本申请要求2015年8月31日提交的美国临时申请第62/211,953号的优先权，其完整内容通过引用纳入本文。
技术领域
本发明涉及修复例如半月板撕裂的组织缺陷及损伤。
背景
半月板是位于股骨和胫骨之间的膝盖边缘处的C形软骨片。每个膝盖有两个半月板：一个在膝盖外侧(外侧半月板)，另一个在膝盖内侧(内侧半月板)。半月板撕裂是膝盖扭曲时经常发生的常见损伤。随着人的年龄增长，半月板也会磨损并变得容易撕裂。半月板撕裂通常通过开放手术或关节镜手术进行治疗。在任何一种情况下，手术过程中该区域通常会充满盐水。
概述
在一个方面中描述了一种组合物，其包含：(a)具有至少一个游离异氰酸酯基的预聚物，所述预聚物能够结合至组织并且在暴露于水时在体内固化以形成压缩模量为1.9至14.4MPa且拉伸模量为5.0至30的聚合物；以及(b)可在所述预聚物中混溶的油，所述油选自硅油、矿物油、植物油以及它们的组合。所述组合物在水性介质中递送时保持其完整性。
在某些实施方式中，所述预聚物可包括氨基甲酸酯连接、脲连接或它们的组合。合适的油的示例包括硅油，例如聚二甲基硅氧烷、西甲硅油(simethicone)及它们的组合。
在某些实施方式中，所述预聚物是硅氧烷预聚物。合适的硅氧烷预聚物的一个示例具有以下结构式。
在该结构式中，n为1至10；x和y独立地为2至10；R1、R2、R3、R5和R6独立地选自：羟基，可被一个或多个异氰酸酯基取代的直链、支链、或环状的C1-C6烷基，可被一个或多个异氰酸酯基取代的直链、支链、或环状的C1-C6氟代烷基，以及它们的组合；R4选自-NCO、-SH、-OH、R7N+X-；R7是直链、支链或环状的C1-C6烷基；且X选自F、Cl、Br和I，限制条件是，R1、R2、R3、R4、R5和R6中的至少一者包括一个异氰酸酯基。
合适的硅氧烷预聚物的另一示例具有以下结构式。
该结构式中，R1和R2独立地选自：羟基，可被一个或多个异氰酸酯基取代的直链、支链、或环状的C1-C6烷基，可被一个或多个异氰酸酯基取代的直链、支链、或环状的C1-C6氟代烷基，以及它们的组合。
在某些实施方式中，所述预聚物可包括以下成分的反应产物：多异氰酸酯；活性氢组分，其选自多元醇、多胺、多硫醇、多元羧酸及它们的组合；以及任选的离子型盐或氨基酸组分，其平均具有至少1个羟基或氨基官能团、或它们的组合。合适的离子型盐的示例包括：氨化合物、卤化物、磺酸盐、膦酸盐、羧酸盐、以及它们的组合。所述组合物可包括至少两种不同的预聚物。
本文使用的术语“组分”表示单一化合物，以及不同化合物的掺混物。
合适的预聚物的代表性示例的化学式如下：
以及
所述组合物可用于修复多种组织，包括半月板组织、腱、软骨等。例如，所述组合物可用于修复例如撕裂的半月板缺陷，其中在水性环境下将所述组合物递送至膝关节的半月板缺陷区域中，并且使组合物于水的存在下在膝关节中固化。因为即使当浸入诸如通常在手术期间遇到的盐水环境的水环境中时，组合物仍保持其完整性，所以在将其递送至膝关节的期望区域之后，当其固化并结合至半月板组织时，其保持完整并处于适当位置。
下文的描述详细阐明了本发明的一个或多个实施方式。通过说明书和权利要求书，不难了解本发明的其它特征、目的和优点。
具体实施方式
所述组合物包含：(a)具有至少一个游离异氰酸酯基的预聚物，所述预聚物能够结合至组织并且在暴露于水时在体内固化以形成压缩模量为1.9至14.4MPa且拉伸模量为5.0至30的聚合物；和(b)可在所述预聚物中混溶的油，所述油选自硅油、矿物油、植物油以及它们的组合。所述组合物在水性介质中递送时保持其完整性。
因为即使在诸如盐水环境的水环境中递送时，组合物仍保持其完整性，所以在手术过程中将其递送至组织的期望区域之后，其固化并结合至组织，保持完整并处于适当位置。另外，固化的组合物能够承受在例如膝关节中受到的拉伸、剪切和压缩力。具体的固化时间、粘度和机械性质能根据单独的应用的需要进行定制。
由于预聚物包括至少一个异氰酸酯基，其能够通过与组织上的表面基团反应来结合至例如半月板组织的组织。在一些情况下，受控量的气体的释放可以产生支架状结构和/或纹理化表面，其通过固化的聚合物促进潜在的细胞附着和组织再生长。
组合物中的油有助于组合物在水性环境中递送时保持其完整性的能力。所述油也可起到消泡剂的功能。
