本公开涉及用于口腔牙齿的制剂，尤其涉及用于预防及治疗与牙本质小管相关的疾病或症状的制剂。
背景技术：
：牙本质，亦称“牙质”，是构建牙齿基质的组织，且位于牙釉质与牙髓质之间。牙本质由70％的无机物质、20％的有机物质及10％的水构成。牙本质的硬度低于牙釉质，但高于齿垩质。贯穿牙本质的牙本质小管从牙髓表面朝向牙釉质呈放射状排列。牙本质小管于接近牙髓的末端处较粗，越向表面越细，沿途并分出许多侧支。常见的牙本质相关疾病或症状会造成疼痛，包括龋齿、牙齿磨损、牙釉质流失及牙本质过敏等。牙本质过敏有时称为“牙齿过敏”及“过敏性牙本质”。目前，业已研发出多种用于缓解牙本质过敏的多种类型的产物或方法。但迄今为止，这些产物或方法无一可提供快速且长期的缓解效果。通常，用于治疗牙本质过敏的临床方法可落入下述两个类别：(1)化学性减敏方法；以及(2)物理性减敏方法。关于化学性减敏方法，早期使用皮质类固醇以抑制发炎。但这些方法是无效的。再者，亦被归类为化学性减敏方法的蛋白质沉淀是使用化学药剂将牙本质小管内的蛋白质凝固并变性。举例而言，使用含有硝酸银、苯酚、甲醛或氯化锶的制剂令胶原蛋白变性，并随后形成阻断牙本质小管的开口的沉淀物。但是，此制剂刺激牙髓及牙龈，且复发率极高。再者，硝酸银会将牙齿永久性染成黑色。此外，化学性减敏方法亦包括麻痹牙髓神经的治疗方法。举例而言，一些可商购的去敏感牙膏使用硝酸钾来抑制牙髓神经的激发。但是，临床案例业已显示，直至持续使用去敏感牙膏两周之后，患者的疼痛才得以舒缓，且治疗效果仅能持续几个月。换言之，令牙髓神经麻痹的方法不能提供快速且长期的治疗效果。另外，长期使用硝酸钾会导致与牙髓神经麻痹相关的病症。另一方面，关于物理性减敏方法，举例而言，使用牙本质小管密封剂直接密封牙本质小管的开口。该密封剂包括，举例而言，树脂、玻璃离子体黏合剂(glassionomercement)等。举例而言，jensen等人(acomparativestudyoftwoclinicaltechniquesfortreatmentofrootsurfacehypersensitivity,gen.dent.35:128-132)提议一种使用树脂型牙本质结合剂直接密封牙本质小管开口的方法。尽管此方法可立即缓解由牙本质过敏所造成的疼痛，但并不能提供长期的治疗效果。更具体而言，临床案例业已显示，经治疗6个月后，该树脂型结合剂显著地从牙齿表面脱落。就玻璃离子体黏合剂而言，low等人(thetreatmentofhypersensitivecervicalabrasioncavitiesusingasapcement,j.oralrehabil.8(1):81-9)于1981年使用玻璃离子体黏合剂来治疗牙本质过敏。尽管玻璃离子体黏合剂可提供治疗效果，但这类材料将因经常性的刷牙而被移除。再者，hansen等人(dentinhypersensitivitytreatedwithafluoride-containingvarnishoralight-curdglassionomerliner,scand.j.dent.res.100(6):305-9)使用经树脂增强的玻璃离子体黏合剂来治疗牙本质过敏，但仍未达成长期的治疗效果。近年来，业已报导于牙釉质上形成沉淀物可修复牙釉质。即便如此，这些沉淀物仅可形成于牙齿表面，并因此容易从牙齿表面脱落。据此，提供快速且有效缓解与牙本质小管相关的症状及疾病是亟待解决的重要课题。技术实现要素：有鉴于此，本公开提供用于口腔牙齿的非水性制剂，包含金属离子源及磷酸根离子源。该金属离子选自碱土金属、zn、zr或其任意组合，且该制剂中的金属离子与磷酸根离子的摩尔比介于约0.01与约1.0之间。