包含难溶性治疗剂的透皮粘合剂组合物的制作方法

文档序号：14639077发布日期：2018-06-08 20:02阅读：348来源：国知局

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此处有意空白。

技术领域

本文描述的主题涉及用于透皮施用在粘合剂基质中是难溶性的多奈哌齐和其他活性剂的组合物、设备以及方法。

背景技术：

多奈哌齐是具有2,3-二氢-5,6-二甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮的化学结构的乙酰胆碱酯酶抑制剂：

多奈哌齐具有379.5的分子量且是亲脂性的(LogP值为3.08-4311)。

Eisai Co.,Ltd的美国专利第4,895,841号描述了包括多奈哌齐的环胺化合物用于治疗包括老年痴呆症、亨廷顿舞蹈病、皮克氏病和共济失调的痴呆。

多奈哌齐盐酸盐的口服片剂在美国被批准用于治疗阿尔茨海默氏痴呆。口服多奈哌齐可能与胃肠系统相关的不良胆碱能作用有关，包括恶心、呕吐和腹泻以及睡眠障碍。此外，多奈哌齐的口服施用与频繁的血浆波动有关。口服多奈哌齐被迅速吸收，并在约3小时内达到血浆峰值水平(C_max)(Tiseo等人,Br J Clin Pharmacol,1998,46(Suppl 1):13-18)。由于认知障碍的性质，口服药物可能会受到患者顺应性的问题，特别是对于需要全天服用的制剂。

外界已经研究了通过透皮、注射或直肠(栓剂)途径向患有认知障碍的患者递送药物。美国专利第7,858,114号描述了多奈哌齐的经皮吸收制剂，其用作长期递送抗痴呆药物的膏药。美国专利第2014/0370076号描述了包含多奈哌齐或其盐的透皮药物递送系统，其使用通过没有正己烷的方法制备的丙烯酸酯-橡胶混合粘合剂。所提出的其它透皮递送系统使用覆盖层或其他速率限制膜来控制药物从透皮设备的递送，参见例如美国公开申请第2010/0178307号，其描述了第一覆盖层和第二覆盖层的使用。尽管这些教导，在美国没有多奈哌齐透皮贴剂或设备。

长期(例如几天或更长时间)递送抗痴呆药物是困难的。由于皮肤渗透性差，透皮递送包括多奈哌齐在内的碱性药物可能特别困难。此外，一些活性剂在典型透皮制剂中使用的粘合剂和/或其它组分中具有较差或较低的溶解度。此外，需要稳定、长期地施用抗痴呆药物(例如1-10天或更长时间)，其在施用期间提供稳定且有效的药物释放，并且具有适合于长期施用的粘附。

因此，存在解决至少这些缺陷的透皮组合物、设备以及方法的需求。

相关技术的前述实施例和与其相关的限制预期是示例性的而不是唯一的。当阅读说明书和附图的研究后，相关技术的其他限制对本领域技术人员将变得明显。

发明概述

下述的和阐释的其方面和实施方式意味着是示例性的和阐释性的，而不是限制范围。

本发明的目的是提供一种实现诸如多奈哌齐的活性剂的透皮递送的方法和组合物。

在一个方面，提供了用于制备用于透皮递送多奈哌齐的贴剂的组合物。在实施方案中，组合物包括至少约5-50wt％的多奈哌齐游离碱；至少约5-50wt％的至少一种粘合剂聚合物；至少一种溶解度增强剂；以及至少约1-20wt％的至少一种亲脂性促渗剂。

在一些实施方案中，至少一种酸性亲脂性促渗剂选自脂肪酸、α-羟基酸、β-羟基酸和酮基羧酸。在一些实施方案中，脂肪酸是不饱和脂肪酸。在一些实施方案中，脂肪酸选自油酸、亚油酸、亚麻酸和乙酰丙酸。在一些实施方案中，α-羟基酸选自乳酸和乙醇酸。

在一些实施方案中，至少一种溶解度增强剂选自二元酯、二元羧酸的酯和二烷基亚砜。在一些实施方案中，至少一种溶解度增强剂选自琥珀酸二甲酯和琥珀酸二乙酯。

在一些实施方案中，组合物还包含至少第二促渗剂。在一些实施方案中，第二促渗剂选自月桂酸甲酯、单月桂酸丙二醇酯、单月桂酸甘油酯、单油酸甘油酯、月桂醇乳酸酯、月桂烯酮以及乳酸肉豆蔻酯。

在一些实施方案中，聚合物粘合剂是压敏聚合物粘合剂。在一些实施方案中，至少一种粘合剂聚合物选自丙烯酸聚合物、丙烯酸酯类聚合物、丙烯酸酯聚合物、包含吡咯烷酮基团的聚合物、聚异丁烯、聚丁烯、包含乙酸酯基团的聚合物、其衍生物和共聚物。在一些实施方案中，丙烯酸酯聚合物以约35-80wt％存在于组合物中。在一些实施方案中，至少一种粘合剂聚合物选自交联聚乙烯吡咯烷酮、可溶性聚乙烯吡咯烷酮及其共聚物。在一些实施方案中，至少一种粘合剂聚合物是以约5-35wt％存在于组合物中的聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。在一些实施方案中，至少一种粘合剂聚合物是聚异丁烯和聚丁烯聚合物的混合物，其中混合物以约35-80wt％的量存在于组合物中。

