直链或支链非芳族烃。通常，直链或支链烷基具有1至约20个碳原子，优选1至约10个，除非另外定义。直链和支链烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、戊基和辛基。c1-c6直链或支链烷基也被称为“低级烷基”。烷基可在化合价所允许的一个或多个位置处任选地被取代。此类任选的取代基包括例如卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、膦酸酯、亚膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰胺基、酮、醛、酯、杂环基、芳族或杂芳族部分、—cf3、—cn等。术语“烷氧基”是指连接有氧的烷基，优选低级烷基。代表性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。如本文所用的术语“烯基”是指含有至少一个双键的脂肪族基团，并且意图包括“未取代的烯基”和“取代的烯基”两者，其中后者是指在烯基的一个或多个碳上具有替代氢的取代基的烯基部分。此类取代基可在包含或不包含于一个或多个双键中的一个或多个碳上发生。此外，此类取代基包括除了在稳定性禁止的情况下如下文所讨论的针对烷基基团所考虑的所有取代基。例如，考虑烯基被一个或多个烷基、碳环基、芳基、杂环基或杂芳基取代。如本文所用，术语“烷硫基”是指被烷基取代的硫醇基，并且可由通式(烷基)-s—表示。如本文所用，术语“炔基”是指含有至少一个三键的脂肪族基团，并且意图包括“未取代的炔基”和“取代的炔基”两者，其中后者是指在炔基的一个或多个碳上具有替代氢的取代基的炔基部分。此类取代基可在包含或不包含于一个或多个三键中的一个或多个碳上发生。此外，此类取代基包括除了在稳定性禁止的情况下如下文所讨论的针对烷基基团所考虑的所有取代基。例如，考虑炔基被一个或多个烷基、碳环基、芳基、杂环基或杂芳基取代。如本文所用的术语“酰胺”或“酰胺基”是指基团其中每个r10独立地表示氢或烃基，或两个r10与它们所连接的n原子一起完成在环结构中具有4至8个原子的杂环。术语“胺”和“氨基”是本领域中公认的，并且是指未取代的和取代的胺及其盐，例如可由下式表示的部分其中每个r10独立地表示氢或烃基，或两个r10与它们所连接的n原子一起完成在环结构中具有4至8个原子的杂环。如本文所用的术语“氨基烷基”是指被氨基取代的烷基。如本文所用的术语“烷基氨基”是指被至少一个烷基取代的氨基。术语“酰基”是本领域公认的，并且是指由通式烃基c(o)—，优选烷基c(o)—表示的基团。如本文所用，术语“酰基氨基”是指被酰基取代的氨基。如本文所用的术语“芳基”包括取代的或未取代的单环芳基，其中环的每个原子都是碳。优选环是5至7元环，更优选6元环。术语“芳基”还包括具有两个或更多个环的多环系统，其中两个或更多个碳是两个相邻环共用的，其中至少一个环是芳族的，例如其它环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。芳基包括苯、萘、菲、苯酚、苯胺等。“环烷基”是完全饱和的环状烃。“环烷基”包括单环和双环。通常，除非另外定义，否则单环环烷基具有3至约10个碳原子，更通常3至8个碳原子。双环环烷基的第二环可选自饱和环、不饱和环和芳环。环烷基包括双环分子，其中在两个环之间共享一个、两个或三个或更多个原子。术语“稠合环烷基”是指其中每个环与另一个环共享两个相邻原子的双环环烷基。稠合双环环烷基的第二环可选自饱和环、不饱和环和芳环。“环烯基”是含有一个或多个双键的环状烃。环烷基可在化合价允许的一个或多个位置处被本文所述的任何任选的取代基取代。如本文所用的术语“羧基”或“羧酸”是指由式—co2h表示的基团。术语“羧酸根”是指由式-(co2)-表示的基团。如本文所用的术语“酯”是指基团-c(o)or10，其中r10表示烃基。如本文所用的术语“卤代”和“卤素”是指卤素，并且包括氯、氟、溴和碘。如本文所用的术语“杂烷基”是指碳原子和至少一个杂原子的饱和或不饱和链，其中没有两个杂原子相邻。术语“杂芳基(heteroaryl/hetaryl)”包括取代的或未取代的芳族单环结构，优选5至7元环，更优选5至6元环，其环结构包括至少一个杂原子，优选一至四个杂原子，更优选一个或两个杂原子。