药物组合物及其用途的制作方法

血管生成是其中可从已有的血管系统生长出新血管的过程。该过程可发生在机体的伤口愈合中，例如发生在组织损伤例如手损伤中的血流恢复中。然而，在特定的病理情况下可能启动过度的血管生成，所述病理情况例如肿瘤、amd(年龄相关性黄斑变性)、类风湿性关节炎、银屑病等。在这些情况下，新血管可能往往不合乎需要地为病理组织提供营养并且损伤正常组织。例如，癌细胞可通过新血管进入血液循环并且侵入正常组织。vegf(血管内皮生长因子)及其受体vegfr-2(也称作kdr，含激酶插入结构域的受体)可构成用于形成新血管的主要通路。已经表明，抑制kdr可导致内皮细胞凋亡，从而阻断血管生成过程(rubinm.tuder,chest,2000；117:281)。因此，kdr抑制剂能用于治疗与血管生成有关的疾病。与vegf一样，fgf(成纤维细胞生长因子)是促血管生成分子。在血管生成期间，认为vegf在新血管形成过程中是关键性的。fgf(成纤维细胞生长因子)/fgfr(成纤维细胞生长因子受体)轴在使新形成的血管在功能上成熟中发挥作用。另外，已经在多种癌症如乳癌、膀胱癌和前列腺癌中发现了fgf家族成员及其同源受体的异常活化。fgfr1及其结合配对物fgf1、fgf2、fgf8b和fgf17也升高。在其它肿瘤类型中，fgfr1作为致癌基因参与其中，与正常组织相比其表达增加。因此，阻断fgf/fgfr信号发放对于与fgf/fgfr活化相关的癌症的治疗可能是有益的。神经内分泌瘤(net)是罕见的激素系统的癌症，通常生长缓慢。net属于神经内分泌肿瘤(nen)，nen是罕见的肿瘤，其起源于胚胎神经内分泌细胞、具有神经内分泌生物标记物并可产生多肽激素。由于nen与其它肿瘤相比具有长的自然病程和相对高的5年存活率，所以有大量的幸存nen患者。nen发生在身体的各个器官和组织中。世界卫生组织(who)将nen分为三种基本类型：低级别(g1)、中级别(g2)和高级别(g3)(也被称为神经内分泌癌，nec)。前两种类型(g1和g2)统称为net。net显示肿瘤细胞的有丝分裂速度(有丝分裂计数≤20/10高倍视野)和/或ki67增殖指数(≤20％)。一般而言，级别越高(即有丝分裂计数和ki-67增殖指数越高)，肿瘤会变得更具侵略性、患者会有更差的预后。尽管低级别和中级别net显示缓慢的肿瘤进展并且早期的net可成功地手术治疗，然而晚期net患者对化疗不敏感并且具有非常有限的治疗选择。因此，晚期net是一种难治性肿瘤。产生于胰腺的net可与那些产生于别处胃肠道的net区别开来。尽管胰腺神经内分泌瘤(pnet)起初被认为是起源于胰岛细胞，但最近的工作支持的观点是pnet起源于干细胞样非胰岛导管祖细胞(stem-likenonisletductalprogenitorcell)，这支持了命名从胰岛细胞癌向胰腺神经内分泌瘤的转变。目前用于pnet的药物包括促生长素抑制素、干扰素、化疗剂和分子靶向药物(如舒尼替尼和依维莫司)。pnet患者对传统的化疗不敏感，只有两种靶向疗法被证明能延长晚期pnet的无进展生存期(pfs)。胰腺外神经内分泌肿瘤(胰腺外net)起源于胰腺以外的器官或组织，其中见于胃、十二指肠、小肠、阑尾、盲肠、结肠和直肠中的胃肠道神经内分泌瘤(gi-net)是最常见的。目前，只有长效的促生长素抑制素类似物(ssa；包括奥曲肽和兰瑞肽)被fda批准用于治疗胰腺外net。然而，由于它们的低抗肿瘤活性，ssa主要用于临床研究，所述临床研究招收g1级别肿瘤的患者，因为这样的肿瘤有更好的预后和缓慢的生长速度。式a的化合物(“化合物a”和“式a的化合物”在本文中可互换使用)，即n-(2-(二甲基氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1h-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺，和/或其药学上可接受的盐在美国专利申请号13/510,249(’249申请)中被公开，该专利申请是2010年11月23日提交的pct/cn2010/078997的国家阶段，现在已授权为美国专利号8,658,658(’658专利)。通过引用将’658专利完整合并入本文中。n-(2-(二甲基氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1h-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺式a的化合物的固态晶形i和ii，即n-(2-(二甲基氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1h-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的晶形i和n-(2-(二甲基氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1h-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的晶形ii，以及其制备方法已经被发现并在’658专利中被公开。本发明公开了一种治疗被认定需要治疗神经内分泌瘤的个体的方法，其包括给所述需要其的个体施用有效量的式a的化合物和/或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，式a的化合物是晶形i。在一些实施方案中，式a的化合物是基本上纯的晶形i。在一些实施方案中，式a的化合物是晶形ii。在一些实施方案中，式a的化合物是基本上纯的晶形ii。在一些实施方案中，式a的化合物和/或其药学上可接受的盐是微粉化的，其d90值小于或等于20.0μm，例如d90值为1.0-20.0μm，或者为2.0-12.0μm。在一些实施方案中，晶形i、基本上纯的晶形i、晶形ii或基本上纯的晶形ii是微粉化的，其d90值小于或等于20.0μm，例如为1.0-20.0μm，或者为2.0-12.0μm。在一些实施方案中，d90值为1.0至2.0μm、为大于2.0至3.0μm、为大于3.0至4.0μm、为大于4.0至6.0μm、为大于6.0至8.0μm、为大于8.0至10.0μm或为大于10.0至12.0μm。在一些实施方案中，d90值为2.0至5.0μm，例如，d90值为3.0、3.5或4.0μm。在一些实施方案中，d90值为9.0至12.0μm，例如，d90值为9.5或10.0μm。在一个优选的实施方案中，d90值小于或等于11.0μm或者小于或等于10.0μm。在一个更优选的实施方案中，d90值小于或等于6.0μm。在一个特定的实施方案中，d90值小于或等于4.0μm。在一些实施方案中，神经内分泌瘤为胰腺神经内分泌瘤。在一些实施方案中，神经内分泌瘤为胰腺外神经内分泌瘤。在一些实施方案中，神经内分泌瘤为胃肠道神经内分泌瘤。本发明还公开了一种治疗被认定需要治疗神经内分泌瘤的个体的方法，其包括给所述需要其的个体施用有效量的药物组合物，该药物组合物包含：至少一种药学上可接受的赋形剂，和选自化合物a和其药学上可接受的盐的至少一种活性成分。在一些实施方案中，所述的至少一种活性成分是化合物a。在一些实施方案中，化合物a是晶形i。在一些实施方案中，化合物a是基本上纯的晶形i。在一些实施方案中，化合物a是晶形ii。在一些实施方案中，化合物a是基本上纯的晶形ii。在一些实施方案中，化合物a、晶形i、基本上纯的晶形i、晶形ii或基本上纯的晶形ii是微粉化的，其d90值小于或等于20.0μm，例如为1.0-20.0μm，或者为2.0-12.0μm。在一些实施方案中，d90值为1.0至2.0μm、为大于2.0至3.0μm、为大于3.0至4.0μm、为大于4.0至6.0μm、为大于6.0至8.0μm、为大于8.0至10.0μm或为大于10.0至12.0μm。在一些实施方案中，d90值为2.0至5.0μm，例如，d90值为3.0、3.5或4.0μm。在一些实施方案中，d90值为9.0至12.0μm，例如，d90值为9.5或10.0μm。在一个优选的实施方案中，d90值小于或等于11.0μm或者小于或等于10.0μm。在一个更优选的实施方案中，d90值小于或等于6.0μm。在一个特定的实施方案中，d90值小于或等于4.0μm。本发明还公开了第一种药物组合物，其包含微粉化的化合物a，和/或微粉化的至少一种化合物a的药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，所述的微粉化的化合物a和/或所述的微粉化的至少一种化合物a的药学上可接受的盐的d90值小于或等于20.0μm，例如为1.0-20.0μm，或者为2.0-12.0μm。在一些实施方案中，d90值为1.0至2.0μm、为大于2.0至3.0μm、为大于3.0至4.0μm、为大于4.0至6.0μm、为大于6.0至8.0μm、为大于8.0至10.0μm或为大于10.0至12.0μm。