在一些实施方案中，组合物还包括胶凝剂，其可以是纤维素衍生物或卡波姆。在一些实施方案中，组合物还包括一种或多种基质改性剂。在一些实施方案中，基质改性剂选自气相二氧化硅、胶态二氧化硅、纤维素衍生物、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、聚丙烯酸盐、高岭土、膨润土及其组合。

另一方面，提供了用于制备用于透皮递送多奈哌齐的贴剂的组合物。在实施方案中，组合物包括粘合剂基质，其包含：约5-20wt％的游离碱形式的多奈哌齐；约2-6wt％的月桂醇乳酸酯或月桂基吡咯烷酮羧酸盐；约5-20wt％的琥珀酸二甲酯；约0-15wt％的二甲亚砜；约1-10wt％的乙酰丙酸或乳酸；约3-20wt％的气相二氧化硅和/或交联聚乙烯基吡咯烷酮；约35至80wt％的包含聚异丁烯与聚丁烯的混合物或氢化聚丁烯的粘合剂。

另一方面，提供了用于制备用于透皮递送多奈哌齐的贴剂的组合物。在实施方案中，组合物包括粘合剂基质，其包含：约5-20wt％的游离碱形式的多奈哌齐；约2-6wt％的月桂醇乳酸酯；约5-15wt％的乙酸乙烯酯和N-乙烯基吡咯烷酮共聚物；约40-60wt％的丙烯酸粘合剂；以及约5-20wt％的包含聚异丁烯和聚丁烯的粘合剂。

在另一方面，提供了一种透皮递送贴剂。在一些实施方案中，贴剂包括背衬层；包含多奈哌齐游离碱、至少一种酸性亲脂性促渗剂、至少一种溶解度增强剂以及至少一种粘合剂聚合物的粘合剂层；以及剥离纸。在一些实施方案中，剥离纸是涂覆硅酮的材料。在一些实施方案中，剥离纸是涂覆有硅酮的PET、碳氟化合物或涂覆氟碳的PET。在一些实施方案中，粘合剂层包括约5-50wt％的多奈哌齐碱。在一些实施方案中，粘合剂层是粘合剂基质。

在一些实施方案中，粘合剂层包含至少约1-20wt％的至少一种溶解度增强剂。在一些实施方案中，至少一种溶解度增强剂选自二元酯、二羧酸的酯和二烷基亚砜。在一些实施方案中，二羧酸的酯选自琥珀酸二甲酯和琥珀酸二乙酯。

在一些实施方案中，粘合剂层包括约1-20wt％的至少一种酸性亲脂性促渗剂。在一些实施方案中，至少一种酸性亲脂性促渗剂选自脂肪酸、α-羟基酸、β-羟基酸和酮基羧酸。在一些实施方案中，脂肪酸选自不饱和脂肪酸和饱和脂肪酸。在一些实施方案中，α-羟基酸或β-羟基酸选自乙醇酸、乳酸、β-羟基丙酸和β-羟基丁酸。在一些实施方案中，酮酸选自乙酰丙酸、乙酰乙酸和丙酮酸。

在一些实施方案中，粘合剂层还包含至少第二促渗剂。在一些实施方案中，第二促渗剂选自二羧酸的酯或二烷基亚砜。在一些实施方案中，二羧酸的酯选自二烷基羧酸和己二酸二甲酯。在一些实施方案中，第二促渗剂选自月桂酸甲酯、单月桂酸丙二醇酯、单月桂酸甘油酯、单油酸甘油酯、月桂醇乳酸酯、月桂烯酮、乳酸肉豆蔻酯以及月桂基吡咯烷酮羧酸酯。

在一些实施方案中，粘合剂层还包括至少一种基质改性剂。在一些实施方案中，至少一种基质改性剂选自气相二氧化硅、胶体二氧化硅、交联聚乙烯吡咯烷酮、可溶性聚乙烯吡咯烷酮、纤维素衍生物、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、聚丙烯酸盐、高岭土、膨润土及其组合所组成的组。

在一些实施方案中，至少一种粘合剂聚合物包括聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯衍生物及其共聚物中的至少一种。在一些实施方案中，至少一种粘合剂聚合物包括聚异丁烯和聚丁烯聚合物的混合物。

另一方面，提供了制造透皮递送活性剂的贴剂的方法。在一些实施方案中，活性剂是多奈哌齐。在一些实施方案中，该方法包括：(a)通过将多奈哌齐溶解在(i)一种或多种溶解度增强剂、(ii)一种或多种促渗剂、和(iii)合适的溶剂的混合物中制备多奈哌齐溶液；(b)通过以下步骤制备粘合剂聚合物溶液：(i)将一种或多种亲水性聚合物溶解或分散在(a)的多奈哌齐溶液中和/或溶解一种或多种疏水性聚合物在合适的溶剂中并将疏水性聚合物溶液与(a)的多奈哌齐溶液混合以形成均匀或分散的混合物；(c)将粘合剂药物制剂涂覆在涂覆有硅酮的聚对苯二甲酸乙二醇酯膜上；以及(d)干燥涂覆的膜。在一些实施方案中，将至少一种亲水性聚合物溶解或分散在合适的溶剂或溶剂混合物中，然后溶解或分散在多奈哌齐溶液中。