术语“杂芳基(heteroaryl/hetaryl)”还包括具有两个或更多个环的多环系统，其中两个或更多个碳是两个相邻环共用的，其中至少一个环是杂芳族的，例如，其它环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。杂芳基包括例如吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪、以及嘧啶等。杂芳基可在化合价允许的一个或多个位置处被本文所述的任何任选的取代基取代。如本文所用的术语“碳环”、“碳环的”或“碳环基”是指任何稳定的3、4、5、6或7元单环或双环或7、8、9、10、11、12或13元双环或三环烃环，其中任一者可以是饱和的、部分不饱和的、不饱和的或芳族的。碳环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环庚烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、[3.3.0]双环辛烷、[4.3.0]双环壬烷、[4.4.0]双环癸烷、[2.2.2]双环辛烷、芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基、蒽基和四氢萘基(四氢化萘)。如上所示，桥环也包括于碳环的定义中(例如[2.2.2]双环辛烷)。除非另外说明，否则优选的碳环是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基和茚满基。当使用术语“碳环”或“碳环基”时，其意图包括“芳基”。当一个或多个碳原子连接两个不相邻的碳原子时，发生桥环。优选的桥是一个或两个碳原子。应注意桥总是将单环环转化成三环。当环被桥接时，对于所述环叙述的取代基也可存在于桥上。如本文所用的术语“(杂芳基)烷基”或“杂芳烷基(hetaralkyl)”或“杂芳烷基(heteroaralkyl)”是指被杂芳基取代的烷基。如本文所用的术语“杂原子”是指除碳或氢之外的任何元素的原子。优选的杂原子是氮、氧和硫。术语“杂环基”、“杂环”、“杂环烷基”和“杂环的”是指取代的或未取代的非芳族环结构，优选3至10元环，更优选3至7元环，其环结构包括至少一个杂原子，优选一至四个杂原子，更优选一个或两个杂原子。术语“杂环基”和“杂环的”还包括具有两个或更多个环的多环系统，其中两个或更多个碳是两个相邻环共用的，其中至少一个环是杂环的，例如其它环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。杂环基包括例如哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉、内酯、内酰胺等。杂环基可如化合价所允许任选地被取代。如本文所用的术语“(杂环基)烷基”是指被杂环基团取代的烷基。如本文所用的术语“羟基烷基”是指被羟基取代的烷基。如本文所用的术语“硫酯”是指基团—c(o)sr10或—sc(o)r10，其中r10表示烃基。如本文所用的术语“硫代羧基”或“硫代羧酸”是指由式-c(o)sh表示的基团。术语“硫代羧酸根”是指由式-(c(o)s)-表示的基团。如本文所用，术语“胍基”是指–nh-c(＝nh)-nh2基团。如本文所用，术语“氰基”是指-cn基团。如本文所用，术语“羟基”是指-oh基团。如本文所用，术语“硝基”是指-no2基团。如本文所用，术语“氧代”是指(＝o)基团。当与化学部分如酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基结合使用时，术语“低级”意在包括其中在取代基中存在十个或更少、优选六个或更少非氢原子的基团。“低级烷基”例如是指含有10个或更少碳原子、优选6个或更少碳原子的烷基。在某些实施方案中，本文定义的酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基取代基分别是低级酰基、低级酰氧基、低级烷基、低级烯基、低级炔基或低级烷氧基，无论它们单独出现还是与其它取代基组合出现，如在叙述羟基烷基和芳烷基中(在这种情况下，例如，当计算烷基取代基中的碳原子时，芳基中的原子不进行计数)。术语“取代的”是指具有替代主链的一个或多个碳上的氢的取代基的部分。应理解，“取代”或“被…取代”包括隐含条件，即这种取代与被取代原子及取代基的允许化合价一致，并且取代产生稳定的化合物，例如所述化合物不会通过如重排、环化、消除等自发经历转化。