在一些实施方案中，d90值为2.0至5.0μm，例如，d90值为3.0、3.5或4.0μm。在一些实施方案中，d90值为9.0至12.0μm，例如，d90值为9.5或10.0μm。在一个优选的实施方案中，d90值小于或等于11.0μm或者小于或等于10.0μm。在一个更优选的实施方案中，d90值小于或等于6.0μm。在一个特定的实施方案中，d90值小于或等于4.0μm。在第一种药物组合物的一些实施方案中，所述的微粉化的化合物a是微粉化的晶形i。在第一种药物组合物的一些实施方案中，所述的微粉化的化合物a是微粉化的基本上纯的晶形i。在第一种药物组合物的一些实施方案中，所述的微粉化的化合物a是微粉化的晶形ii。在第一种药物组合物的一些实施方案中，所述的微粉化的化合物a是微粉化的基本上纯的晶形ii。在第一种药物组合物的一些实施方案中，所述的微粉化的晶形i或微粉化的基本上纯的晶形i的d90值小于或等于20.0μm，例如为1.0-20.0μm，或者为2.0-12.0μm。在第一种药物组合物的一些实施方案中，所述的微粉化的晶形i或微粉化的基本上纯的晶形i的d90值为1.0至2.0μm、为大于2.0至3.0μm、为大于3.0至4.0μm、为大于4.0至6.0μm、为大于6.0至8.0μm、为大于8.0至10.0μm或为大于10.0至12.0μm。在第一种药物组合物的一些实施方案中，所述的微粉化的晶形i或微粉化的基本上纯的晶形i的d90值为2.0至5.0μm，例如，其d90值为3.0、3.5或4.0μm。在第一种药物组合物的一些实施方案中，所述的微粉化的晶形i或微粉化的基本上纯的晶形i的d90值为9.0至12.0μm，例如，其d90值为9.5或10.0μm。在一个优选的实施方案中，d90值小于或等于11.0μm或者小于或等于10.0μm。在一个更优选的实施方案中，d90值小于或等于6.0μm。在一个特定的实施方案中，d90值小于或等于4.0μm。在第一种药物组合物的一些实施方案中，所述的微粉化的晶形ii或微粉化的基本上纯的晶形ii的d90值小于或等于20.0μm，例如为1.0-20.0μm，或者为2.0-12.0μm。在第一种药物组合物的一些实施方案中，所述的微粉化的晶形ii或微粉化的基本上纯的晶形ii的d90值为1.0至2.0μm、为大于2.0至3.0μm、为大于3.0至4.0μm、为大于4.0至6.0μm、为大于6.0至8.0μm、为大于8.0至10.0μm或为大于10.0至12.0μm。在第一种药物组合物的一些实施方案中，所述的微粉化的晶形ii或微粉化的基本上纯的晶形ii的d90值为2.0至5.0μm，例如，其d90值为3.0、3.5或4.0μm。在第一种药物组合物的一些实施方案中，所述的微粉化的晶形ii或微粉化的基本上纯的晶形ii的d90值为9.0至12.0μm，例如，其d90值为9.5或10.0μm。在一个优选的实施方案中，d90值小于或等于11.0μm或者小于或等于10.0μm。在一个更优选的实施方案中，d90值小于或等于6.0μm。在一个特定的实施方案中，d90值小于或等于4.0μm。在第一种药物组合物的一些实施方案中，所述的至少一种药学上可接受的赋形剂选自稀释剂(例如甘露醇、微晶纤维素、淀粉、乳糖、糊精、山梨醇)、崩解剂(例如淀粉羟乙酸钠)、制粒粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮(pvp))和助流剂(例如二氧化硅和硬脂酸镁)。在一些实施方案中，以重量计稀释剂可以以组合物的约35％至约90％的量存在。在一些实施方案中，以重量计助流剂可以以组合物的约0.1％至约5％的量存在。在一些实施方案中，以重量计崩解剂可以以组合物的约0.5％至约10％的量存在。在一些实施方案中，以重量计制粒粘合剂可以以组合物的约0.5％至约5％的量存在。在第一种药物组合物的一些实施方案中，所述的至少一种药学上可接受的赋形剂选自甘露醇、微晶纤维素、淀粉羟乙酸钠、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)和硬脂酸镁。在第一种药物组合物的一些实施方案中，所述的至少一种药学上可接受的赋形剂选自微晶纤维素、淀粉羟乙酸钠、二氧化硅和硬脂酸镁。在第一种药物组合物的一些实施方案中，所述的至少一种药学上可接受的赋形剂选自微晶纤维素、淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁。在第一种药物组合物的一些实施方案中，所述的至少一种药学上可接受的赋形剂选自微晶纤维素和硬脂酸镁。在第一种药物组合物的一些实施方案中，所述药物组合物是片剂或胶囊的形式，微粉化的化合物a例如微粉化的晶形i/基本上纯的晶形i或微粉化的晶形ii/基本上纯的晶形ii、和/或微粉化的至少一种化合物a的药学上可接受的盐在片剂或胶囊中、例如在胶囊中的量可以是1、5、10、15、20、25、50、75、80、85、90、95、100、125、150、200、250、300、400和500mg。本发明还公开了第二种药物组合物，其包含微粉化的化合物a，和至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，所述的微粉化的化合物a的粒度分布(psd)所具有的d90值小于或等于20.0μm，例如为1.0-20.0μm，或者为2.0-12.0μm。在一些实施方案中，d90值为1.0至2.0μm、为大于2.0至3.0μm、为大于3.0至4.0μm、为大于4.0至6.0μm、为大于6.0至8.0μm、为大于8.0至10.0μm或为大于10.0至12.0μm。在一些实施方案中，d90值为2.0至5.0μm，例如，d90值为3.0、3.5或4.0μm。在一些实施方案中，d90值为9.0至12.0μm，例如，d90值为9.5或10.0μm。在一个优选的实施方案中，d90值小于或等于11.0μm或者小于或等于10.0μm。在一个更优选的实施方案中，d90值小于或等于6.0μm。在一个特定的实施方案中，d90值小于或等于4.0μm。在第二种药物组合物的一些实施方案中，所述的微粉化的化合物a是微粉化的晶形i。在第二种药物组合物的一些实施方案中，所述的微粉化的化合物a是微粉化的基本上纯的晶形i。在第二种药物组合物的一些实施方案中，所述的微粉化的化合物a是微粉化的晶形ii。在第二种药物组合物的一些实施方案中，所述的微粉化的化合物a是微粉化的基本上纯的晶形ii。在第二种药物组合物的一些实施方案中，所述的微粉化的晶形i或微粉化的基本上纯的晶形i的d90值小于或等于20.0μm，例如为1.0-20.0μm，或者为2.0-12.0μm。在第二种药物组合物的一些实施方案中，所述的微粉化的晶形i或微粉化的基本上纯的晶形i的d90值为1.0至2.0μm、为大于2.0至3.0μm、为大于3.0至4.0μm、为大于4.0至6.0μm、为大于6.0至8.0μm、为大于8.0至10.0μm或为大于10.0至12.0μm。在第二种药物组合物的一些实施方案中，所述的微粉化的晶形i或微粉化的基本上纯的晶形i的d90值为2.0至5.0μm，例如，其d90值为3.0、3.5或4.0μm。在第二种药物组合物的一些实施方案中，所述的微粉化的晶形i或微粉化的基本上纯的晶形i的d90值为9.0至12.0μm，例如，其d90值为9.5或10.0μm。在一个优选的实施方案中，d90值小于或等于11.0μm或者小于或等于10.0μm。在一个更优选的实施方案中，d90值小于或等于6.0μm。在一个特定的实施方案中，d90值小于或等于4.0μm。在第二种药物组合物的一些实施方案中，所述的微粉化的晶形ii或微粉化的基本上纯的晶形ii的d90值小于或等于20.0μm，例如为1.0-20.0μm，或者为2.0-12.0μm。在第二种药物组合物的一些实施方案中，所述的微粉化的晶形ii或微粉化的基本上纯的晶形ii的d90值为1.0至2.0μm、为大于2.0至3.0μm、为大于3.0至4.0μm、为大于4.0至6.0μm、为大于6.0至8.0μm、为大于8.0至10.0μm或为大于10.0至12.0μm。在第二种药物组合物的一些实施方案中，所述的微粉化的晶形ii或微粉化的基本上纯的晶形ii的d90值为2.0至5.0μm，例如，其d90值为3.0、3.5或4.0μm。在第二种药物组合物的一些实施方案中，所述的微粉化的晶形ii或微粉化的基本上纯的晶形ii的d90值为9.0至12.0μm，例如，其d90值为9.5或10.0μm。在一个优选的实施方案中，d90值小于或等于11.0μm或者小于或等于10.0μm。在一个更优选的实施方案中，d90值小于或等于6.0μm。在一个特定的实施方案中，d90值小于或等于4.0μm。在第二种药物组合物的一些实施方案中，所述的至少一种药学上可接受的赋形剂选自稀释剂(例如甘露醇、微晶纤维素、淀粉、乳糖、糊精、山梨醇)、崩解剂(例如淀粉羟乙酸钠)、制粒粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮(pvp))和助流剂(例如二氧化硅和硬脂酸镁)。