在一些实施方案中，将至少一种亲水性聚合物以约4至35％w/w的浓度溶解或分散在溶剂中。在一些实施方案中，至少一种疏水性聚合物是聚异丁烯和聚丁烯聚合物的混合物。在一些实施方案中，亲水性聚合物是丙烯酸酯聚合物。

在一些实施方案中，将粘合剂药物制剂涂覆成约90mm的干厚度。在一些实施方案中，干燥包括在合适的温度和持续时间下干燥膜以维持所需的赋形剂含量。在一些实施方案中，干燥包括在约70℃下干燥约20分钟。在一些实施方案中，所述方法还包括在与涂覆有硅酮的PET膜层相对的粘合剂层上应用背衬层。

本方法和组合物的额外的实施方式以及类似物将从下面的描述、附图、实施例以及权利要求变得明显。正如可以从前述和下面的描述理解的，本文描述的单个和每个特征，两个或更多个这样的特征的单个和每个组合被包括在本公开内容的范围内，条件是包括在这样的组合中的特征不是互相不一致的。此外，任何特征或特征的组合可以被从本发明的任一个实施方式具体排除。在下面的描述和权利要求中给出了本发明的额外的方面和优势，尤其是当结合所附的实施例和附图考虑时。

图1A-1B是一些实施方案中的透皮贴剂构型的阐释。

具体实施方式

1.定义

现在将在下文更充分地描述各个方面。然而，这样的方面可以以许多不同的形式具体体现且不应该被解释为限制到本文提供的实施方式；相反，提供这些实施方式，使得本公开内容将会是充分且全面的，且会充分地将其范围传递给本领域技术人员。

本组合物、设备以及方法并不限于本文描述的具体的聚合物、赋形剂、交联剂、添加剂、制造工艺或粘合剂产品。将会理解，本文使用的特定术语是基于描述特定实施方案的目的而不期望是限制性的。

如果提供了数值范围，则期望该范围的上限值和下限值之间的每一个中间值和在该规定范围内的任何其他规定值或中间值被包括在公开内容中。例如，如果规定1μm到8μm的范围，则期望2μm、3μm、4μm、5μm、6μm以及7μm也被明确公开，以及大于或等于1μm的数值范围和小于或等于8μm的数值范围。

单数形式“一个(a)”、“一个(an)”以及“该(the)”包括复数指代，除非上下文另外清楚地表示。因而，例如，指代“聚合物”包括一种聚合物以及两种或更多种相同或不同的聚合物，指代“赋形剂”包括一种赋形剂以及两种或更多种相同或不同的赋形剂，以及类似物。

包括“第一”和“第二”在内的顺序或重要性的术语的使用是区分和识别各个元素，并且不表示或暗示特定顺序或重要性，除非上下文清楚地指示。

正如本文中使用的，术语“活性剂”指适用于局部或透皮施用并且引起所需效果的化学材料或化合物。该术语包括治疗有效的剂、预防有效的剂和化妆品有效的剂。该术语“活性剂”、“药物”和“治疗剂”在本文中可互换使用。

如本文所述的“粘合剂基质”包括由单件制成的基质，例如通过溶剂浇铸或挤出制成的基质以及以两个或更多个部分形成的基质，然后压制或接合在一起。

正如本文中使用的，术语“皮肤”是指皮肤或粘膜组织，包括具有粘膜内层的体腔的内表面。术语“皮肤”应该被解释为包括“粘膜组织”，且反之亦然。

“多奈哌齐”指2,3-二氢-5,6-二甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮。

正如本文中使用的，术语“治疗有效量”指无毒但足以提供所需治疗效果的活性剂的量。根据个体的年龄和一般状况，特定的活性剂或剂以及本领域技术人员已知的类似情形，“有效”的量将随受试者而变化。

正如本文中使用的，术语“透皮”或“透皮递送”指将活性剂施用于个体的身体表面，使得活性剂穿过身体表面(例如皮肤)并进入个体的血液流。术语“透皮”意在包括经粘膜施用，即将药物施用至个体的粘膜(例如，舌下、颊、阴道、直肠)表面，使得该剂穿过粘膜组织并进入个体的血液流。

II.组合物/设备

本文所述的组合物和设备被设计用于诸如多奈哌齐的活性剂的透皮施用。组合物可用于适合于透皮递送剂的设备、贴剂或系统中。下面参照多奈哌齐讨论活性剂。然而，将会理解，该讨论适用于其他合适的活性剂。