该非水性制剂的磷酸根离子源是一种可溶性磷酸盐。当将本公开的用于口腔牙齿的制剂施加至患有与牙本质小管相关的症状或疾病的牙齿时，本公开的制剂可于几小时(优选几分钟)内在牙本质小管中形成沉淀物，进而快速且有效地治疗与牙本质小管相关的症状或疾病，其无需使用与该金属离子源预成型的任何特定载剂来运载这些金属离子。此外，该沉淀物于牙本质小管内的深度足以实现长时间维持的牙本质小管的密封效果。前述沉淀物由金属离子与磷酸根离子形成。本公开还提供用于预防或治疗与牙本质小管相关的症状或疾病的方法，包含将前述用于口腔牙齿的非水性制剂给药至个体的口腔。于一具体实施例中，该与牙本质小管相关的症状是牙本质过敏、裂齿症、牙釉质流失、牙本质流失或术后过敏症。于另一具体实施例中，该与牙本质小管相关的疾病是龋齿、牙根龋齿、牙齿断裂(toothfracture)、牙根断裂(rootfracture)、齿颈部磨耗(cervicalabrasion)、牙齿磨损(toothwearing)、牙根穿孔、牙根囊肿、齿根尖炎、齿髓炎、根尖牙周炎(periapicalperiodontitis)、牙髓坏死、及与牙本质小管相关的牙髓疾病。本公开还提供一种用于齿科治疗的方法，包含：提供前述的非水性制剂；以及通过涂抹(smearing)、黏合(pasting)、附着(attaching)或刷涂将该非水性制剂给药至个体的口腔。附图说明可通过阅读实施方式的详细说明并参照后附图式而更完整理解本公开：图1a显示经本公开的一具体实施例的包含钙离子及磷酸根离子的制剂涂覆的牙测试切片的sem观察结果；图1b显示经本公开的一具体实施例的包含钙离子及磷酸根离子的制剂涂覆的牙测试切片的sem观察结果；图1c显示经本公开的一具体实施例的包含钙离子及磷酸根离子的制剂涂覆的牙测试切片的sem观察结果；图1d显示经本公开的一具体实施例的包含钙离子及磷酸根离子的制剂涂覆的牙测试切片的sem观察结果；图1e显示经本公开的一具体实施例的包含钙离子及磷酸根离子的制剂涂覆的牙测试切片的sem观察结果；图1f显示经本公开的一具体实施例的包含钙离子及磷酸根离子的制剂涂覆的牙测试切片的sem观察结果；图2a显示经本公开的一具体实施例的包含钙离子及磷酸根离子的制剂涂覆的牙测试切片的sem观察结果；图2b显示经本公开的一具体实施例的包含钙离子及磷酸根离子的制剂涂覆的牙测试切片的sem观察结果；图2c显示经本公开的一具体实施例的包含钙离子及磷酸根离子的制剂涂覆的牙测试切片的sem观察结果；图3a显示经本公开的一具体实施例的包含钙离子及磷酸根离子的制剂涂覆的牙测试切片的sem观察结果；图3b显示经本公开的一具体实施例的包含钙离子及磷酸根离子的制剂涂覆的牙测试切片的sem观察结果；图3c显示经本公开的一具体实施例的包含钙离子及磷酸根离子的制剂涂覆的牙测试切片的sem观察结果；图3d显示经本公开的一具体实施例的包含钙离子及磷酸根离子的制剂涂覆的牙测试切片的sem观察结果；图3e显示经本公开的一具体实施例的包含钙离子及磷酸根离子的制剂涂覆的牙测试切片的sem观察结果；图4a显示经本公开的一具体实施例的包含镁离子及磷酸根离子的制剂涂覆的牙测试切片的sem观察结果；图4b显示经本公开的一具体实施例的包含锶离子及磷酸根离子的制剂涂覆的牙测试切片的sem观察结果；图4c显示经本公开的一具体实施例的包含锌离子及磷酸根离子的制剂涂覆的牙测试切片的sem观察结果；图4d显示经本公开的一具体实施例的包含锆离子及磷酸根离子的制剂涂覆的牙测试切片的sem观察结果；图5a显示经本公开的一具体实施例