如本文所用，术语“取代的”预期包括有机化合物的所有可允许的取代基。在广义方面，可允许的取代基包括有机化合物的无环和环状的、支链和非支链的、碳环和杂环的、芳族和非芳族的取代基。对于适当的有机化合物，可允许的取代基可以是一个或多个以及相同或不同的。出于本发明的目的，杂原子如氮可具有氢取代基和/或本文所述的满足杂原子的化合价的有机化合物的任何可允许的取代基。取代基可包括本文所述的任何取代基，例如卤素、羟基、羰基(如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、硫代羰基(如硫酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、磺酰胺基、磺酰基、杂环基、芳烷基或芳族或杂芳族部分。本领域的技术人员将理解，在适当的情况下取代基本身可被取代。除非具体地说明为“未取代的”，否则对本文的化学部分的提及应被理解为包括取代的变体。例如，提及“芳基”基团或部分隐含地包括取代的和未取代的变体。如本文所用，“预防”病症或病状的治疗剂是指化合物，其在统计学样本中，相对于未治疗的对照样本降低所治疗样本中的病症或病状的发生率，或者相对于未治疗的对照样本延迟病症或病状的一种或多种症状的发作或降低其严重程度。术语“治疗”包括预防性和/或治疗性治疗。术语“预防性或治疗性”治疗是本领域公认的，并且包括向宿主施用一种或多种主题组合物。如果在不想要的病状(例如宿主动物的疾病或其它不想要的状态)的临床表现之前施用治疗，则所述治疗是预防性的(即，其保护宿主免于发展不想要的病状)，而如果在不想要的病状的表现之后施用治疗，则所述治疗是治疗性的(即，意图减轻、改善或稳定现有的不想要的病状或其副作用)。术语“前药”意图涵盖在生理条件下转化成本发明的治疗活性剂(例如，式(i)化合物)的化合物。用于制备前药的常用方法是包括在生理条件下水解以显示所需分子的一个或多个选定部分。在其它实施方案中，前药通过宿主动物的酶活性进行转化。例如，酯或碳酸酯(例如，醇或羧酸的酯或碳酸酯)是本发明的优选前药。在某些实施方案中，上述制剂中的一些或全部式(i)化合物可用相应的合适前药代替，例如，其中母体化合物中的羟基呈现为酯或碳酸酯，或母体化合物中存在的羧酸呈现为酯。如本文所用，术语“包含(comprise)”或“包含(comprising)”通常在包括的意义上使用，也就是说允许存在一个或多个另外的(未指定的)特征或组分。如本文所用，术语“包括(including)”以及其它形式，如“包括(include)”、“包括(includes)”和“包括(included)”不是限制性的。如本文所用，术语“氨基酸”是指含有氨基和羧基两者的分子，并且包括其盐、酯、其各种盐的组合以及互变异构形式。在溶液中，在中性ph下，氨基酸的氨基和酸基团可交换质子以形成被鉴别为两性离子的双离子化但总体呈中性的实体。在一些实施方案中，氨基酸是α-、β-、γ-或δ-氨基酸，包括其立体异构体和外消旋体。如本文所用，术语“l-氨基酸”表示在α-碳周围具有左旋构型的α-氨基酸，即通式ch(cooh)(nh2)-(侧链)的羧酸，其具有l构型。术语“d-氨基酸”类似地表示在α-碳周围具有右旋构型的通式ch(cooh)(nh2)-(侧链)的羧酸。l-氨基酸的侧链可包括天然存在的和非天然存在的部分。非天然存在的(即非天然的)氨基酸侧链是在例如氨基酸类似物中代替天然存在的氨基酸侧链使用的部分。如本文所用的“氨基酸残基”是指与母体氨基酸共享结构相似性的部分。氨基酸残基可通过残基的氨基或残基的羧酸根基团与另一个化学部分共价键合(即-nh2或-oh的氢原子被另一个化学部分的键代替)。如本文所用，短语“氨基酸的侧链”是指共价连接至d或l-氨基酸结构并且可表示为ch(cooh)(nh2)-r的部分。例如，在丙氨酸ch(cooh)(nh2)(ch3)的情况下，氨基酸(r)的侧链是–ch3。“氨基酸的侧链”的实例包括但不限于(c1-c6)烷基、(c2-c6)烯基或(c2-c6)炔基。氨基酸的侧链可被一个或多个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自但不限于氨基、酰胺基、烷基氨基、酰基氨基、羧酸、羧酸根、硫代羧酸根、硫代酸、-羟基、环烷基、(环烷基)烷基、芳基、杂环基、杂芳基、胍基、-sh、-s(烷基)；任选地，其中环烷基、芳基、杂环基和杂芳基任选地被一个或多个取代基如羟基、烷氧基、卤代、氨基、硝基、氰基或烷基进一步取代。