透皮递送的一个障碍是许多活性剂诸如多奈哌齐在粘合剂基质中具有低的溶解度。在实施方案中，本组合物适用于溶解度低的活性剂，即在橡胶或硅酮粘合剂中的溶解度小于约3wt％。在一些实施方案中，活性剂在组合物中具有至少约10wt％的溶解度。组合物包括粘合剂或粘合剂基质，其包括活性剂、至少一种亲脂性促渗剂以及至少一种增溶剂，以增大剂在基质中的溶解度和/或防止剂在基质中沉淀。在优选的实施方案中，活性剂是游离碱形式的多奈哌齐。在一些实施方案中，多奈哌齐游离碱呈非结晶形式。在一些实施方案中，组合物包括包含活性剂、一种或多种粘合剂聚合物，二元酯和酸的粘合剂基质。在一些实施方案中，粘合剂基质包括约5-50wt％的活性剂。在一些实施方案中，粘合剂基质包括约5-40wt％、5-30wt％、5-25wt％、5-20wt％、5-15wt％、5-10wt％、10-50wt％、10-40wt％、10-30wt％、10-25wt％、0-20wt％、10-15wt％、20-50wt％、0-40wt％、20-30、20-25wt％、30-50wt％、30-40wt％或40-50wt％的活性剂。

粘合剂基质包括一种或多种聚合物。在实施方案中，一种或多种聚合物是粘合剂聚合物。在实施方案中，粘合剂基质包括相对于粘合剂基质的重量的至少约25-80wt％(包括子范围)的聚合物。在实施方案中，基质包括至少约35-80％、30-75％、至少约40-75％、至少约50-75％、至少约60-75％、至少约25-75％、至少约30-70％、至少约40-70％、至少约50-70％、至少约60-70％、至少约25-60％、至少约30-60％、至少约40-60％、至少约50-60％、至少约25-50％、至少约30-50％、至少约40-50％、至少约25-40％至少约30-40％、或至少约25-30％的聚合物(所有百分数以wt％计)。将会理解，粘合剂基质可以包括一种或多种或至少一种聚合物。在实施方案中，粘合剂基质包括相对于基质中的聚合物总重量的至少约5-75％的单个聚合物。在实施方案中，粘合剂基质包括至少约5-10％、5-15％、5-20％、5-25％、5-30％、5-40％、5-50％、5-60％、5-70％、5-75％、10-15％、10-20％、10-20％、10-25％、10-30％、10-40％、10-50％、10-60％、10-70％、10-75％、15-20％、15-25％、15-30％、15-40％、15-50％、15-60％、15-70％、15-75％、20-25％、20-30％、20-40％、20-50％、20-60％、20-70％、20-75％、25-30％、25-40％、25-50％、25-60％、25-70％、25-75％、30-40％、30-50％、30-60％、30-70％、30-75％、40-50％、40-60％、40-70％、40-75％、50-60％、50-70％、50-75％、60-70％、60-75％或70-75％的单个聚合物。

在一个实施方案中，基质包括一种或多种压敏粘合剂聚合物。在实施方案中，粘合剂聚合物是丙烯酸类聚合物。在一些实施方案中，粘合剂聚合物是丙烯酸类压敏粘合剂聚合物。在实施方案中，丙烯酸类聚合物是聚丙烯酸酯粘合剂聚合物。丙烯酸压敏粘合剂聚合物是聚丙烯酸酯，其是选自丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的单体的共聚物的聚合物。其他单体如丙烯酸和乙酸乙烯酯可以存在。在实施方案中，丙烯酸类聚合物基于丙烯酸酯，如丙烯酸-2-乙基己酯(2-EHA)和丙烯酸乙酯。在一些实施方案中，聚丙烯酸酯聚合物是选自丙烯酸和乙酸乙烯酯的单体的聚合物或共聚物。在实施方案中，丙烯酸聚合物粘合剂具有侧链羧基(-COOH)或羟基(-OH)官能团。在实施方案中，丙烯酸类聚合物粘合剂包括至少一种聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、其衍生物及其共聚物。在实施方案中，丙烯酸粘合剂包括丙烯酸酯共聚物(包含丙烯酸酯单体或乙酸乙烯酯单体)。示例性的丙烯酸酯共聚合物以商品名DURO-TAK销售，且包括但不限于DURO-TAK 387-2516、387-2051和387-2074。

在一些实施方案中，基质包括包含吡咯烷酮基团的一种或多种聚合物、聚异丁烯、聚丁烯、其混合物和共聚物。在实施方案中，粘合剂基质包括聚异丁烯和聚丁烯聚合物的共混物或混合物。聚异丁烯是由异丁烯单体组成的乙烯基聚合物。聚丁烯是一种粘稠的、非干燥的液体聚合物，通过1-丁烯和2-丁烯与少量异丁烯共聚而成。在一些实施方案中，聚丁烯在一个实施方案中具有约750-6000道尔顿，优选约900-4000道尔顿，且优选约900-3000道尔顿的分子量。在一些实施方案中，混合物包括聚异丁烯共混物中约40wt％的聚丁烯。更通常地，聚丁烯以20-50wt％或25-45wt％的量存在于聚异丁烯共混物中。在一些实施方案中，粘合剂基质不包括丙烯酸酯-橡胶粘合剂。