的包含钙离子、磷酸根离子及磷酸锌的制剂涂覆的牙测试切片的sem观察结果；图5b显示经本公开的一具体实施例的包含钙离子、磷酸根离子及甲基纤维素的制剂涂覆的牙测试切片的sem观察结果；图5c显示经本公开的一具体实施例的包含钙离子、磷酸根离子及卡波姆的制剂涂覆的牙测试切片的sem观察结果；图5d显示经本公开的一具体实施例的包含钙离子、磷酸根离子及二氧化钛的制剂涂覆的牙测试切片的sem观察结果；图5e显示经本公开的一具体实施例的包含钙离子、磷酸根离子及磷酸钙的制剂涂覆的牙测试切片的sem观察结果；图6显示经本公开的一具体实施例的呈口内膏形式的制剂涂覆的牙测试切片的sem观察结果；图7a显示标准物1中倍他米松磷酸钠的高效液相色谱(hplc)测定结果；图7b显示本公开的一具体实施例中倍他米松磷酸钠的hplc测定结果；图8a显示标准物2中磷酸克林霉素的hplc测定结果；图8b显示本公开的一具体实施例中磷酸克林霉素的hplc测定结果；图9显示经本公开的一具体实施例的包含钙离子、磷酸根离子及倍他米松磷酸钠的制剂涂覆的牙测试切片的sem观察结果。具体实施方式下述具体实例用以例示本公开。该领域技术人员可基于本公开的说明书的公开内容而设想本公开的其他优点。本公开亦可以不同于实施例中揭示者予以实施或应用。对于不同实施方式及应用，可修饰及/或变更该实施例以执行本公开而不悖离其精神及范畴。为了解决先前技术的课题，本发明人等于施行大量实验后完成了用于口腔牙齿的非水性制剂。该制剂包含金属离子源及磷酸根离子源，其中，该金属离子选自碱土金属、zn、zr或其任意组合，且该制剂中该金属离子与磷酸根离子的摩尔比介于约0.01与约1.0之间，且该金属离子与该磷酸根离子于牙齿的牙本质小管内形成沉淀物。于该用于口腔牙齿的制剂的一具体实施例中，该制剂中该金属离子与该磷酸根离子的摩尔比具有选自0.01、0.05、0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45及0.5的下限及选自1、0.9、0.8、0.7及0.6的上限。于该用于口腔牙齿的制剂的一具体实施例中，该制剂中该金属离子与该磷酸根离子的摩尔比介于约0.1至约1之间。于一具体实施例中，该制剂中该金属离子与该磷酸根离子的摩尔比介于约0.2至约1之间。于一具体实施例中，该制剂中该金属离子与该磷酸根离子的摩尔比介于约0.2至约0.6之间。于该用于口腔牙齿的制剂的一具体实施例中，该制剂与水或唾液合用以形成ph值介于约2.0与约6之间的混合物。于一具体实施例中，该混合物的ph具有选自2.0、2.5、3、3.5及4的下限及选自6、5.5及5的上限。于一具体实施例中，该混合物的ph值介于约2.0与约5.5之间。于一具体实施例中，该混合物的ph值介于约2.0与约5.0之间。于一具体实施例中，该混合物的ph值介于约2.0与约4.0之间。于一具体实施例中，该混合物的ph值介于约3.0与约4.0之间。于一具体实施例中，该混合物的ph值介于约4.0与约6.0之间。于该用于口腔牙齿的制剂的一具体实施例中，该金属离子可选自由镁离子、钙离子、锶离子及钡离子所组成的群组。于该用于口腔牙齿的制剂的一具体实施例中，该金属离子源可选自由碳酸盐、醋酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、氯化物、氧化物、硝酸盐及氢氧化物所组成的群组。于用于口腔牙齿的制剂的一具体实施例中，本公开的制剂优选为非水性。本文中，术语“非水性”意为该制剂不包括其量将会过早触发该制剂中组分的反应及/或降低该制剂稳定性的水。