氨基酸包括在蛋白质合成中由大多数生物有机体使用的20种标准氨基酸。非天然氨基酸可选自但不限于α和α-二取代的氨基酸、n-烷基氨基酸以及被低级烷基、芳烷基、羟基、芳基、芳氧基、卤代烷基或酰基取代的天然氨基酸。例如，赖氨酸可例如在其侧链的碳原子处或者可替代地通过其末端nh2基团的单或二烷基化被取代以形成非天然氨基酸(例如，其中赖氨酸侧链的氨基与其取代基一起形成杂环，如哌啶或吡咯烷)。在另一个实例中，赖氨酸侧链的末端氨基可与氨基酸主链形成环，如在卷须霉啶(capreomycidine)中。赖氨酸的其它非天然衍生物包括高赖氨酸和降赖氨酸(norlysine)。赖氨酸的侧链可替代地被第二氨基取代。在另一个实例中，赖氨酸侧链的烷基部分可并入碳环结构中以形成半刚性类似物，例如像环己基或环戊基。在整个说明书以及权利要求中，在式(i)化合物和/或其制剂中提及的‘l-苏氨酸残基’和/或‘l-苏氨酸的侧链’可由以下式中的任一个表示。在某些实施方案中，非天然氨基酸可以是天然氨基酸的具有一个或多个双键的衍生物。在其它示例性实施方案中，在苏氨酸中，β-甲基可被乙基、苯基或其它高级烷基替代。在组氨酸中，咪唑部分可被取代，或者可替代地，侧链的亚烷基主链可被取代。非天然氨基酸的其它实例包括高丝氨酸以及天然氨基酸的同源物。在其它示例性实施方案中，非天然氨基酸可在α位置处烷基化(例如，甲基化)。非天然氨基酸的其它实例包括α,β-和β,γ-脱氢氨基酸类似物。其它示例性氨基酸包括青霉胺和β甲氧基缬氨酸。本发明包括本发明的化合物的药学上可接受的盐以及其在本发明的组合物和方法中的用途。在某些实施方案中，所考虑的本发明的盐包括但不限于烷基、二烷基、三烷基或四烷基铵盐。在某些实施方案中，所考虑的本发明的盐包括但不限于l-精氨酸、苯乙苄胺、苯乍生、甜菜碱、氢氧化钙、胆碱、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)乙醇、乙醇胺、乙二胺、n-甲基葡糖胺、海巴明(hydrabamine)、1h-咪唑、锂、l-赖氨酸、镁、4-(2-羟基乙基)吗啉、哌嗪、钾、1-(2-羟基乙基)吡咯烷、钠、三乙醇胺、氨丁三醇以及锌盐。在某些实施方案中，所考虑的本发明的盐包括但不限于na、ca、k、mg、zn或其它金属盐。药学上可接受的酸加成盐也可作为如与水、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺等的各种溶剂化物存在。还可制备此类溶剂化物的混合物。此类溶剂化物的来源可以是来自结晶溶剂，其是溶剂制备或结晶中所固有的或偶发于这种溶剂。“药学上可接受的”是指适用于制备药物组合物，其通常是安全、无毒的并且既不是生物学上不合需要也不是其它方面不合需要的，并且包括兽用以及人药物使用可接受的。术语“立体异构体”是指如本发明化合物的任何对映异构体、非对映异构体或几何异构体。当本发明的化合物为手性时，它们可以外消旋形式或光学活性形式存在。既然根据本发明的化合物的外消旋体或立体异构体的药物活性可不同，理想的是使用富含对映异构体体中的一种的化合物。在这些情况下，最终产物或甚至中间体可通过本领域技术人员所已知的化学或物理手段分离成对映异构体化合物或甚至按原样用于合成中。在外消旋胺的情况下，非对映异构体通过与光学活性拆分剂反应而由混合物形成。合适的拆分剂的实例是光学活性酸，如r和s形式的酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸、合适的n-保护的氨基酸(例如n-苯甲酰基脯氨酸或n-苯磺酰基脯氨酸)或各种光学活性的樟脑磺酸。还有利的是借助于光学活性拆分剂(例如，二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸、三乙酸纤维素或碳水化合物的其它衍生物或固定在硅胶上的手性衍生的甲基丙烯酸酯聚合物)进行色谱法对映异构体拆分。在某些实施方案中，本发明的化合物可以是外消旋的。在某些实施方案中，本发明的化合物可富含一种对映异构体。例如，本发明的化合物可具有大于30％ee、40％ee、50％ee、60％ee、70％ee、80％ee、90％ee或甚至95％或更大ee。在某些实施方案中，本发明的化合物可具有多于一个立体中心。在某些此类实施方案中，本发明的化合物可富含一种或多种非对映异构体。