在一些实施方案中，以重量计稀释剂可以以组合物的约35％至约90％的量存在。在一些实施方案中，以重量计助流剂可以以组合物的约0.1％至约5％的量存在。在一些实施方案中，以重量计崩解剂可以以组合物的约0.5％至约10％的量存在。在一些实施方案中，以重量计制粒粘合剂可以以组合物的约0.5％至约5％的量存在。在第二种药物组合物的一些实施方案中，所述的至少一种药学上可接受的赋形剂选自甘露醇、微晶纤维素、淀粉羟乙酸钠、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)和硬脂酸镁。在第二种药物组合物的一些实施方案中，所述的至少一种药学上可接受的赋形剂选自微晶纤维素、淀粉羟乙酸钠、二氧化硅和硬脂酸镁。在第二种药物组合物的一些实施方案中，所述的至少一种药学上可接受的赋形剂选自微晶纤维素、淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁。在第二种药物组合物的一些实施方案中，所述的至少一种药学上可接受的赋形剂选自微晶纤维素和硬脂酸镁。在第二种药物组合物的一些实施方案中，所述药物组合物是片剂或胶囊的形式，所述的微粉化的化合物a在片剂或胶囊中、例如在胶囊中的量可以是1、5、10、15、20、25、50、75、80、85、90、95、100、125、150、200、250、300、400和500mg。本发明还公开了第三种药物组合物，其包含微粉化的为晶形i或基本上纯的晶形i的化合物a，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。在第三种药物组合物的一些实施方案中，所述的微粉化的晶形i或基本上纯的晶形i的d90值小于或等于20.0μm，例如为1.0-20.0μm，或者为2.0-12.0μm。在第三种药物组合物的一些实施方案中，所述的微粉化的晶形i或微粉化的基本上纯的晶形i的d90值为1.0至2.0μm、为大于2.0至3.0μm、为大于3.0至4.0μm、为大于4.0至6.0μm、为大于6.0至8.0μm、为大于8.0至10.0μm或为大于10.0至12.0μm。在第三种药物组合物的一些实施方案中，所述的微粉化的晶形i或微粉化的基本上纯的晶形i的d90值为2.0至5.0μm，例如，其d90值为3.0、3.5或4.0μm。在第三种药物组合物的一些实施方案中，所述的微粉化的晶形i或微粉化的基本上纯的晶形i的d90值为9.0至12.0μm，例如，其d90值为9.5或10.0μm。在一个优选的实施方案中，d90值小于或等于11.0μm或者小于或等于10.0μm。在一个更优选的实施方案中，d90值小于或等于6.0μm。在一个特定的实施方案中，d90值小于或等于4.0μm。在第三种药物组合物的一些实施方案中，所述的至少一种药学上可接受的赋形剂选自稀释剂(例如甘露醇、微晶纤维素、淀粉、乳糖、糊精、山梨醇)、崩解剂(例如淀粉羟乙酸钠)、制粒粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮(pvp))和助流剂(例如二氧化硅和硬脂酸镁)。在一些实施方案中，以重量计稀释剂可以以组合物的约35％至约90％的量存在。在一些实施方案中，以重量计助流剂可以以组合物的约0.1％至约5％的量存在。在一些实施方案中，以重量计崩解剂可以以组合物的约0.5％至约10％的量存在。在一些实施方案中，以重量计制粒粘合剂可以以组合物的约0.5％至约5％的量存在。在第三种药物组合物的一些实施方案中，所述的至少一种药学上可接受的赋形剂选自甘露醇、微晶纤维素、淀粉羟乙酸钠、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)和硬脂酸镁。在第三种药物组合物的一些实施方案中，所述的至少一种药学上可接受的赋形剂选自微晶纤维素、淀粉羟乙酸钠、二氧化硅和硬脂酸镁。在第三种药物组合物的一些实施方案中，所述的至少一种药学上可接受的赋形剂选自微晶纤维素、淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁。在第三种药物组合物的一些实施方案中，所述的至少一种药学上可接受的赋形剂选自微晶纤维素和硬脂酸镁。在第三种药物组合物的一些实施方案中，所述药物组合物是片剂或胶囊的形式，微粉化的为晶形i或基本上纯的晶形i的化合物a在片剂或胶囊中、例如在胶囊中的量可以是1、5、10、15、20、25、50、75、80、85、90、95、100、125、150、200、250、300、400和500mg。本发明还公开了一种治疗被认定需要治疗神经内分泌瘤(net)的个体的方法，其包括给所述需要其的个体施用有效量的第一种药物组合物，该第一种药物组合物包括如上文所公开的其每一个实施方案。本发明还公开了一种治疗被认定需要治疗神经内分泌瘤(net)的个体的方法，其包括给所述需要其的个体施用有效量的第二种药物组合物，该第二种药物组合物包括如上文所公开的其每一个实施方案。本发明还公开了一种治疗被认定需要治疗神经内分泌瘤(net)的个体的方法，其包括给所述需要其的个体施用有效量的第三种药物组合物，该第三种药物组合物包括如上文所公开的其每一个实施方案。在一些实施方案中，神经内分泌瘤是胰腺神经内分泌瘤。在一些实施方案中，神经内分泌瘤是胰腺外神经内分泌瘤。在一些实施方案中，神经内分泌瘤是胃肠道神经内分泌瘤。本发明还公开了一种治疗被认定需要治疗至少一种对fgfr1抑制有响应的疾病如癌症、和/或至少一种对kdr抑制有响应的疾病如与血管生成有关的障碍的个体的方法，其包括给所述需要其的个体施用有效量的药物组合物，该药物组合物选自第一种、第二种和第三种药物组合物，包括如上文所公开的第一种、第二种和第三种药物组合物的每一个实施方案。在一些实施方案中，本文所述的与血管生成有关的障碍包括但不限于癌症和年龄相关性黄斑变性。在一些实施方案中，本文所述的癌症包括但不限于肺癌、头颈癌、结肠直肠癌、胰腺癌、结肠癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、胃癌、肾癌、肝癌、脑癌、骨癌、甲状腺癌、神经内分泌瘤、肉瘤如软组织肉瘤、和白血病。本发明还公开了一种制备片剂或胶囊的方法，其包括：将选自化合物a、其药学上可接受的盐以及化合物a的晶形i、基本上纯的晶形i、晶形ii或基本上纯的晶形ii的至少一种活性药物成分与至少一种药学上可接受的赋形剂混合，其中化合物a、其药学上可接受的盐以及化合物a的晶形i、基本上纯的晶形i、晶形ii或基本上纯的晶形ii是微粉化的，其粒度分布d90等于或小于20μm，将所得的混合物干法混合、湿法制粒或滚压(rollercompacting)，和将干法混合、湿法制粒或滚压的混合物填充入胶囊中，或者将干法混合、湿法制粒或滚压的混合物压制成片剂。在制备片剂或胶囊的方法的一些实施方案中，化合物a、其药学上可接受的盐以及化合物a的晶形i、基本上纯的晶形i、晶形ii或基本上纯的晶形ii是微粉化的，其粒度分布d90值为1.0-20.0μm，或者为2.0-12.0μm。在制备片剂或胶囊的方法的一些实施方案中，化合物a、其药学上可接受的盐以及化合物a的晶形i、基本上纯的晶形i、晶形ii或基本上纯的晶形ii是微粉化的，其粒度分布d90值为1.0至2.0μm、为大于2.0至3.0μm、为大于3.0至4.0μm、为大于4.0至6.0μm、为大于6.0至8.0μm、为大于8.0至10.0μm或为大于10.0至12.0μm。在制备片剂或胶囊的方法的一些实施方案中，化合物a、其药学上可接受的盐以及化合物a的晶形i、基本上纯的晶形i、晶形ii或基本上纯的晶形ii是微粉化的，其粒度分布d90值为2.0至5.0μm，例如，其d90值为3.0、3.5或4.0μm。在制备片剂或胶囊的方法的一些实施方案中，化合物a、其药学上可接受的盐以及化合物a的晶形i、基本上纯的晶形i、晶形ii或基本上纯的晶形ii是微粉化的，其粒度分布d90值为9.0至12.0μm，例如，其d90值为9.5或10.0μm。在一个优选的实施方案中，d90值小于或等于11.0μm或者小于或等于10.0μm。在一个更优选的实施方案中，d90值小于或等于6.0μm。在一个特定的实施方案中，d90值小于或等于4.0μm。附图简要说明图1显示了化合物a的晶形i在nci-h716肿瘤模型中的抗肿瘤作用。图2显示了第一周期第一组beagle犬以30mg化合物a的晶形i/kg体重的剂量单次口服给予胶囊a后化合物a的药代动力学曲线。图3显示了第二周期第一组beagle犬以30mg化合物a的晶形i/kg体重的剂量单次口服给予胶囊b后化合物a的药代动力学曲线。图4显示了第一周期第二组beagle犬以30mg化合物a的晶形i/kg体重的剂量单次口服给予胶囊b后化合物a的药代动力学曲线。