于一具体实施例中，本公开的制剂不包括水或仅包括微量水分，诸如来自水合盐的水。于一具体实施例中，该非水性制剂的个别组分可含有有限量的水，只要整体制剂保持实质上无水即可。因此，于某些具体实施例中，于使用之前不添加水至该制剂。于该用于口腔牙齿的制剂的一具体实施例中，该磷酸根离子源可选自由磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢锂、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸三钠、磷酸铵、及含磷酸盐的药物所组成的群组中的至少一种。于该用于口腔牙齿的制剂的一具体实施例中，该含磷酸盐的药物选自由磷酸四环素络合物、磷酸夹竹桃霉素(oleadomycinphosphate)、磷酸可待因、磷酸雌二醇氮芥(estramustinephosphate)、磷酸伯氨喹(primaquinephosphate)、磷酸二甲啡烷(dimemorfanphosphate)、磷酸吡哆醛(pyridoxalphosphate)、磷酸哌嗪(piperazinephosphate)、磷酸克林霉素(clindamycinphosphate)、磷酸钠、地塞米松磷酸钠(dexamethasonesodiumphosphate)、磷酸奥司他韦(oseltamivirphosphate)、磷酸苯丙哌林(benproperinephosphate)、泼尼松龙磷酸钠(prednisolonesodiumphosphate)、倍他米松磷酸钠(betamethasonesodiumphosphate)、磷酸氯喹、磷酸丙吡胺(disopyramidephosphate)、磷酸依托泊苷(etoposidephosphate)、磷酸氟达拉滨、磷酸组胺、皮质醇磷酸钠(hydrocortisonesodiumphosphate)、磷酸二氢钠(sodiumbiphosphate)、磷酸鲁索利替尼(ruxolitinibphosphate)、磷酸西他列汀(sitagliptinphosphate)、磷酸氨苄哌替啶(anileridinephosphate)、磷酸索尼德吉(sonidegibphosphate)、奥利万星二磷酸盐(oritavancindiphosphate)、磷酸特地唑胺(tedizolidphosphate)、磷酸安他唑啉(antazolinephosphate)、磷酸阿那曲唑(toceranibphosphate)及磷酸铬p32所组成的群组。于用于口腔牙齿的制剂的一具体实施例中，该制剂还包含添加剂，其中，该添加剂可为增稠剂、粘合剂、赋形剂、安定剂、乳化剂、湿润剂、或其组合。于用于口腔牙齿的制剂的一具体实施例中，该增稠剂可选自由甲基纤维素、羟乙基纤维素、卡波姆、二氧化钛、磷酸锌、氧化锌、二氧化硅、硅铝酸盐、氧化铝及磷酸钙所组成的群组。于用于口腔牙齿的制剂的一具体实施例中，该粘合剂可选自阿拉伯胶、海藻胶(alginate)、海藻酸、小烛树蜡、巴西棕榈蜡、玉米淀粉、共聚维酮、乙基纤维素、明胶、山嵛酸甘油酯、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素(hypromellose)、含水乳糖、无水乳糖、乳糖单水合物、喷雾干燥乳糖(lactosespraydried)、甲基纤维素、聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、聚环氧乙烷、马铃薯淀粉、预糊化淀粉(starchpregelatimized)、淀粉、钠淀粉及羧甲基纤维素钠所组成的群组。