例如，本发明的化合物可具有大于30％de、40％de、50％de、60％de、70％de、80％de、90％de或甚至95％或更大de。术语“受试者”包括哺乳动物(尤其人)和其它动物，如家畜(例如家养宠物，包括猫和狗)和非家畜(如野生动物)。在整个说明书和权利要求书中通过下表中所示的常规三字母缩写来鉴别天然存在的氨基酸。表(氨基酸代码)名称3字母代码名称3字母代码丙氨酸ala赖氨酸lys天冬酰胺asn苯丙氨酸phe天冬氨酸asp脯氨酸pro谷氨酸glu丝氨酸ser谷氨酰胺gln苏氨酸thr异亮氨酸ile色氨酸trp亮氨酸leu酪氨酸tyr组氨酸his精氨酸arg缬氨酸val--整个说明书中使用的缩写可在本文中以其具体含义在下文总结。℃(摄氏度)；％(百分比)；盐水(nacl溶液)；ch2cl2/dcm(二氯甲烷)；boc(叔丁氧基羰基)；bzl(苄氧基-羰基)；cbz：羧基苄基；cdcl3(氘代氯仿)；cs2co3(碳酸铯)；d(双重峰)；dic(n,n′-二异丙基碳二亚胺)；dipea(n,n-二异丙基乙胺)；dmf(二甲基甲酰胺)；etoh：乙醇；et2nh(二乙胺)；fmoc：(9-芴基甲氧基羰基)；g或gr(克)；hobt：(1-羟基苯并三唑)；h或hr(小时)；hz(赫兹)；hplc(高效液相色谱法)；k2co3(碳酸钾)；lcms(液相色谱质谱法)；liq.nh3：液氨；mmol(毫摩尔)；m(多重峰)；m(摩尔)；μl(微升)；ml(毫升)；mg(毫克)；mhz(兆赫)；ms(es)(质谱-电喷雾)；min(分钟)；na(钠)；nahco3(碳酸氢钠)；nh2nh2.h2o(水合肼)；nmm(n-甲基吗啉)；na2so4(硫酸钠)；nmr(核磁共振光谱法)；nh2oh.hcl(盐酸羟胺)；pd1/pd-1(程序性细胞死亡1)；pd-l1(程序性死亡配体1)；pd-l2(程序性细胞死亡1配体2)；prep-hplc/制备型hplc(制备型高效液相色谱法)；pybop(苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基六氟磷酸鏻)；s(单峰)；tea/et3n(三乙胺)；tfaa(三氟乙酸酐)；t-bu/tbu(叔丁基)；tlc(薄层色谱法)；thf(四氢呋喃)；tips(三异丙基硅烷)；tfa(三氟乙酸)；tr＝(保留时间)；trt(三苯甲基或三苯基甲基)等。实验本发明提供使用适当的材料和/或试剂根据以下实施例的程序制备式(i)化合物的方法。本领域的技术人员将理解，以下制备程序的条件和方法的已知变化可用于制备这些化合物。此外，通过利用详细描述的程序，本领域的普通技术人员可制备本发明的另外化合物。合成所需的中间体或起始材料是可商购的(商业来源，如sigma-aldrich,usa或germany；chem-impexusa；g.l.biochem,china和spectrochem,india)，或者可替代地，可使用已知的文献方法来制备这些中间体或起始材料。通过具体实施例的方式更详细地描述本发明。化合物的纯化和表征分析型hplc方法：分析型hplc在zichilic200a°柱(4.6mm×250mm，5μm)上进行，流速：1.0ml/分钟。所使用的洗脱条件是：缓冲液a：5mmol乙酸铵，缓冲液b：乙腈，用90％缓冲液b平衡柱，并通过90％至40％缓冲液b的梯度在30分钟期间洗脱。制备型hplc方法：制备型hplc在sequantzichilic200a°柱(10mm×250mm，5μm)上进行，流速：5.0ml/分钟。所使用的洗脱条件是：缓冲液a：5mmol乙酸铵(用乙酸调节至ph-4)，缓冲液b：乙腈，用90％缓冲液b平衡柱，并通过90％至40％缓冲液b的梯度在20分钟期间洗脱。lcms在具有agilent1100系列hplc与g1315bdad的ap12000lc/ms/ms三重四级(appliedbiosystems)上进行，使用mercuryms柱或使用具有agilent1100序列hplc与g1315bdad的agilentlc/msdvl单四级，使用mercuryms柱或使用具有prominenceuflc系统与spd-20adad的shimadzulcms2020单四级。