图5显示了第二周期第二组beagle犬以30mg化合物a的晶形i/kg体重的剂量单次口服给予胶囊a后化合物a的药代动力学曲线。图6显示了单次口服给予包含不同配方的胶囊a和胶囊b后beagle犬血浆中化合物a的平均浓度-时间曲线(n＝6,只包含没有呕吐的动物)。图7是化合物a的晶形i的x-射线粉末衍射图，与’658专利中所公开的图1相同。图8是化合物a的晶形ii的x-射线粉末衍射图，与’658专利中所公开的图5相同。以下缩写和术语在全文中具有所给出的含义：除非清楚显示并非如此，否则使用的术语“一个(种)”等是指一个(种)或多个(种)。术语“d90值”指的是90％(以体积计)的颗粒具有小于或等于所述值的大小。例如，d90值为20.0μm意指90％(以体积计)的颗粒的大小小于或等于20.0μm；d90值为10.0μm意指90％(以体积计)的颗粒的大小小于或等于10.0μm。本文所用的术语“药学上可接受的”是指在正确的医学判断范围内适合用于接触人和其它动物机体而没有过度的毒性、刺激性、变态反应或其它问题、匹配有合理的益处/风险比的物质。“药学上可接受的盐”包括但不限于与无机酸形成的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、硫酸盐、亚硫酸盐、硝酸盐等；以及与有机酸形成的盐，例如苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、阿卓乳酸盐(atrolactate)、葡糖酸盐、丙酸盐、乳酸盐、樟脑磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、萘磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、羟基丁酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐和链烷酸盐如乙酸盐、其中n为0-4的hooc-(ch2)n-cooh的盐等。适宜的情况下，“药学上可接受的盐”也可以是碱加成盐，包括但不限于钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、锂盐和铵盐。另外，如果本文所述的化合物是以酸加成盐的形式获得的，则游离碱可以通过碱化该酸盐的溶液得到。反之，如果产物是游离碱，则酸加成盐、特别是药学上可接受的酸加成盐可以通过按照由碱化合物制备酸加成盐的常规操作将游离碱溶解在合适的有机溶剂中并用酸处理该溶液来制备。本领域技术人员利用常规实验即可确定各种用来制备无毒的药学上可接受的加成盐的合成方法。本文所用的术语“有效量”是指当施用于个体时将引起所述个体的生物学或医药响应的化合物a或其药学上可接受的盐、化合物a的晶形i、基本上纯的晶形i、晶形ii或基本上纯的晶形ii的量，所述响应例如是改善或消除疾病的一种或多种症状、缓解或治愈疾病、减慢或延迟疾病的进展等。本文所用的术语“个体”是指动物。典型地，所述动物是人或其它动物，特别是人和其它哺乳动物，例如灵长类动物、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔等。在一些实施方案中，所述个体是人。术语“晶形i”是指n-(2-(二甲基氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1h-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的晶形i，其具有选自以下值的峰(2θ)：7.0、8.0和8.6，各衍射角±0.2度(2θ)。在一些实施方案中，本文所述的晶形i的x-射线粉末衍射图具有选自以下值的峰(2θ)：7.0、8.0、8.6、11.0、11.8，各衍射角±0.2度(2θ)。在一些实施方案中，本文所述的晶形i具有图7所示的x-射线粉末衍射图。术语“晶形ii”是指n-(2-(二甲基氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1h-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的晶形ii，其具有选自以下值的峰(2θ)：6.8、9.8、10.5和10.7，各衍射角±0.2度(2θ)。在一些实施方案中，本文所述的晶形ii的x-射线粉末衍射图具有选自以下值的峰(2θ)：6.8、9.8、10.5、10.7、13.6、15.0，各衍射角±0.2度(2θ)。在一些实施方案中，本文所述的晶形ii具有图8所示的x-射线粉末衍射图。术语“基本上纯的晶形i”是指化合物a，其中以重量计至少75％的化合物a是晶形i。例如，“基本上纯的晶形i”是指化合物a，其中以重量计至少75％、80％、85％、90％、95％或100％的化合物a是晶形i。术语“基本上纯的晶形ii”是指化合物a，其中以重量计至少75％的化合物a是晶形ii。例如，“基本上纯的晶形ii”是指化合物a，其中以重量计至少75％、80％、85％、90％、95％或100％的化合物a是晶形ii。措辞“约”与数值联用时表示将数值扩展至该数值±20％的范围。例如，约5％意指4％至6％的范围。在一些实施方案中，选自式a的化合物(化合物a)和/或其药学上可接受的盐以及式a的化合物的晶形i、基本上纯的晶形i、晶形ii、基本上纯的晶形ii的至少一种活性药物成分可用于治疗神经内分泌瘤。在一些实施方案中，治疗患有神经内分泌瘤并且被认定需要对其进行治疗的个体的方法包括给所述个体施用有效量的选自式a的化合物和/或其药学上可接受的盐以及式a的化合物的晶形i、基本上纯的晶形i、晶形ii、基本上纯的晶形ii的至少一种活性药物成分以治疗所述的神经内分泌瘤。在一些实施方案中，治疗患有神经内分泌瘤并且被认定需要对其进行治疗的个体的方法包括给所述的个体施用有效量的n-(2-(二甲基氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1h-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的晶形i以治疗所述的神经内分泌瘤。在一些实施方案中，治疗患有神经内分泌瘤并且被认定需要对其进行治疗的个体的方法包括给所述的个体施用有效量的n-(2-(二甲基氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1h-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的晶形ii以治疗所述的神经内分泌瘤。在一些实施方案中，治疗患有神经内分泌瘤并且被认定需要对其进行治疗的个体的方法包括给所述的被认定需要治疗的个体施用有效量的药物组合物以提供所述的治疗，所述药物组合物包含：至少一种药学上可接受的赋形剂和式a的化合物和/或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，治疗患有神经内分泌瘤并且被认定需要对其进行治疗的个体的方法包括给所述的个体施用有效量的药物组合物以提供所述的治疗，所述药物组合物包含：至少一种药学上可接受的赋形剂和n-(2-(二甲基氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1h-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的晶形i。在一些实施方案中，治疗患有神经内分泌瘤并且被认定需要对其进行治疗的个体的方法包括给所述的个体施用有效量的药物组合物以提供所述的治疗，所述药物组合物包含：至少一种药学上可接受的赋形剂和n-(2-(二甲基氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1h-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的晶形ii。在本文的上下文中所公开的所有实施方案中，化合物a、至少一种其药学上可接受的盐、n-(2-(二甲基氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1h-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的晶形i和晶形ii以及n-(2-(二甲基氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1h-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的基本上纯的晶形i和晶形ii可以是微粉化的，例如，其d90值小于或等于20.0μm，例如为1.0-20.0μm或者为2.0-12.0μm，进一步例如为1.0至2.0μm、为大于2.0至3.0μm、为大于3.0至4.0μm、为大于4.0至6.0μm、为大于6.0至8.0μm、为大于8.0至10.0μm或为大于10.0至12.0μm。