于该用于口腔牙齿的制剂的一具体实施例中，该赋形剂可为果胶、丙烯酸树脂(eudragit)或其组合。于该用于口腔牙齿的制剂的一具体实施例中，该制剂可呈粉末、糊、薄片、凝胶、软凝胶、胶、半固体、浆料、贴片、乳液、胶水、口颊锭、丸剂、薄膜、乳膏剂、气溶胶、或口内膏的形式。根据本公开的另一实施方式，本公开还提供一种预防或治疗与牙本质小管相关的症状或疾病的方法，该方法包含将本公开的前述非水性制剂给药至个体口腔的步骤。更具体而言，可通过本公开的方法预防或治疗的与牙本质小管相关的症状并无限制，且可包括牙本质过敏、裂齿症、牙釉质流失、牙本质流失、及术后过敏症。牙釉质流失或牙本质流失通常由对牙齿的腐蚀、磨耗(abrasion)、磨损或断裂而造成。术后过敏症通常出现于齿科手术如牙漂白、牙齿修复及复原之后。再者，可通过本公开的方法预防或治疗的疾病并无限制，且优选包括龋齿、牙根龋齿、牙齿断裂、牙根断裂、齿颈部磨耗、牙齿磨损、牙根穿孔、牙根囊肿、齿根尖炎、齿髓炎、根尖牙周炎、牙髓坏死、及与牙本质小管相关的牙髓疾病。根据本公开的另一实施方式，本公开提供用于齿科治疗的方法，该方法包含下列步骤：提供前述的非水性制剂；以及，通过涂抹、黏合、附着或刷涂将前述制剂给药至个体的口腔。[实施例]实施例1：制备具有不同的钙离子与磷酸根离子摩尔比且ph值介于2与3间的制剂碾磨kh2po4及k2hpo4并与作为增稠剂的sio2混合均匀，随后将cacl2粉末加至其中，并混合均匀以形成固体材料。随后，该固体材料与水混合以获得样本1至6。sio2、kh2po4、k2hpo4及cacl2粉末于样本1至6的量，以及样本1至6的钙离子与磷酸根离子的摩尔比(ca/p)及ph值显示于下述表1中。表1.样本1至6的成分、ca/p比及ph值实施例2：制备含有钙离子与磷酸根离子摩尔比为0.2或0.6且具有不同ph值的制剂具有钙离子与磷酸根离子摩尔比为0.2或0.6且具有不同ph值的制剂的制备与实施例1所揭示者相同。sio2、kh2po4、k2hpo4及cacl2粉末于样本7至9中的量，以及样本7至9的钙离子与磷酸根离子的摩尔比以及ph值，显示于下述表2中。表2.样本7至9的成分、ca/p比及ph值实施例3：制备含有镁离子、锶离子、锌离子或锆离子的制剂除了钙离子外，其他碱土金属如mg及sr的离子亦会与磷酸根离子形成沉淀。再者，zn及zr通常使用于工业中，其等对人类的毒性低，且亦可与磷酸根离子形成沉淀。因此，本发明人等额外使用镁离子、锶离子、锌离子及锆离子以实施本公开。具有镁离子、锶离子、锌离子或锆离子的制剂的制备与实施例1所揭示者相同。sio2、kh2po4、k2hpo4及mgcl2粉末、srcl2粉末、znso4·7h2o粉末或zrocl2粉末于样本10至13中的量，以及样本10至13的金属离子与磷酸根离子的摩尔比(亦即，mg/p、sr/p、zn/p或zr/p)及ph值显示于下述表3中。表3.样本10至13的成分、ca/p比及ph值实施例4：制备含有钙离子、磷酸根离子及不同种类的增稠剂的制剂分别具有不同种类的增稠剂的制剂的制备与实施例1所揭示者相同。kh2po4、k2hpo4、cacl2粉末及增稠剂(磷酸锌、甲基纤维素、卡波姆、二氧化钛或磷酸钙)于样本14至18中的量，以及样本14至18的钙离子与磷酸根离子的摩尔比及ph值显示于下述表4中。表4.样本14至18的成分、ca/p比及ph值实施例5：制备口内膏形式的制剂口内膏形式的制剂的制备与实施例1所揭示者类似，除了将含有cacl2及kh2po4的固体材料与水混合并随后并入carboxe口内膏中，以获得样本19。