在实施方案中，共聚物选自聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、丙烯酸/乙酸乙烯酯共聚物以及乙酸乙烯酯/乙烯乙酸酯共聚物。在一个实施方案中，共聚物是乙酸乙烯酯/N-乙烯基吡咯烷酮共聚物，如以Plasdone^TM S630(Ashland)出售的共聚物。在另一个实施方案中，聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物是n-乙烯基-2-吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的线性无规共聚物。在一个实施方案中，共聚物是n-乙烯基-2-吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的60:40共聚物。在示例性的实施方式中，丙烯酸类聚合物是压敏粘合剂，诸如以DURO-TAK^TM出售的聚合物和共聚物。在具体的但非限制性的实施方案中，基质包括至少一种丙烯酸酯共聚合物，其选自DURO-TAK^TM编号387-2516、387-2051和387-2074。在实施方案中，粘合剂基质包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。PVP是由N-乙烯基吡咯烷酮单体组成的水溶性聚合物。

在一些实施方案中，粘合剂基质包括亲水性聚合物和疏水性聚合物。本领域技术人员可以通过本领域已知的手段确定合适的亲水性和/或疏水性聚合物。通过举例，聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物是亲水性聚合物，而聚异丁烯、聚异丁烯和聚丁烯混合物以及丙烯酸/乙酸乙烯酯共聚物中的每一个都是疏水性的。在实施方案中，聚合物可以包括交联剂。

在实施方案中，粘合剂基质包括至少一种亲脂性促渗剂。在一些实施方案中，促渗剂是酸。在实施方案中，促渗剂选自脂肪酸、脂肪醇酯、α-羟基酸、β-丙酸、二元酯和二羧酸的酯。将会理解，粘合剂基质可以包括至少一种促渗剂。在一些实施方案中，粘合剂基质包括至少两种促渗剂。

在一些实施方案中，脂肪酸是C₅-C₂₀脂肪酸。在一些实施方案中，脂肪酸是C₅-C₈或C₈-C₂₀脂肪酸。脂肪酸可以是饱和或不饱和脂肪酸。在一些实施方案中，脂肪酸选自戊酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、乙酰丙酸以及花生酸中的一种或多种。

在一些实施方案中，脂肪醇酯具有化学式CH₃(CH₂)_mCOOR'或CH₃(CH₂)_m-OCOCHR₁R₂，其中m是8和14之间的整数，R'是未取代的或被1、2或3个羟基取代的低级C₁-C₃烷基残基，且R₁和R₂各自为氢、羟基或低级C₁-C₂烷基。在一些实施方案中，R₁和R₂之一是氢，且另一个是羟基。在其它实施方案中，R₁和R₂中的一个是羟基，另一个是低级C₁-C₂烷基。

在一些实施方案中，α-羟基酸选自乳酸和乙醇酸。将会理解，脂肪酸、α-羟基酸和/或β-丙酸可以是在室温下为液体形式，并且对于本领域已知的透皮施用是安全的任何合适的酸。

亲脂性促渗剂以提供至少活性剂充分传输穿过皮肤的量被包括在粘合剂基质中。亲脂性促渗剂的量以及额外的渗透促进剂或促渗剂可以根据活性剂的渗透性来确定。在实施方案中，亲脂性促渗剂以相对于粘合剂基质的重量的约1-15％(包括子范围)的量被包括在其中。在实施方案中，亲脂性促渗剂以相对于粘合剂基质的重量的约1-5％、1-10％、2-5％、2-10％、2-15％、3-5％、3-10％、3-15％、4-5％、4-10％、4-15％、5-10％、5-15％、10-15％(包括子范围)等被包括在其中。

可以使用至少一种增溶剂或溶解度增强剂来增大活性剂在粘合剂基质中的溶解度和/或防止剂在基质中沉淀。在实施方案中，至少一种增溶剂或溶解度增强剂是二元酯。在一些实施方案中，二元酯是二羧酸的酯。在一些实施方案中，二元酯是琥珀酸的酯。在一些实施方案中，琥珀酸的酯是琥珀酸二甲酯或琥珀酸二乙酯之一。在实施方案中，增溶剂或溶解度增强剂以相对于粘合剂基质的重量的约5-50％、约5-40％、5-30％、5-25％、5-20％、5-15％、5-10％、10-50％、10-40％、10-30％、10-25％、10-20％、10-15％、15-50％、15-40％、15-30％、15-25％、15-20％、20-50％、20-40％、20-30％、20-25％、25-50％、25-40％、25-30％、30-50％、30-40％或40-50％(包括子范围)的量被包括在其中。

在一些实施方案中，组合物包括一种或多种添加剂或赋形剂，包括但不限于另外的渗透促进剂或促渗剂和/或基质改性剂。

在一些实施方案中，粘合剂基质中包括渗透促进剂或促渗剂(除上述亲脂性促渗剂或渗透促进剂外)。在实施方案中，额外的渗透促进剂或促渗剂是包含五元内酰胺的吡咯烷酮化合物。在一些实施方案中，吡咯烷酮化合物选自月桂酮、吡咯烷酮的月桂酸酯以及具有至少5-8个碳的脂肪酸链或比8个碳长的脂肪酸链的吡咯烷酮衍生物中的一种或多种。

渗透促进剂或促渗剂可以从本领域已知的宽范围的这种化合物中选择。在一些实施方案中，用于粘合剂基质中的促渗剂包括但不限于月桂酸甲酯、单月桂酸丙二醇酯、单月桂酸甘油酯、单油酸甘油酯、月桂醇乳酸酯、乳酸肉豆蔻酯以及乙酸十二烷基酯。美国专利第8,874,879号中描述了额外的促渗剂，该专利在此通过引用并入。将会理解，本文中的组合物可以包括一种或多种或至少一种促渗剂。在实施方案中，渗透促进剂或促渗剂以相对于粘合剂基质的重量的约1-10％、约2-5％、约2-10％(包括子范围)的量被包括在其中。