实施例1：化合物1的合成步骤1a：将碳酸钠(78g，736mmol)和cbz-cl(68.6g，405mmol)添加至起始材料1a(60.0g，368mmol)于水(250ml)和1,4-二噁烷(250ml)中的溶液，并在室温下搅拌8小时。通过tlc分析确认反应完成。将反应混合物用水稀释并用二氯甲烷洗涤，并且将水层酸化至ph2-3且用二氯甲烷萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经na2so4干燥并在减压下蒸发以得到80g化合物1b。lcms：298.0(m+h)+。步骤1b：将dipea(5.6ml，31.0mmol)缓慢添加至化合物1b(5.0g，17.1mmol)和hatu(8.85g，23.3mmol)于dmf(50ml)中的搅拌溶液并在室温下再搅拌5分钟。进一步缓慢添加l-tyr(tbu)-ome(3.9g，15.5mmol)并在室温下搅拌12小时。通过tlc分析确认反应完成。将反应混合物用冰淬灭，将沉淀的固体过滤并用ch2cl2重结晶以得到7.1g化合物1c。lcms：531.5(m+h)+。步骤1c：将99％水合肼溶液(5.2ml)缓慢添加至化合物1c(7.0g)于甲醇(50ml)中的搅拌溶液并在室温下搅拌2小时。通过tlc确认反应完成。将挥发物蒸发并将所得残余物分配在水与乙酸乙酯之间。将有机层用水、盐水洗涤，经na2so4干燥并在减压下蒸发以得到6.8g化合物1d。步骤1d：将dipea(3.4ml，18.89mmol)缓慢添加至化合物1d(5g，9.4mmol)和hatu(5.4g，14.2mmol)于dmf(50ml)中的搅拌溶液并使混合物在室温下搅拌5分钟。将fmoc-l-pro-oh(3.2g，9.4mmol)进一步添加至所述混合物并在室温下搅拌12小时。通过tlc分析确认反应完成。然后将反应混合物用冰淬灭，将沉淀的固体过滤并用二乙醚和正戊烷重结晶以得到10.1g化合物1e。lcms：850.6(m+h)+。步骤1e：将化合物1e(10g，11.9mmol)和二乙胺(100ml)于dcm(100ml)中的溶液在0℃至室温下搅拌1小时。通过tlc分析确认反应完成。在减压下蒸发挥发物得到粗产物，将所述粗产物用正己烷洗涤以除去fmoc杂质。然后将固体分配在水与dcm(2×100ml)之间。将有机层用nahco3溶液洗涤，随后用盐水溶液洗涤。将有机层干燥、在减压下过滤浓缩以得到固体粗化合物。最后，将固体用正己烷洗涤并在高真空下干燥以得到4.5g化合物1f。lcms：628.8(m+h)+。步骤1f：将化合物1m(3.0g，6.14mmol)和化合物1f(3.5g，5.6mmol)溶解于乙醇(100ml)中，并在85℃下搅拌4小时。通过tlc分析确认反应完成。在减压下除去溶剂，并将所得粗物质用乙醚洗涤以得到2.9g化合物1g。lcms：981.0(m+h)+。步骤1g：在室温下将化合物1g(2.0g，2.0mmol)于甲醇(25ml)中的溶液用氢氧化钯(0.5g)处理2小时。通过tlc分析确认反应完成。通过硅藻土床过滤除去氢氧化钯，并在减压下蒸发滤液以得到1.7g化合物1h。lcms：757.0(m+h)+。步骤1h：使用thf(500ml)中的hobt(0.49g，3.4mmol)和pybop(2.9g，5.6mmol)进行化合物1h(1.7g，2.248mmol)的环化。通过缓慢添加dipea(0.73g，5.6mmol)开始反应，并在室温下进一步搅拌12小时。通过tlc分析确认反应完成。将反应混合物用ch2cl2稀释，用水洗涤，然后用10％nahco3溶液和盐水溶液洗涤。将有机层经无水na2so4干燥并在减压下浓缩以得到残余物，将残余物用二乙醚洗涤以得到1.5g化合物1i。lcms：739.2(m+h)+。步骤1i：将tfa(10ml)和tips(0.1ml)缓慢添加至化合物1i(1.5，2.0mmol)于ch2cl2(10ml)中的搅拌溶液，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。在反应完全后，将混合物在n2气氛下蒸发，并用et2o洗涤，得到1.2g粗化合物1。将粗固体材料在实验条件下使用所描述的制备型hplc方法进行纯化。lcms：627.3(m+h)+，hplc：tr＝12.3分钟。化合物1m的合成将k2co3(6.0g，43.6mmol)添加至fmoc-l-tyr-oh(10.0g，21.74mmol)于dmf(100ml)中的溶液，并将所得混合物冷却至0℃。