carboxe口内膏是疏水性物质且含有甘珀酸(carbenoxolone)。若将该口内膏施用至口腔并与唾液混合，该口内膏变得黏稠并释放其内部的亲水性物质，从而治疗口内伤口。cacl2及kh2po4粉末及carboxe口内膏于样本19中的量，以及样本19的钙离子与磷酸根离子的摩尔比及ph值显示于下述表5中。表5.样本19的成分测试例1：牙本质小管的体外密封效果收集刚刚从人体移除的二十颗拥有完整牙冠的无龋齿且无填充料的前臼齿及臼齿。使用超音波除垢器(sonicflex2000,kayocobiberbach,germany)从这些前臼齿及臼齿移除牙结石及周边组织。随后，将这些前臼齿及臼齿存放于4℃蒸馏水中，以维持牙本质新鲜。于施用制剂之前，将牙齿从水中取出，使用低速锯(isometlowspeedsaw,buehler,ltd.)从水平方向移除咬合部位的牙釉质，并沿着牙颈方向以1.5mm的距离切片以获得牙本质的试样。随后，使用锥形裂钻(1961锥形裂钻)在每一试样的试验区域背面造成沟槽，以引导这些试样的未来切片方向。使用作为凝胶刻蚀剂的37.5％的磷酸(kerrcousa)对这些试样进行最长40秒的酸刻蚀。随后，使用大量蒸馏水洗涤该涂层，并吹干这些试样的表面。通过下述途径，使用实施例1中叙述的样本1至6、实施例2中叙述的样本7至9、实施例3中叙述的样本10至13、实施例4中叙述的样本14至18及实施例5中叙述的样本19的制剂分别涂覆这些试样。将实施例1中叙述的样本1的制剂施用至牙齿样本表面，令其反应10分钟、具有3分钟/3分钟/4分钟间隔的10分钟、具有6次5分钟间隔的30分钟、0.5天、1天及2天，以检测该制剂对牙本质的密封效果。随后，使用场发射式扫描电子显微镜(sem；hitachis-800型场发射式扫描电子显微镜，日本日立公司(hitachico.,tokyo,japan))观察每一样本中牙本质小管内的沉淀物的深度。图1a至图1f分别显示每一试样反应10分钟、具有3分钟/3分钟/4分钟间隔的10分钟、具有6次5分钟间隔的30分钟、0.5天、1天及2天后的sem观察结果。这些结果显示，具有摩尔比为0.2的钙离子与磷酸根离子及ph值为2的制剂可于10分钟内有效封填牙本质小管。于封填一段不同时间后，该牙本质小管内的样本1的沉淀物深度显示于表6中。这些结果显示，该制剂通过增加反应时间而提供较佳的牙本质密封效果。表6.不同反应时间，样本1于牙本质小管内的沉淀物深度深度(μm)持续时间(小时)样本1360.1667样本1560.5样本111412样本117624样本126748将实施例1中叙述的具有不同钙离子与磷酸根离子摩尔比且ph值为2的样本1至3的制剂各自施用至牙齿样本表面，令其反应30分钟，以检查样本1至3的制剂的密封效果。随后，通过sem观察每一试样的牙本质小管内的沉淀物深度。图2a至图2c分别显示样本1至3的每一试样的sem观察结果，且封填后样本1至3于牙本质小管内的沉淀物深度显示于表7中。这些结果显示，具有钙离子与磷酸根离子摩尔比为0.2或0.6的制剂的密封效果优于具有钙离子与磷酸根离子摩尔比为1的制剂。表7.样本1至3于牙本质小管内的沉淀物深度深度(μm)样本156样本240样本3x将样本7至9的具有钙离子与磷酸根离子摩尔比为0.2且ph值为3.5、4及5的每一制剂施加至牙齿样本表面上，令其反应1小时或1天，以检测样本7至9的制剂对于牙本质的密封效果。随后，通过sem观察每一试样中牙本质小管中的沉淀物深度。图3a显示经样本7治疗牙齿样本表面1小时的试样的sem观察结果。图3b至图3c分别显示经样本8治疗牙齿样本表面1小时及1天的每一试样的sem观察结果。