可以使用渗透促进剂来调节递送和/或剂量施用的速率。剂量可能受到从贴剂进入血流的渗透速率和/或透皮设备的尺寸(例如，cm²)的影响。

粘合剂基质还可以包括一种或多种基质改性剂。不希望受理论的束缚，认为基质改性剂促进了粘合剂基质的均匀化。亲水性部分的吸附是该过程的可能机制。因此，可以使用在某种程度上为水吸附剂的已知基质改性剂。例如，可能的基质改性剂包括胶体二氧化硅、气相二氧化硅、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、可溶性PVP、纤维素衍生物(例如羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC))、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、聚丙烯酸盐或粘土如高岭土或膨润土。示例性的商业气相二氧化硅产品是Cab-O-Sil(Cabot Corporation,Boston,MA)。还可以使用美国公开专利申请第2003/0170308号中描述的亲水性混合物，例如PVP和PEG的混合物，或PVP、PEG和水溶胀性聚合物如Eudragit L100-55的混合物。在实施方案中，基质改性剂以相对于粘合剂基质的重量的约1-25％、约2-25％、约5-25％、约5-7％、约7-20％或约7-25％(包括子范围)的量被单独地包括。在一些实施方案中，基质改性剂不包括乙基纤维素。

组合物还可以包括其它常规添加剂，例如粘合剂、抗氧化剂、交联剂或固化剂、pH调节剂、颜料、染料、折射颗粒、导电物质、抗微生物剂、遮光剂、胶凝剂、粘度调节剂或增稠剂、稳定剂以及如本领域中已知的类似物。在需要降低或消除粘附的那些实施方案中，也可以使用常规防粘剂。还可以加入其他剂，如抗微生物剂，以防止储存时变质，即抑制诸如酵母和霉菌的微生物的生长。合适的抗微生物剂通常选自对羟基苯甲酸的甲酯和丙酯(即对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯)、苯甲酸钠、山梨酸、咪唑脲及其组合。这些添加剂及其用量以它们不会明显干扰粘合剂和/或活性剂的所需的化学和物理性质的方式选择。

组合物还可以含有减轻刺激的添加剂，以最小化或消除由组合物的药物、增强剂或其它组分引起的皮肤刺激和/或皮肤损伤的可能性。合适的减轻刺激的添加剂包括，例如：α-生育酚；单胺氧化酶抑制剂，特别是苯基醇，例如2-苯基-1-乙醇；甘油；水杨酸和水杨酸盐；抗坏血酸和抗坏血酸；离子载体如莫能菌素；两亲性胺；氯化铵；N-乙酰半胱氨酸；顺乌头酸；辣椒素；和氯喹。皮质类固醇在本领域也被称为减轻刺激的添加剂。

还提供了用于制备或制造粘合剂基质的方法。参考实施例1，在实施方案中，该方法包括(i)将10-30wt％的一种或多种聚合物溶解在合适的溶剂中，(ii)将(i)与至少一种溶解度增强剂和至少一种亲脂性促渗剂混合，(iii)将至少约5％w/w的活性剂(例如多奈哌齐游离碱)溶解到(ii)中，并由粘合剂溶液形成粘合剂基质，其包括至少约5-50wt％的至少一种粘合剂聚合物、至少约5-50wt％的溶解度增强剂和至少约1-20wt％的亲脂性促渗剂。

粘合剂基质可用作透皮设备、装置或贴剂中的粘合剂层。图1A-1B中示出了一些示例性的设备。如图1A所示，一种示例性的贴剂10包括背衬层12、粘合剂基质层14和任选的剥离纸16。

在一些实施方案中，背衬层提供了用于保持或支撑粘合剂层的结构元件。背衬层可以由本领域已知的任何合适的材料形成。在一些实施方案中，背层是闭合的。在一些实施方案中，背衬优选是不透水的或基本上不透水的。在一个示例性的实施方案中，屏障层具有小于约50g/m²-天的MVTR(湿气透过率)。在一些实施方案中，背衬层优选对粘合剂层的组分(包括活性剂)是惰性的和/或不吸收粘合剂层的组分。在一些实施方案中，背衬层优选防止粘合剂层的组分释放通过背衬层。背衬层可以是柔性的或非柔性的。背衬层优选至少部分柔性的，使得背衬层能够至少部分地贴合涂敷有贴剂的皮肤的形状。在一些实施方案中，背衬层是柔性的，使得背衬层符合涂敷有贴剂的皮肤的形状。在一些实施方案中，背衬层具有足够的柔性以在运动(如皮肤运动)时保持在施用部位的接触。典型地，用于背衬层的材料应当允许设备遵循皮肤或其他施用部位的轮廓，并且舒适地穿戴在诸如通常经受机械应变的关节或其它弯曲点处的皮肤区域，而几乎没有或完全没有因皮肤和设备的柔性或弹性的差异而使设备从皮肤脱离的可能性。