在一些实施方案中，d90值为2.0至5.0μm，例如，d90值为3.0、3.5或4.0μm。在一些实施方案中，d90值为9.0至12.0μm，例如，d90值为9.5或10.0μm。在一个优选的实施方案中，d90值小于或等于11.0μm或者小于或等于10.0μm。在一个更优选的实施方案中，d90值小于或等于6.0μm。在一个特定的实施方案中，d90值小于或等于4.0μm。实现所需的生物学作用有效的所述的选自式a的化合物和/或其药学上可接受的盐以及式a的化合物的晶形i、基本上纯的晶形i、晶形ii、基本上纯的晶形ii的至少一种活性药物成分的量可取决于多种因素，例如预期的用途、施用模式和患者的临床情况。日剂量可以例如为0.1mg-3g/天(如0.5mg-2g/天，进一步例如50mg-1g/天)。可口服施用的单剂量制剂包括例如片剂或胶囊。进一步例如，选自式a的化合物和/或其药学上可接受的盐以及式a的化合物的晶形i、基本上纯的晶形i、晶形ii、基本上纯的晶形ii的至少一种活性药物成分在胶囊或片剂中的量可以是1、5、10、15、20、25、50、75、80、85、90、95、100、125、150、200、250、300、400和500mg。对于上文提到的各病症的治疗而言，所述的选自式a的化合物和/或其药学上可接受的盐以及式a的化合物的晶形i、基本上纯的晶形i、晶形ii、基本上纯的晶形ii的至少一种活性药物成分可以以化合物本身的形式使用，但是典型地它们各自将以含有一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物的形式使用。代表性的赋形剂应当是与组合物中的其它成分相容的并且是对患者的健康无害的。赋形剂可以是固体或液体或这二者，并且可以与式a的化合物如本文所述的晶形i和/或晶形ii一起被配制为单剂量，例如被配制为片剂或胶囊，其可以由以重量计0.05％至95％的本文所述的式a的化合物制成。本文所述的药物组合物可通过已知的制药方法、例如包括将所述选自式a的化合物和/或其药学上可接受的盐以及式a的化合物的晶形i、基本上纯的晶形i、晶形ii、基本上纯的晶形ii的至少一种活性药物成分与药学上可接受的赋形剂混合的制药方法来制备。在一些实施方案中，代表性的赋形剂包括但不限于：稀释剂(如纤维素、淀粉、乳糖、甘露醇、糊精、山梨醇等)、表面活性剂(如十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆等)、增溶剂(如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等)、崩解剂(如淀粉羟乙酸钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素等)以及助流剂和润滑剂(如二氧化硅、硬脂酸镁等)。另外的举例性的赋形剂包括微晶纤维素、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二钙、甘氨酸、崩解剂如淀粉、交联羧甲基纤维素钠、复合硅酸盐和具有高分子量的聚乙二醇、制粒粘合剂(如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶)以及润滑剂(如硬脂酸、硬脂酰醇富马酸钠和滑石粉)。另外的举例性的赋形剂包括稀释剂(如甘露醇和微晶纤维素)和助流剂(如硬脂酸镁和二氧化硅)。另外的举例性的赋形剂包括稀释剂(如甘露醇和微晶纤维素)、助流剂(如硬脂酸镁和二氧化硅)和崩解剂(如淀粉羟乙酸钠)。另外的举例性的赋形剂包括稀释剂(如甘露醇和微晶纤维素)、助流剂(如硬脂酸镁和二氧化硅)、崩解剂(如淀粉羟乙酸钠)和制粒粘合剂(如聚乙烯吡咯烷酮)。在一些实施方案中，所述的选自式a的化合物和/或其药学上可接受的盐以及式a的化合物的晶形i、基本上纯的晶形i、晶形ii、基本上纯的晶形ii的至少一种活性药物成分可与至少一种组分如赋形剂(选自甜味剂、清香的矫味剂、着色物质、染料和乳化剂)组合。在一些实施方案中，本文所述的晶形i或晶形ii可以不经用一种或多种药学上可接受的稀释剂进行配制而转化。在另一些实施方案中，本文所述的晶形i或晶形ii可以经用一种或多种药学上可接受的稀释剂进行配制而被整体或部分转化为一种或多种其它形式，包括非固体形式。举例性的稀释剂包括但不限于水、乙醇、丙二醇、甘油和其混合物。在一些实施方案中，当被配制成药物组合物时，本文所述的晶形i或晶形ii可被溶解。因此，在这类“溶解的”情况中，晶形i或晶形ii在药物组合物中不再以它们各自的晶形存在，等同于任何形式的溶解的化合物a。在一些实施方案中，所述的选自式a的化合物和/或其药学上可接受的盐以及式a的化合物的晶形i、基本上纯的晶形i、晶形ii、基本上纯的晶形ii的至少一种活性药物成分可被配制成合适的形式。本文所述的药物组合物可以是适于口服和经口(例如舌下)施用的那些，但是合适的施用模式在各个例情况下可取决于待治疗的病症的性质和严重性以及在各情况下用于制备药物组合物的所述的选自式a的化合物和/或其药学上可接受的盐以及式a的化合物的晶形i、基本上纯的晶形i、晶形ii、基本上纯的晶形ii的至少一种活性药物成分的品性。还提供了包衣的制剂和包衣的缓慢释放制剂。耐酸和耐胃液的制剂是可能的。合适的耐胃液的包衣包括醋酞纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸的阴离子聚合物和甲基丙烯酸甲酯。由所述的选自式a的化合物和/或其药学上可接受的盐以及式a的化合物的晶形i、基本上纯的晶形i、晶形ii、基本上纯的晶形ii的至少一种活性药物成分制备的用于口服施用的合适的药物组合物可以是分开的单元的形式，例如：胶囊、扁囊剂和片剂(包括可吮吸的片剂)，它们各自可以用确定量的本文所述的至少一种活性药物成分来制备；以及选自散剂、颗粒剂、溶液、在水性或非水性液体中的混悬剂以及水包油型和油包水型乳剂的形式。如已经提到的那样，这些组合物可以通过任何合适的药物配制方法、例如包括其中使所述的选自式a的化合物和/或其药学上可接受的盐以及式a的化合物的晶形i、基本上纯的晶形i、晶形ii、基本上纯的晶形ii的至少一种活性药物成分与赋形剂(其可由一种或多种另外的成分(包括稀释剂)组成)接触的步骤的那些药物配制方法来制备。组合物一般可通过将所述的选自式a的化合物和/或其药学上可接受的盐以及式a的化合物的晶形i、基本上纯的晶形i、晶形ii、基本上纯的晶形ii的至少一种活性药物成分与液体和/或精细分割的固体赋形剂均匀地且均质地混合、然后将产物成型来制备。因此，例如，片剂可通过将所述的选自式a的化合物和/或其药学上可接受的盐以及式a的化合物的晶形i、基本上纯的晶形i、晶形ii、基本上纯的晶形ii的至少一种活性药物成分酌情与一种或多种另外的成分的粉末或颗粒进行压制或模塑来制备。压制片剂可通过将酌情与粘合剂、助流剂、惰性稀释剂和/或一种(或多种)表面活性剂/分散剂混合的自由流动形式例如粉末或颗粒形式的所述的选自式a的化合物和/或其药学上可接受的盐以及式a的化合物的晶形i、基本上纯的晶形i、晶形ii、基本上纯的晶形ii的至少一种活性药物成分在合适的机器中进行压片来制备。模塑片剂可通过在合适的机器中将粉末形式的所述的选自式a的化合物和/或其药学上可接受的盐以及式a的化合物的晶形i、基本上纯的晶形i、晶形ii、基本上纯的晶形ii的至少一种活性药物成分进行模塑、然后用惰性液体稀释剂润湿来制备。也可以通过湿法制粒法来制备组合物。因此，例如，组合物可通过湿法制粒法如下制备：将所述的选自式a的化合物和/或其药学上可接受的盐以及式a的化合物的晶形i、基本上纯的晶形i、晶形ii、基本上纯的晶形ii的至少一种活性药物成分与一种或多种任选的另外的成分、合适的溶剂和粘合剂混合以制备湿颗粒，干燥所述湿颗粒，将干燥的颗粒碾磨。所述方法可进一步包括向干燥的碾磨的颗粒中加入至少一种润滑剂和将干燥的碾磨的颗粒压制以形成片剂。所述任选的另外的成分可包括例如至少一种稀释剂和/或至少一种崩解剂。合适的溶剂可以是水。在一些实施方案中，稀释剂选自碳酸钙、磷酸钙盐(磷酸氢钙和/或磷酸钙)、硫酸钙、粉状纤维素、葡萄糖结合剂(dextrates)、糊精、果糖、白陶土、乳糖醇、无水乳糖、乳糖一水合物、麦芽糖、甘露醇、微晶纤维素、山梨醇、蔗糖和淀粉。在一些实施方案中，以重量计稀释剂可以以片剂的约35％至约90％的量存在。在一些实施方案中，粘合剂可以选自阿拉伯胶、海藻酸、卡波姆、羧甲基纤维素钠、糊精、乙基纤维素、明胶、葡萄糖、瓜尔胶、羟丙基纤维素、麦芽糖、甲基纤维素、聚环氧乙烷和聚维酮。在一些举例性的实施方案中，以重量计粘合剂可以以片剂的约0.5％至约5％的量存在。在另一些举例性的实施方案中，上文提到的制剂每毫升或每克制剂中含有约0.05-5g所述的选自式a的化合物和/或其药学上可接受的盐以及式a的化合物的晶形i、基本上纯的晶形i、晶形ii、基本上纯的晶形ii的至少一种活性药物成分。