向冷却的混合物中添加苄基溴(2.84ml，23.913mmol)，并将混合物在冰冷温度下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩，并将残余物用乙酸乙酯(150ml)稀释。用水(2×100ml)洗涤有机层，然后用盐水溶液(1×100ml)洗涤。将分离的有机层经na2so4干燥，过滤并在减压下蒸发以得到12.0g化合物1j。lcms：550.2(m+h)+。通过在室温下用ch2cl2(50.0ml)中的二乙胺(50.0ml)处理1小时来使化合物1j(12.0g，21.857mmol)上的fmoc基团脱保护。将所得溶液在真空中浓缩，并将浓稠残余物通过中性氧化铝柱色谱法(洗脱液：0％-50％在己烷中的乙酸乙酯，然后0％-5％在氯仿中的甲醇)纯化以得到6.8g中间体1k。lcms：328.4(m+h)+。将吡啶(3.0g，30.48mmol)添加至中间体1k(5.0g，15.24mmol)于ch2cl2(30ml)中的搅拌溶液。向所述反应混合物中添加ch2cl2(10ml)中的氯甲酸4-硝基苯酯(3.4g，16.76mmol)，并在室温下继续反应1小时。通过tlc分析确认反应完成。在反应完成后，将反应混合物用ch2cl2(50ml)稀释并用柠檬酸水溶液(2x100ml)洗涤，经na2so4干燥，并在减压下蒸发以得到粗化合物1m，将所述粗化合物通过硅胶柱色谱法(洗脱液：0％-20％在己烷中的乙酸乙酯)进一步纯化以得到7.0g化合物1m。1hnmr(cdcl3,300mhz):δ1.33(s,9h),3.13(m,2h),4.10(m,1h),5.18(s,2h),6.87(d,2h),6.95(d,2h),7.35(m,5h),7.49(d,1h),8.21(d,2h),8.33(d,2h)。通过与实施例1(化合物1)中所描述的程序类似的程序，在反应物或氨基酸、溶剂、试剂的量和反应条件的适当变化的情况下制备以下化合物。所述化合物的分析数据在本文中总结在下表中。虽然本申请已经通过某些前述实施例进行了说明，但是不应将其解释为受限于此；而是，本申请涵盖如上文所公开的通用领域。在不脱离其精神和范围的情况下，可进行各种修改和实施方案。例如，可在本领域的普通技术人员已知的合适修改的情况下通过遵循如上所述的类似程序制备的以下化合物也包括在本申请的范围内。实施例2：在重组pd-l1的存在下挽救小鼠脾细胞增殖重组小鼠pd-l1(rm-pdl-1，目录号：1019-b7-100；r&dsystems)用作pd-l1的来源。要求：小鼠脾细胞从6-8周龄c57bl6小鼠收获；rpmi1640(gibco，目录号11875)；具有高葡萄糖的dmem(gibco，目录号d6429)；胎牛血清[hyclone，目录号sh30071.03]；青霉素(10000单位/ml)-链霉素(10,000μg/ml)液体(gibco，目录号15140-122)；mem丙酮酸钠溶液100mm(100x)，液体(gibco，目录号11360)；非必需氨基酸(gibco，目录号11140)；l-谷氨酰胺(gibco，目录号25030)；抗cd3抗体(ebiosciences–16-0032)；抗cd28抗体(ebiosciences–16-0281)；ack溶解缓冲液(1ml)(gibco，目录号-a10492)；histopaque(密度-1.083gm/ml)(sigma10831)；台盼蓝溶液(sigma-t8154)；2mlnormjectluerlock注射器(sigma2014-12)；40μm尼龙细胞滤网(bdfalcon35230)；血细胞计数器(brightline-sigmaz359629)；facs缓冲液(pbs/0.1％bsa)：具有0.1％牛血清白蛋白(bsa)(sigmaa7050)和叠氮化钠(sigma08591)的磷酸盐缓冲盐水(pbs)ph7.2(himediats1006)；cfse的5mm储备溶液：通过将冻干的cfse用180μl的二甲亚砜(dmsoc2h6so，sigma-d-5879)稀释来制备cfse储备溶液并将其等分到管中用于进一步使用。工作浓度从10μm滴定至1μm。(ebioscience-650850-85)；0.05％胰蛋白酶和0.02％edta(sigma59417c)；96孔形式elisa板(corningcls3390)；bdfacscaliber(e6016)；重组小鼠b7-h1/pdl1fc嵌合体，(rm-pd-l1目录号：1019-b7-100)。