在一些实施方式中，组合物包括具有发明概述中的结构式的硅氧烷预聚物。这种预聚物可以通过例如使烷氧基硅烷和异氰酸酯官能有机硅烷反应来制备。
合适的烷氧基硅烷反应物具有以下化学式：(R1R2R3)-Si-CH2-Z，其中(i)Z是-OH、-SH、-NCO或-NHR4基团。R4是氢、烷基基团(例如C1-C6烷基基团)或芳基基团(例如，具有至少一个诸如苯基的环)。R1、R2和R3分别独立地是H、烷氧基团(例如C1-C6烷氧基团)、烷基基团(例如C1-C6烷基基团)、除烷氧基以外的杂烷基团(例如烷基酰胺基或酰胺基团)、芳基基团(例如苯基)、或杂芳基团(例如吡咯基、呋喃基或吡啶基)，限制条件是R1、R2和R3中的至少两个为烷氧基团。该烷基可以是直链烷基、支链烷基或环烷基。
合适的异氰酸酯官能有机硅烷反应物具有至少一个游离异氰酸酯基团和至少一个化学式如下的末端硅烷基团：(R5R6R7)-Si-，其中R5、R6和R7分别独立地是H、烷氧基团(例如C1-C6烷氧基)、烷基基团(例如C1-C6烷基基团)、除烷氧基以外的杂烷基团(例如烷基酰胺基或酰胺基团)、芳基基团(例如苯基)、或杂芳基团(例如吡咯基、呋喃基或吡啶基)。
在一些实施方式中，该组合物包括通过使多异氰酸酯和活性氢组分反应而制备的预聚物。合适的活性氢组分的示例包括羟基-官能团组分、胺-官能团组分、巯基-官能团组分、羧酸-官能团组分以及它们的组合。在一些实施方式中，官能团中的一些或全部可以是伯基团。
一种类型合适的活性氢组分包括多官能醇，选自甘油、二甘油、赤藓醇、季戊四醇、木糖醇、阿拉伯糖醇、岩藻糖醇、核醣醇、山梨糖醇、甘露醇以及它们的组合。合适的还有这些醇中任一种的羟基烷基衍生物和酯，例如乙氧基化季戊四醇。
另一种类型合适的活性氢组分包括：C3-C10羧酸或二羧酸的羟基烷基衍生物(例如，二羟甲基丙酸，二羟甲基丁酸以及它们的组合)和C3-C10烃的羟基烷基衍生物(例如，三羟甲基丙烷)。
活性氢组分也可以是羟烷基胺(例如，三乙醇胺)，二-、三-、或四亚烷基二醇，或者它们的组合。合适的还有选自以下的羟基-官能性化合物：糖(例如，葡萄糖、果糖、蔗糖或乳糖)、寡糖、多糖、它们的酯以及它们的组合。
活性氢组分也可以是多胺或聚醚胺，例如Jeffamine。
离子型盐或氨基酸也可包括在制备预聚物中的反应物中。合适的离子型盐包括一个或多个羟基和/或氨基官能团。因此，它们能够与反应混合物中的异氰酸酯官能性组分反应，从而共价结合入预聚物中。合适的盐的例子包括：氨化合物、卤化物、磺酸盐、膦酸盐、羧酸盐、以及它们的组合。具体示例包括卤化铵(例如，氯化乙基三乙醇铵)，胆碱卤化物(例如，氯化胆碱)以及它们的组合。合适的氨基酸的示例包括赖氨酸、l-精氨酸以及它们的组合。
组合物还可包含催化剂。合适的催化剂的示例包括：叔胺(例如，脂族叔胺)、有机金属化合物(例如，铋盐和锆螯合物)、铂和钯。具体示例包括1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(“DABCO”)，2,2’二吗啉二乙醚(“DMDEE”)，二月桂酸二丁基锡(“DBTDL”)，2-乙基己酸铋，新癸酸铋以及它们的组合。基于具体的反应物选择催化剂用量。
组合物还可包含诸如溶剂和/或非挥发性稀释剂的流变改性剂。合适的溶剂的例子包括：二甲亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、乙二醇二甲醚以及它们的组合。合适的非挥发性稀释剂的示例包括：二甲亚砜(DMSO)、碳酸亚丙基酯、乙二醇二甲醚、聚乙二醇二乙酸酯、聚乙二醇二碳酸酯、二甲基异山梨醇、丙酮酸乙酯、乙酸甘油酯、三乙二醇以及它们的组合。一种试剂可发挥多重作用。因此，例如，DMSO既可用作溶剂又可用作非挥发性稀释剂。基于组合物的组分以及使用组合物的具体应用来选择流变改性剂的用量。
组合物也可包含抗氧化剂(例如，BHT和BHA)，水清除剂(例如，酰基和芳基卤化物和酸酐)，布郎斯台德酸，质子酸(例如，硫酸或盐酸)等。所述酸也可起到催化剂的作用。
组合物也可包括着色剂以帮助外科医师在将组合物应用至半月板组织时对其进行识别。合适的着色剂的示例为β-胡萝卜素。
描述了本发明的许多实施方式。然而，应理解，可进行各种改进而不背离本发明的精神和范围。因此，其它实施方式包括在所附权利要求书的范围内。