本文所公开的组合物可局部施用或全身施用。适于经口(舌下)施用的药物组合物可包括可吮吸的片剂，其可由所述的选自式a的化合物和/或其药学上可接受的盐以及式a的化合物的晶形i、基本上纯的晶形i、晶形ii、基本上纯的晶形ii的至少一种活性药物成分与矫味剂制备，所述矫味剂通常选自蔗糖、阿拉伯胶、西黄蓍胶和锭剂(pastille)。本文所述的药物组合物也可以是适于胃肠外施用、通过吸入喷雾剂施用或通过植入贮库施用的那些。固体赋形剂例如淀粉、乳糖、微晶纤维素、硅酸铝，液体赋形剂例如注射用水、聚乙烯醇、非离子表面活性剂和玉米油，以及适合于预期用途的任何成分。常用在药物制剂中的另一些赋形剂包括着色剂、防腐剂、味道矫正剂和抗氧化剂如维生素e、维生素a、bht和bha。式a的化合物例如本文所述的晶形i或晶形ii也可以腹膜内施用。并且这些化合物的溶液和混悬剂可通过将化合物溶解或混悬在含有合适的表面活性剂的水中来制备。分散的混悬剂可使用甘油、聚乙二醇(peg)或它们与合适的油的混合物来制备。可以向这些制剂中加入防腐剂以防止使用期间微生物的生长。可注射的制剂包括在灭菌的水中的溶液或混悬液以及灭菌的粉末。在所有情况中，这些制剂必须是灭菌的，并且可容易地从注射器中取出，并且在生产和储藏条件下是稳定的，并且尽可能免于污染和微生物的作用。赋形剂可以是溶剂或分散剂，包括水、醇以及一些合适的油。所述的选自式a的化合物和/或其药学上可接受的盐以及式a的化合物的晶形i、基本上纯的晶形i、晶形ii、基本上纯的晶形ii的至少一种活性药物成分也可以与一种或多种其它活性成分组合施用。当以组合的形式施用时，活性成分可被配制成分开的组合物，它们在相同的时间或在不同的时间相继被施用，或者活性成分可以在单个剂型、即单个组合物中被施用，条件是活性成分在单个剂型中与其它活性成分或制剂不是不相容的，或者在单个组合物中被组合时在其它方面不是不合乎需要的。在一些实施方案中，所述的选自式a的化合物和/或其药学上可接受的盐以及式a的化合物的晶形i、基本上纯的晶形i、晶形ii、基本上纯的晶形ii的至少一种活性药物成分可以与一种或多种已知用于治疗至少一种对fgfr1抑制有响应的疾病如癌症和/或至少一种对kdr抑制有响应的疾病如与血管生成有关的障碍的其它物质一起施用。本文所用的短语“共同治疗”(或“组合治疗”)或“与…组合”定义了所述的选自式a的化合物和/或其药学上可接受的盐以及本文所述的式a的化合物的晶形i、基本上纯的晶形i、晶形ii、基本上纯的晶形ii的至少一种活性药物成分与一种或多种其它活性成分例如抗肿瘤物质的使用。如本文所用，术语“抗肿瘤物质”是指以治疗癌症为目的被施用于患有癌症的个体的任何物质，包括：放射疗法；免疫疗法；损伤dna的化疗剂；和破坏细胞复制的化疗剂。损伤dna的化疗剂的非限制性实例包括拓扑异构酶i抑制剂(例如，伊立替康、拓扑替康、喜树碱及其类似物或代谢物、和阿霉素)；拓扑异构酶ii抑制剂(例如，依托泊苷、替尼泊苷和柔红霉素)；烷化剂(例如，美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、噻替派、异环磷酰胺、卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、链脲霉素、达卡巴嗪、甲氨蝶呤、丝裂霉素c和环磷酰胺)；dna嵌入剂(例如，顺铂、奥沙利铂和卡铂)；dna嵌入剂及自由基产生剂如博来霉素；和核苷拟似物(例如，5-氟尿嘧啶、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨、阿糖胞苷、巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁和羟基脲)。破坏细胞复制的化疗剂包括：紫杉醇、多西他赛和有关类似物；长春新碱、长春碱和有关类似物；沙利度胺和有关类似物(例如，cc-5013和cc-4047)；蛋白酪氨酸激酶抑制剂(例如，甲磺酸伊马替尼和吉非替尼)；蛋白酶体抑制剂(例如，硼替佐米)；nf-κb抑制剂，包括iκb激酶抑制剂；与癌症中过度表达的蛋白质结合并从而下调细胞复制的抗体(例如，曲妥珠单抗、利妥昔单抗、西妥昔单抗和贝伐珠单抗)；和已知在癌症中被上调、过度表达或激活的蛋白质或酶(对其的抑制作用下调细胞复制)的其它抑制剂。在共同治疗中，每种活性成分的施用在治疗方案中可以以相继的方式出现，以提供药物组合的有益作用；和/或上述组分的共同施用可以以基本上同时的方式出现(例如，在具有固定比例的活性成分的单个剂型例如胶囊中或者每种活性成分在多个分开的胶囊中等)。因此，本文所述的方法在施用顺序上不受限制；所述的选自式a的化合物和/或其药学上可接受的盐以及本文所述的式a的化合物的晶形i、基本上纯的晶形i、晶形ii、基本上纯的晶形ii的至少一种活性药物成分可以在所述的一种或多种其它活性成分施用之前、同时或之后被施用。提供了下面的非限制性实施例。实施例1：制剂除非另有说明，否则d90值是通过激光粒度分布分析方法使用malvern3000和hydromv或与其相当的仪器获得的，粒子折射率为1.59、吸收率为0.01、搅拌速率为2500转/分钟，不进行超声。湿法测量的样品制备包括：将约30mg样品置于20ml的玻璃瓶中；将20滴0.25％tritonx-100(w/v)-水加入到湿样品中，然后加入10ml纯化水，超声2分钟。在2分钟内对样品进行分析。以下实施例中所使用的化合物a均是晶形i。根据中国药典(2010版)中描述的第一种方法(篮法)分析了实施例中所述的胶囊和片剂中化合物a在900ml水性溶媒(usp，ph4.5的醋酸盐缓冲液)中于75转/分钟的旋转下的释放率。制剂工艺1—湿法制粒a.50mg胶囊、200mg胶囊200mg胶囊制剂(200mg胶囊一)是由500g微粉化的化合物a(粒度分布，d90＝9.6μm)、277.5g甘露醇、150g微晶纤维素、50g淀粉羟乙酸钠、12.5g聚乙烯吡咯烷酮(pvp)k30和10g硬脂酸镁制备的，其组分如表1中所示。将微粉化的化合物a(500g，d90＝9.6μm)、甘露醇(277.5g)、微晶纤维素(150g)和淀粉羟乙酸钠(50g)混合在一起。制备pvp-k30(12.5g)的5％(重量/体积)水溶液并作为粘合剂加入，通过湿法制粒工艺制备颗粒。加入硬脂酸镁(10g)并混合3分钟。向每个0号胶囊中填充入包含200mg化合物a的最终混合物，制得化合物a的200mg胶囊产品(200mg胶囊一)。30分钟时化合物a从该200mg胶囊中的累积释放为86.7％。稳定性试验表明该胶囊样品在25℃/60％rh下贮存12个月后以及在40℃/75％rh下贮存6个月后是稳定的，含量测定没有任何改变，也没有检测到降解。稳定性试验仍然在继续进行。类似地制备了其它剂量的胶囊。例如，微粉化的化合物a(d90＝9.6μm)的一种50mg胶囊(50mg胶囊一)是通过向每个3号胶囊中填充入以类似上述的方式制得的包含50mg化合物a的最终混合物制备的，其组分如表1中所示。30分钟时化合物a从该50mg胶囊中的累积释放为90.8％。稳定性试验表明该胶囊样品在25℃/60％rh下贮存12个月后以及在40℃/75％rh下贮存6个月后是稳定的，含量测定没有任何改变，也没有检测到降解。表1.湿法制粒工艺的制剂实施例组分200mg胶囊一50mg胶囊一化合物a200mg50mg甘露醇111mg27.75mg微晶纤维素60mg15mg淀粉羟乙酸钠20mg5mg聚维酮(pvp)5mg1.25mg硬脂酸镁4mg1mg另一种50mg胶囊制剂(50mg胶囊二)是由15g微粉化的化合物a(粒度分布，d90＝3.8μm)、19.9875g甘露醇、6.75g微晶纤维素、2.25g淀粉羟乙酸钠、0.5625g聚乙烯吡咯烷酮(pvp)k30和0.45g硬脂酸镁制备的，其组分如表2中所示。将微粉化的化合物a(晶形i，15g，d90＝3.8μm)、甘露醇(19.9875g)、微晶纤维素(6.75g)和淀粉羟乙酸钠(2.25g)混合在一起。制备pvp-k30(0.5625g)的3％(重量/体积)水溶液并作为粘合剂加入，通过湿法制粒工艺制备颗粒。将所得的湿颗粒干燥后，将硬脂酸镁(0.45g)加入到干燥的颗粒中，然后混合3分钟。向每个3号胶囊中填充入包含50mg化合物a的最终混合物，制得化合物a的50mg胶囊产品(50mg胶囊二)。30分钟时化合物a从该50mg胶囊中的累积释放为89.2％。另一种50mg胶囊制剂(50mg胶囊三)是由5g微粉化的化合物a(粒度分布，d90＝3.8μm)、15.37g甘露醇、5.6g微晶纤维素、1.4g淀粉羟乙酸钠、0.35g聚乙烯吡咯烷酮(pvp)k30和0.28g硬脂酸镁制备的，其组分如表2中所示。将微粉化的化合物a(5g，d90＝3.8μm)、甘露醇(15.37g)、微晶纤维素(5.6g)和淀粉羟乙酸钠(1.4g)混合在一起。制备pvp-k30(0.35g)的3％(重量/体积)水溶液并作为粘合剂加入，通过湿法制粒工艺制备颗粒。