在一些实施方案中，背衬层由一种或多种膜、无纺织物、机织织物、层压物及其组合形成。在一些实施方案中，膜是由一种或多种聚合物组成的聚合物膜。合适的聚合物是本领域已知的，且包括弹性体、聚酯、聚乙烯、聚丙烯、聚氨酯和聚醚酰胺。在一些实施方案中，背衬层由一种或多种聚对苯二甲酸乙二醇酯、各种尼龙、聚丙烯、金属化聚酯膜、聚偏氯乙烯和铝箔形成。在一些实施方案中，背衬层是由一种或多种聚酯如聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚氨酯、聚乙酸乙烯酯、聚偏氯乙烯和聚乙烯形成的织物。在一个具体但非限制性的实施方案中，背衬层由聚酯膜层压物形成。一种特别的聚酯膜层压物是聚乙烯和聚酯层压物，例如以名称Scotchpak^TM#9723销售的层压物。

设备包括邻近背衬层的至少一个粘合剂层。在实施方案中，粘合剂层是含有如上所述的活性剂的粘合剂基质。粘合剂层粘附到施用部位处的背衬层和/或皮肤上。粘合剂层基质也可以将活性剂释放到皮肤上。

在实施方案中，设备包括至少部分地与至少粘合剂层接触的剥离纸，以在应用之前保护粘合剂层。剥离纸通常是在将设备应用于治疗部位之前被移除的一次性层。在一些实施方案中，剥离纸优选不吸收粘合剂层的组分，包括活性剂。在一些实施方案中，剥离纸优选为不可渗透粘合剂层(包括活性剂)的组分，并且防止粘合剂层的组分释放通过剥离纸。在一些实施方案中，剥离纸由一种或多种膜、无纺织物、机织织物、层压物及其组合形成。在一些实施方案中，剥离纸是硅酮涂覆的聚合物膜或纸。在一些非限制性的实施方案中，剥离纸是硅酮涂覆的聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)膜、氟碳膜或氟碳涂覆的PET膜。

在一些实施方案中，设备还包括粘合剂基质内的织物或连结层18。连结层可以由任何合适的材料形成，包括但不限于聚酯、乙酸乙烯酯聚合物和共聚物、聚乙烯及其组合。在一个实施方案中，连结层是聚酯纤维的无纺织物层，例如以名称(Kavon Filter Products Co.)出售的膜。在实施方案中，连结层不影响活性剂从粘合剂层的释放速率。

设备和/或粘合剂基质的厚度和/或尺寸可由本领域技术人员至少基于可穿戴性和/或所需剂量的考虑来确定。将会理解，由于施用部位的可用尺寸和施用部位的使用(例如需要柔性以支持移动)，设备的施用部位将影响可穿戴性考虑因素。在一些实施方案中，设备和/或粘合剂基质的厚度在约25-500μm之间。在一些实施方案中，设备和/或粘合剂基质的厚度在约50-500μm之间。在一些实施方案中，贴剂的尺寸在约16cm²-225cm²的范围内。将会理解，本文提供的厚度和尺寸仅仅是示例性的，并且根据具体制剂的需要，实际的厚度和/或尺寸可以更薄/更小或更厚/更大。

将粘合剂制剂浇铸或以其他方式施加到合适的膜(例如剥离纸)上并干燥以除去所有溶剂和/或挥发性化合物。在一些实施方案中，制剂在约5-100℃的温度下干燥。然后将粘合剂基质层压到合适的膜上，例如背衬层或膜。

制备粘合剂制剂和粘合剂基质以说明本文所述的实施方案。实施例1和2-7列出了使用游离碱形式的多奈哌齐的示例性的制剂和所得到的粘合剂基质。

在实施例1中，粘合剂制剂包含10.0wt％的活性剂、40.0wt％的粘合剂聚合物、10-30wt％的溶解度增强剂以及3.0wt％的酸性亲脂性促渗剂。粘合剂聚合物是丙烯酸/乙酸乙烯酯共聚物。粘合剂基质还包括基质改性剂和另外的皮肤渗透促进剂。使用活性剂如游离碱形式的多奈哌齐的能力允许在粘合剂基质中具有较低的药物负载，以具有与药物的盐形式相似的递送。实施例1的制剂包括有效防止活性剂在聚合物中沉淀的二羧酸的酯(琥珀酸二甲酯)。溶解度增强剂也为药物溶解并保留在溶液中提供了基质。活性剂在粘合剂基质中增加的溶解度提供了更高的稳定性和由此导致的保质期的增加。实施例1的制剂还包括酸性促渗剂(乙酰丙酸)。促渗剂与活性剂形成络合物，从而增加活性剂在皮肤中的溶解度，导致活性剂增强地透过皮肤。

在实施例3中，粘合剂制剂包含10.0wt％的活性剂、45.0-55wt％的粘合剂聚合物、10-30wt％的溶解度增强剂；以及3.0wt％的酸性亲脂性促渗剂。粘合剂聚合物包括丙烯酸/乙酸乙烯酯共聚物和聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物的均匀共混物。粘合剂基质还包括基质改性剂和另外的皮肤渗透促进剂。