方案脾细胞制备和培养：将在40μm细胞滤网中通过捣碎小鼠脾收获在50mlfalcon管中的脾细胞在室温下用1mlack溶解缓冲液进一步处理5分钟。在用9ml的rpmi完全培养基洗涤后，将细胞重新悬浮于15ml管中的3ml的1xpbs中。将3ml的histopaque小心地添加至管的底部，而不扰动上覆脾细胞悬浮液。在室温下在800xg下离心20分钟后，小心地收集脾细胞的不透明层而不扰动/混合各层。将脾细胞用冷1xpbs洗涤两次，然后使用台盼蓝排除法进行总细胞计数，并进一步用于基于细胞的测定。将脾细胞在rpmi完全培养基(rpmi+10％胎牛血清+1mm丙酮酸钠+10,000单位/ml青霉素和10,000μg/ml链霉素)中培养，并在37℃下保持在具有5％co2的co2孵育箱中。cfse增殖测定：cfse是被动地扩散到细胞中并结合至细胞内蛋白质的染料。在37℃下将1x106个细胞/ml的收获的脾细胞在预热的1xpbs/0.1％bsa溶液中用5μm的cfse处理10分钟。将过量cfse用5体积的冰冷培养基淬灭至细胞，并在冰上孵育5分钟。将cfse标记的脾细胞进一步用冰冷的完全rpmi培养基洗涤三次。将cfse标记的1x105个脾细胞添加至含有mda-mb231细胞(在高葡萄糖dmem培养基中培养的1x105个细胞)或重组人pdl-1(100ng/ml)和测试化合物的孔中。用抗小鼠cd3和抗小鼠cd28抗体(各自1μg/ml)刺激脾细胞，并将培养物在37℃下用5％co2进一步孵育72小时。收获细胞，并用冰冷的facs缓冲液洗涤三次，且通过流式细胞术用488nm激发和521nm发射滤光器分析增殖％。数据汇编、加工和推断：使用细胞查询facs程序分析脾细胞增殖百分比，并且在扣除背景增殖值％并标准化至刺激的脾细胞增殖％(阳性对照)作为100％后，估计化合物对脾细胞增殖的挽救百分比。刺激的脾细胞：脾细胞+抗cd3/cd28刺激。背景增殖：脾细胞+抗cd3/cd28+pd-l1。化合物增殖：脾细胞+抗cd3/cd28+pd-l1+化合物。通过在配体(pdl-1)存在下将所需浓度的化合物添加至抗cd3/cd28刺激的脾细胞来检查化合物作用。参考文献1.postow，m.a.etal.j.clin.oncology.doi：10.1200/jco.2014.59.4358.2.shin，d.s.，etal.currentopinioninimmunology2015，33：23-35.3.basu，g.expressionofnovelimmunotherapeutictargetsinluminalbreastcancerpatients.sabcs2014(poster).4.bishop，j.l.pd-l1ishighlyexpressedinnon-ardrivenenzalutamideresistantprostatecancer.abstracts；prostatecancerfoundation2014.5.carneiro，b.a.cancertreatmentreviews41(2015)170-178.6.wu，h.pathol.oncol.res.doi：10.1007/s12253-014-9876-5.7.shen，j.k.programmedcelldeathligand1expressioninosteosarcoma.cancerimmunol.res.2(7)，690-698(2014).8.stevens，a.m.pd-l1expressiononmonocytesmarksactivesystemiclupuserythematosusinpatientswithoutnephritis.以引用的方式并入本文提及的所有公布和专利都特此以引用的方式整体并入，如同每个单独的公布或专利明确且单独地被指明以引用的方式并入。在冲突的情况下，将以本申请(包括本文的任何定义)为准。等效物虽然已经讨论了本发明的具体实施方案，但是以上说明书是说明性的，并非限制性的。通过回顾本说明书和以下权利要求，本发明的许多变化对于本领域的技术人员而言将变得显而易见。本发明的整个范围应通过参考权利要求书与其等效物的整个范围以及说明书与这类变化来确定。当前第1页12