将湿颗粒干燥后，将硬脂酸镁(0.28g)加入到干燥的颗粒中，然后混合3分钟。向每个1号胶囊中填充入含有50mg化合物a的最终混合物，制得化合物a的50mg胶囊产品(50mg胶囊三)。30分钟时化合物a从该50mg胶囊中的累积释放为86.5％。另一种50mg胶囊制剂(50mg胶囊四)是由120g微粉化的化合物a(粒度分布，d90＝5.7μm)、73.92g甘露醇、135.48g微晶纤维素、18g淀粉羟乙酸钠、9g聚乙烯吡咯烷酮(pvp)k30和3.6g硬脂酸镁制备的，其组分如表2中所示。将微粉化的化合物a(120g)、甘露醇(73.92g)、微晶纤维素(135.48g)和淀粉羟乙酸钠(18g)混合在一起。制备pvp-k30(9g)的10％(重量/体积)水溶液并作为粘合剂加入，通过湿法制粒工艺制备颗粒。将湿颗粒干燥后，将硬脂酸镁加入到干燥的颗粒中，然后混合3分钟。向每个3号胶囊中填充入含有50mg化合物a的最终混合物，制得化合物a的50mg胶囊产品(50mg胶囊四)。30分钟时化合物a从该50mg胶囊中的累积释放为89.2％。表2.湿法制粒工艺的制剂实施例组分50mg胶囊二50mg胶囊三50mg胶囊四化合物a50mg50mg50mg甘露醇66.625mg153.7mg30.8mg微晶纤维素22.5mg56mg56.45mg淀粉羟乙酸钠7.5mg14mg7.5mg聚维酮(pvp)1.875mg3.5mg3.75mg硬脂酸镁1.5mg2.8mg1.5mgb.300mg片剂、250mg片剂、200mg片剂300mg片剂是由4200g微粉化的化合物a(粒度分布，d90＝4.8μm)、3360g甘露醇、1512g微晶纤维素、504g淀粉羟乙酸钠、403.2g聚维酮(pvp)k30和100.8g硬脂酸镁制备的，其组分如表3中所示。将微粉化的化合物a、甘露醇、微晶纤维素和淀粉羟乙酸钠混合在一起。制备pvp-k30的12％(重量/体积)水溶液并作为粘合剂加入，通过湿法制粒工艺制备颗粒。将湿颗粒干燥后，将硬脂酸镁加入到干燥的颗粒中，然后混合3分钟。将最终混合物压制成椭圆形片剂，每片含有300mg化合物a，300mg片剂的压片力为184kg，250mg片剂的压片力为164kg，200mg片剂的压片力为116kg。所得片剂通过喷涂ii型(ii)进行薄膜包衣。30分钟时化合物a从该300mg片剂中的累积释放为90.3％。类似地制备了其它剂量的片剂(250mg片剂和200mg片剂，其组分如表3中所示)。表3.湿法制粒工艺的片剂实施例制剂工艺2—直接混合a.50mg胶囊将微粉化的化合物a的晶形i(150g，d90＝10.0μm)和微晶纤维素(238.05g)过筛并混合均匀。然后加入硬脂酸镁(1.95g)并混合。向每个3号胶囊中填充入含有50mg化合物a的最终混合物，制得化合物a的50mg胶囊产品(50mg胶囊五)，其组分如表4中所示。30分钟时化合物a从该50mg胶囊中的累积释放为96.5％。或者，将微粉化的化合物a的晶形i(25g，d90＝3.5μm)和微晶纤维素(39.675g)过筛并混合均匀。然后加入硬脂酸镁(0.325g)并混合。向每个3号胶囊中填充入含有50mg化合物a的最终混合物，制得化合物a的50mg胶囊产品(50mg胶囊六)，其组分如表4中所示。30分钟时化合物a从该50mg胶囊中的累积释放为95.3％。稳定性试验表明这些胶囊样品在25℃/60％rh下贮存12个月后以及在40℃/75％rh下贮存6个月后是稳定的，含量测定没有任何改变，也没有检测到降解。进一步或者，将微粉化的化合物a的晶形i(25g，d90＝5.2μm)和微晶纤维素(39.675g)过筛并混合均匀。然后加入硬脂酸镁(0.325g)并混合。向每个3号胶囊中填充入含有50mg化合物a的最终混合物，制得化合物a的50mg胶囊产品(50mg胶囊七)，其组分如表4中所示。30分钟时化合物a从该50mg胶囊中的累积释放为83.8％。进一步或者，将微粉化的化合物a的晶形i(10g，d90＝8.1μm)和微晶纤维素(15.87g)过筛并混合均匀。然后加入硬脂酸镁(0.13g)并混合。向每个3号胶囊中填充入含有50mg化合物a的最终混合物，制得化合物a的50mg胶囊产品(50mg胶囊八)，其组分如表4中所示。30分钟时化合物a从该50mg胶囊中的累积释放为98.1％。进一步或者，将微粉化的化合物a的晶形i(5.0g，d90＝2.1μm)和微晶纤维素(7.935g)过筛并混合均匀。然后加入硬脂酸镁(0.065g)并混合。向每个3号胶囊中填充入含有50mg化合物a的最终混合物，制得化合物a的50mg胶囊产品(50mg胶囊九)，其组分如表4中所示。30分钟时化合物a从该50mg胶囊中的累积释放为92.8％。进一步或者，将微粉化的化合物a的晶形i(10g，d90＝3.4μm)、微晶纤维素(5.1g)、甘露醇(16.69g)、淀粉羟乙酸钠(1.7g)和二氧化硅(0.17g)过筛并混合均匀。然后加入硬脂酸镁(0.34g)并混合3分钟。通过向每个3号胶囊中填充入含有50mg化合物a的最终混合物得到微粉化的化合物a的50mg胶囊(50mg胶囊十)，其组分如表4中所示。30分钟时化合物a从该50mg胶囊中的累积释放为90.7％。表4.直接混合和填充工艺的制剂实施例b.200mg胶囊将微粉化的化合物a的晶形i(200g，d90＝10.0μm)、微晶纤维素(178g)、淀粉羟乙酸钠(9g)和二氧化硅(9g)过筛并混合均匀。然后加入硬脂酸镁(4g)并混合3分钟。通过向每个0号胶囊中填充入含有200mg化合物a的最终混合物得到微粉化的化合物a的200mg胶囊(200mg胶囊二)。30分钟时化合物a从该200mg胶囊中的累积释放为75.1％。稳定性试验表明该胶囊样品在25℃/60％rh下贮存12个月后以及在40℃/75％rh下贮存6个月后是稳定的，含量测定没有任何改变，也没有检测到降解。或者，将微粉化的化合物a的晶形i(1050g，d90＝10.0μm)、微晶纤维素(726.6g)、淀粉羟乙酸钠(75.6g)过筛并混合均匀。然后加入硬脂酸镁(37.8g)并混合3分钟。通过向每个0号胶囊中填充入含有200mg化合物a的最终混合物得到微粉化的化合物a的200mg胶囊(200mg胶囊三)。30分钟时化合物a从该200mg胶囊中的累积释放为84.6％。稳定性试验表明该胶囊样品在25℃/60％rh下贮存3个月后以及在40℃/75％rh下贮存3个月后是稳定的，含量测定没有任何改变，也没有检测到降解。表5.直接混合和填充工艺的制剂实施例200mg胶囊二200mg胶囊三化合物a的晶形i200mg200mg微晶纤维素178mg138.4mg甘露醇--淀粉羟乙酸钠9mg14.4mg二氧化硅9mg-硬脂酸镁4mg7.2mgc.25mg胶囊将微粉化的化合物a的晶形i(27.8g，d90＝3.3μm)和微晶纤维素(205.1g)过筛并混合均匀。然后加入硬脂酸镁(0.67g)并混合5分钟。将含有25mg化合物a的最终混合物填充入每个1号胶囊中，制得化合物a的25mg胶囊产品。30分钟时化合物a从该25mg胶囊中的累积释放为100％。表6.直接混合和填充工艺的制剂实施例25mg胶囊化合物a的晶形i25mg微晶纤维素184.4mg硬脂酸镁0.6mg实施例2：化合物a在h716异种移植物模型中的抗肿瘤作用人结直肠腺癌细胞系nci-h716细胞系被报道具有内分泌细胞的特征，例如多巴脱羧酶活性和胞质密集核颗粒。为了确认该细胞系的神经内分泌特征，在裸小鼠中建立了nci-h716皮下肿瘤，并对来自皮下异种移植物模型的肿瘤组织运用苏木精和曙红(he)染色和免疫组织化学(ihc)染色来进行病理诊断。nci-h716细胞在形态学上显示弥漫性生长模式。该肿瘤细胞均一、具有大的细胞核，常见明显核仁。免疫组织化学染色显示该肿瘤组织cga(嗜铬粒蛋白a)、syn(突触素)和cd56(神经细胞黏着分子1)阳性，其是神经内分泌瘤诊断的一个重要标准。ki-67指数为约80％。基于形态学和免疫组织化学结果，nci-h716异种移植物可被认为是神经内分泌癌。材料和方法人肿瘤细胞系：nci-h716细胞系购自atcc(ccl-251tm)，将其于37℃在5％co2孵育箱中在含10％胎牛血清(fbs)的rpmi1640(rosewellparkmemorialinstitute1640)培养基中孵育。动物：balb/c无胸腺雄性小鼠(6～8周龄)购自上海斯莱克实验动物有限责任公司(shanghaislaclaboratoryanimalco.ltd)。将小鼠在无特异病原体条件下饲养。将它们保持在12小时光照和黑暗循环中，温度20～25℃，湿度40％～70％，自由摄取co60辐射灭菌的食物和高压灭菌的水。每笼饲养4只小鼠。测试物品和配制：将化合物a溶于0.5％羧甲基纤维素钠中，涡旋1-3分钟，超声15分钟并于4℃保存。将化合物a配制成2.0、4.0和8.0mg/ml的浓度，一周配制一次。