在实施例4中，粘合剂制剂包含10.0wt％的活性剂、50.0-60.0wt％的粘合剂聚合物、10-30wt％的溶解度增强剂；以及3.0wt％的酸性亲脂性促渗剂。粘合剂聚合物包括丙烯酸/乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物和丙烯酸共聚物的均匀共混物。粘合剂基质还包括基质改性剂和皮肤渗透促进剂。

在实施例5中，粘合剂制剂包含10.0wt％的活性剂和约56.0wt％的粘合剂聚合物。粘合剂聚合物包括聚异丁烯/聚丁烯混合物。这种粘合剂制剂不包括溶解度增强剂或酸性亲脂性促渗剂。

在实施例6中，粘合剂制剂包含10.0wt％的活性剂、约56wt％的粘合剂聚合物、10-30wt％的溶解度增强剂；以及3.0wt％的酸性亲脂性促渗剂。粘合剂聚合物包括聚异丁烯/聚丁烯混合物。粘合剂基质还包括基质改性剂和另外的皮肤渗透促进剂。

在实施例7中，粘合剂制剂包含10.0wt％的活性剂、约56wt％的粘合剂聚合物、10-30wt％的溶解度增强剂；以及3.0wt％的酸性亲脂性促渗剂。粘合剂聚合物包括聚异丁烯/聚丁烯混合物。粘合剂基质还包括基质改性剂和另外的皮肤渗透促进剂。

III.治疗方法

基于本文所述的示例性组合物和设备以及显示多奈哌齐从粘合剂、皮肤接触层释放的数据，提供了一种用多奈哌齐治疗适宜病症的方法。

在实施方案中，本文提供了可用于治疗、延缓进展、延迟发作、减缓进展、预防、提供缓解以及改善认知障碍或疾病的症状的包含多奈哌齐的组合物和设备。在实施方案中，提供了包含多奈哌齐的组合物和设备来用于维持精神功能，包括但不限于维持思维、记忆、口语技能以及管理或缓和认知紊乱或疾病的一种或多种行为症状中的至少一种。在实施方案中，认知障碍是阿尔茨海默病。在具体的实施方案中，认知障碍是阿尔茨海默型痴呆。在实施方案中，提供了包含多奈哌齐的组合物和设备来用于治疗轻度，中度或重度阿尔茨海默病。

阿尔茨海默病是老年痴呆最常见的原因，且其特征在于与胆碱能神经元变性有关的认知缺陷。65岁以上人群中的6-8％患有阿尔茨海默病，且85岁以上人群中有近30％(Sozio等人,Neurophsychiatric Disease and Treatment,2012,8：361-368)涉及认知功能和行为能力的丧失。阿尔茨海默病的病因尚不完全清楚。由于阿尔茨海默病与几种脑神经递质包括乙酰胆碱(Ach)水平降低有关，目前的治疗包括给予胆碱酯酶抑制剂。胆碱酯酶抑制剂通过抑制胆碱酯酶和/或丁酰胆碱酯酶来降低突触间隙中乙酰胆碱的水解，这增加了乙酰胆碱水平，导致改善的神经传递(Sozio等人)。

本文所述的透皮设备可以设计用于活性剂的长期使用和/或连续施用。FDA已批准多奈哌齐每日口服剂量为5毫克、10毫克和23毫克。将会理解，每个透皮设备中活性剂的总剂量将取决于设备的大小和活性剂在粘合剂基质中的加载量。在一个实施方案中，活性剂是游离碱形式的多奈哌齐。多奈哌齐碱的较低载药量可能比其盐形式(如多奈哌齐盐酸盐)有效。包含较低载药量以实现功效的能力导致设备的较低轮廓(较薄)和/或较小尺寸，这两者对于减轻不适是理想的。在一些实施方案中，透皮设备的应用时段约为1-10天、1-7天、1-5天、1-2天、3-10天、3-7天、3-5天、5-10天和5-7天(含)。在一些实施方案中，活性剂在施用期间作为连续和/或持续释放从粘合剂基质中释放。

IV.实施例

下面的实施例实质上是示例性的且绝不期望是限制性的。

实施例1

制备包含多奈哌齐的粘合剂制剂

丙烯酸酯粘合剂溶液通过将丙烯酸/乙酸乙烯酯共聚物(DuroTak387-2516)溶解在溶剂中以得到溶液来制备。

通过将丙烯酸酯粘合剂溶液、乙酰丙酸、二甲亚砜、月桂醇乳酸酯、交联聚乙烯吡咯烷酮、气相二氧化硅(Cab-o-sil)混合直至形成均匀溶液来制备粘合剂制剂。将游离碱形式的多奈哌齐加入到溶液中，涡旋至溶解。粘合剂制剂具有如下所述的最终组成：

粘合剂制剂编号1

实施例2

制备包含多奈哌齐的透皮设备

粘合剂基质的制备是将实施例1的粘合剂制剂以20密耳的湿厚度涂布在涂覆有硅的聚对苯二甲酸乙二醇酯剥离纸上，然后在约70℃下干燥约20分钟。干燥后，粘合剂药物制剂的干厚度约为90mm。

将背衬层(Scotchpak 9732)层压到粘合剂基质上，并将10cm²的透皮设备从层压材料模切。

实施例3

制备包含多奈哌齐的粘合剂制剂