肿瘤细胞接种和抗肿瘤有效性研究：当nci-h716细胞长至约80-90％汇合时，将它们用胰蛋白酶-edta分离，在离心后收集它们，然后混悬在无血清的培养基中。给每只小鼠在右侧胁腹皮下注射包含5×106个肿瘤细胞的0.2ml细胞混悬液与matrigel(1:1)。当nci-h716肿瘤生长到约平均300mm3时，将荷瘤小鼠随机分组到溶媒和化合物a处理组。将上文配制的在0.5％羧甲基纤维素钠中的化合物a以20、40和80mg/kg口服施用于小鼠，一天两次，施用3周，溶媒组一天两次口服接受0.5％羧甲基纤维素钠。给药体积为10ml/kg体重。每周两次以游标卡尺测量肿瘤的长和宽，并使用如下公式计算肿瘤体积(tv)：tv＝宽2×长/2。在研究结束时，收获肿瘤，按照如下公式计算肿瘤生长抑制(tgi)和肿瘤重量抑制(irtw)，其中v0是第0天的数据(d0)(起始日)，vt是第t个测量日的数据(dt)：tgi＝[1-(vt-v0)药物处理/(vt-v0)溶媒]×100％irtw(％)＝[(tw溶媒–tw处理)/tw溶媒]×100％统计学分析：采用student’st检验与溶媒对照进行比较。p<0.05时认为差异在统计学上是显著的。结果如图1所示，化合物a在nci-h716模型中显示出剂量依赖性抗肿瘤作用。在研究结束时，化合物a在20、40和80mg/kg、每日给药两次的剂量下对h716肿瘤生长的抑制分别为57.1％、73.9％和80.0％。并且化合物a在中剂量和高剂量时使肿瘤重量降低超过60％。将化合物a处理组与溶媒处理组相比较时观察到了统计学显著性差异(表7)。在用化合物a处理的小鼠中均未观察到临床毒性迹象。表7.化合物a在nci-h716肿瘤模型中的抗肿瘤有效性总结组别tgi(％)irtw(％)化合物a-20,每日两次57.1*49.9*化合物a-40,每日两次73.9**62.6**化合物a-80,每日两次80.0**69.8***,p<0.05；**,p<0.01，与溶媒处理组比较nci-h716异种移植物可被视为神经内分泌癌。化合物a以剂量依赖性方式抑制nci-h716生长，这表明化合物a在临床上具有用于治疗神经内分泌癌或神经内分泌瘤的治疗潜能。实施例3：nci-h716细胞生存力测定细胞系nci-h716：人盲直结肠腺癌细胞系，购买于atcc(americantypeculturecollection)。培养基：含10％胎牛血清的rpmi1640培养基。材料与溶液化合物：化合物a(批号100223，化合物纯度96.7％)由和记黄埔医药(上海)有限公司合成；cck-8试剂盒(cellcountingkit-8)：品牌：dojindo，货号：ck04-01；微板读板仪：型号：labsystemsmultiskank3，品牌：thermo。细胞处理将nci-h716细胞用含10％胎牛血清的rpmi-1640培养基稀释。在96孔板中每孔加入90μl稀释的细胞，使得每孔含有1×104个细胞。然后将细胞于37℃、5％co2条件下孵育过夜。用含5％dmso的无血清rpmi-1640培养基将溶解在dmso中的测试化合物稀释至30、10、3.33、1.11、0.37、0.12、0.04、0.01μm。然后向上述90μl细胞培养物中加入10μl稀释的化合物(反应混合物中dmso的终浓度应为0.5％)，并于37℃、5％co2条件下孵育72小时。cck-8测定将10μlcck-8溶液加入细胞中，并于37℃、5％co2条件下再孵育1小时。用labsystemsmultiskank3分别在450nm和630nm下检测每孔的光密度。数据分析[od化合物]450-630：含有化合物处理的细胞的孔的光密度；[od细胞]450-630：含有未用化合物处理的细胞的孔的光密度；[od背景]450-630：只含有培养基的孔的光密度。ic50：ic50是根据用xl-fit2.0软件拟合的抑制曲线计算的。结果：经测定，化合物a对nci-h716细胞生存力的抑制的ic50为0.159μm。实施例4：单次口服施用包含化合物a的两种不同胶囊制剂后beagle犬的化合物a药代动力学该犬药代动力学研究包括两个周期，具有交叉实验设计和一周的洗脱期。12只beagle犬分为两组，每组3只雄性和3只雌性。剂量为30mg/kg，每只犬一粒胶囊。在第一周期中，第一组给予胶囊a(微粉化的化合物a制剂，即实施例1中制备的50mg胶囊八)，第二组给予胶囊b(未微粉化的化合物a制剂)。胶囊b也是通过上文针对50mg胶囊八所述的方法制备的，每粒胶囊a和胶囊b均包含50mg化合物a。胶囊a和胶囊b之间的区别是胶囊a中的化合物a是微粉化的化合物a的晶形i，其d90＝8.1μm，而胶囊b中的化合物a是未微粉化的化合物a的晶形i，其d90＝39.2μm。30分钟时化合物a从50mg胶囊八中的累积释放为98.1％，30分钟时化合物a从胶囊b中的累积释放为75.1％。一周的洗脱期后，第一组给予胶囊b，第二组给予胶囊a。在每个周期中，给药后在不同时间点采集血样。分组和采血时间点的详细信息见表8。表8分组和采集血样时间点用含非那西丁(内标，is)的乙腈来沉淀蛋白的方法进行犬血浆预处理。用流动相a(含0.1％甲酸的去离子水)和流动相b(含0.1％甲酸的乙腈)在梯度洗脱条件下用液相色谱串联质谱法(lc-ms/ms)测定血浆中的化合物a浓度。所用的色谱条件如表9中所示：表9色谱条件样品分析用symmetryc18柱(2.1×50毫米，3.5μm)进行样品分析。应用多反应监测(mrm)和电喷雾电离(esi)的正离子模式，化合物a的相应的检测离子(q1/q3)为481.2/329.3。用kinetica软件的非房室分析计算药代动力学参数。通过用置信区间法对血浆中化合物a的暴露以及用friedman秩和检验对血浆中化合物a的tmax进行统计学检测评价了两种胶囊的生物等效性。a.储备液和工作液的制备称取化合物a粉末(23.68mg)并溶于942μldmso中。进行涡旋和超声直到粉末完全溶解。得到25mg/ml的化合物a初始储备液。吸取化合物a储备液(40μl)加入到960μl乙腈中。涡旋后得到1.0mg/ml的化合物a第二储备液。用于校正标准(c)和质量控制(qc)的工作溶液的制备分别如表10和表11中所示。表10用于校正曲线(c)的工作溶液的制备表11用于质量控制(qc)的工作溶液的制备b.校正曲线和质量控制样品的制备吸取校正标准(c)或质量控制(qc)工作溶液(10μl)加入到190μl未给药的犬血浆中。涡旋1分钟后，吸取血浆(50μl)转移入1.5ml的空白管中。加入150μl含500ng/ml非那西丁(内标，is)的乙腈进行蛋白质沉淀。将管涡旋2分钟，然后在4oc下以14000转/分钟离心10分钟。将上清液(150μl)转移入1.5ml的空白管中，然后加入150μl去离子水。涡旋1分钟后，将一部分终溶液(10μl)用于分析。除了用乙腈替代化合物工作溶液以外，空白样品与校正曲线样品相同。除了加入的乙腈溶液不含非那西丁以外，双空白样品与空白样品相同。c.血浆样品的制备将从动物实验中得到的血浆样品(每个样品50μl)转移入1.5ml的空白管中，并加入150μl含500ng/ml非那西丁的乙腈进行蛋白质沉淀。涡旋2分钟后，将混合物离心(在4oc下以14000转/分钟离心10分钟)。将上清液(150μl)转移入1.5ml的空白管中，然后加入150μl去离子水。涡旋1分钟后，将一部分终溶液(10μl)进样到lc-ms/ms系统中进行分析。数据分析将化合物a和内标的峰面积用软件analyst1.4.1进行积分。通过将化合物a与内标的峰面积比值对化合物a的理论浓度绘图由标准样品得到标准曲线。化合物a的回归曲线是线性的，权重系数为1/x2。校正标准中化合物a的理论浓度分别为2.50、5.0、10、20、50、200、500和1000ng/ml。用标准曲线确定犬血浆样品中化合物a的浓度。使用thermo软件(版本4.4.1，thermoelectroncorporation)基于血浆浓度-时间数据计算药代动力学参数。进行非房室分析。通过用置信区间法对犬血浆中化合物a的暴露以及用friedman秩和检验对犬血浆中化合物a的tmax进行统计学检测评价了两种胶囊的生物等效性。结果每只犬中的化合物a的药代动力学曲线如图2-图5中所示。化合物a的平均血浆浓度对时间点绘制的图如图6中所示。根据呕吐发生时间和呕吐物的外观，3号、4号、6号、7号、8号和10号犬的实际剂量低于设计的量，因此这些犬的药代动力学结果未用于平均值的计算。化合物a在犬体内的主要药代动力学参数的平均值如表12所示。表12化合物a在犬体内的主要药代动力学参数平均值(n＝6)注：由于给药后呕吐，3号、4号、6号、7号、8号和10号犬的药代动力学参数未用于均值的计算。基于化合物a的药代动力学曲线和笼边观察结果，胶囊a比胶囊b具有更小的个体间差异和更少的呕吐情况。与胶囊b相比，胶囊a单次口服给药后在犬体内具有更高的auc值。胶囊a和胶囊b在beagle犬体内的tmax平均值没有显著性统计学差异。当前第1页12