图3d至图3e分别显示经样本9治疗牙齿样本表面1小时及1天的每一试样的sem观察结果。通过比较图3b和图3c与图3d和图3e，显示具有钙离子与磷酸根离子摩尔比为0.2且ph值为4或5的制剂无任何密封效果；但是，其密封效果随着样本8及9的制剂与牙齿样本表面反应1天而显示。此外，于封填一段不同时间之后，样本7至9的每一者于牙本质小管中的沉淀物深度显示于下述表8中。这些结果指出，通过增加反应时间，具有较高ph值的制剂可提供对于牙本质的有效密封。换言之，具有较低ph值的制剂能快速密封牙本质。表8.不同反应时间，样本7至9于牙本质小管中的沉淀物深度深度(μm)持续时间(小时)样本7591样本8x1样本84324样本9x1样本94424将样本10至13的具有金属离子与磷酸根离子摩尔比(即，mg/p、sr/p、zn/p或zr/p)为0.2且ph值为2或3的每一制剂施用至牙齿样本表面上，令其反应1天，以检测样本10至13的制剂的密封效果。随后，通过sem观察每一试样中牙本质小管内的沉淀物深度。图4a至图4d分别显示经样本10至13治疗牙齿样本表面1天后，每一试样的sem观察结果，而于封填之后，样本10至13于牙本质小管中的沉淀物深度显示于表9中。这些结果指出，具有选自mg、sr、zn及zr的金属离子的制剂亦会对牙本质提供有效密封。换言之，该制剂中的金属离子可选自碱土金属。表9.样本10至13于牙本质小管中的沉淀物深度深度(μm)样本10255样本11235样本12110样本13206将样本14至18的具有钙离子与磷酸根离子摩尔比为0.2、ph值介于2与3之间、以及添加剂(磷酸锌、甲基纤维素、卡波姆、二氧化钛或磷酸钙)的每一制剂施用至牙齿样本表面上，令其反应1天，以检测样本14至18的制剂的密封效果。随后，通过sem观察每一试样的牙本质小管中的沉淀物深度。图5a至图5e分别显示经样本14至18治疗牙齿样本表面1天的试样的sem观察结果，而样本14至18的每一者于牙本质小管中的沉淀物深度显示于下述表10中。这些结果指出，含有不同添加剂的制剂亦会提供对于牙本质的有效密封。表10.样本14至18于牙本质小管中的沉淀物深度深度(μm)样本1490样本15245样本16165样本17306样本1898将口内膏形式的样本19的制剂施用至牙齿样本表面上，令其反应1天，以检测样本19的制剂的密封效果。随后，通过sem观察每一试样的牙本质小管中的沉淀物深度。图6显示经样本19治疗牙齿样本表面1天的试样的sem观察结果，而样本19于牙本质小管中的沉淀物深度超过100μm。该结果指出，口内膏形式的制剂亦会提供对于牙本质的有效密封。测试例2：牙本质小管的体外渗透性测试为了测定本公开的制剂中的含磷酸根的药物是否进入牙本质小管，通过高效液相色谱(hplc)测定来评估来自本公开的制剂涂覆于牙本质上所释放的含磷酸根的药物的量及渗透性。于hplc之前，将该含有含磷酸根的药物的制剂施用至牙齿样本表面上，令其反应1天。随后，收集渗透通过牙本质小管的物质进行分析。如下述者分别实行对含有含磷酸根的药物的样本20及21的制剂的测定。测定i标准物1的制备：将倍他米松磷酸钠rs(参考标准物)溶解于甲醇与水(3:2)的混合物中，随后稀释至约0.16mg/ml。样本20的制备：研磨kh2po4，并将其与作为增稠剂的sio2混合均匀，随后将cacl2粉末及倍他米松磷酸钠加至其中并混合均匀，以形成固体材料。该固体材料随后与水混合以获得样本20。样本20中的sio2、kh2po4、cacl2粉末、倍他米松、以及水的量显示于下述表11。表11.样本20的成分流动相的制备：将甲醇与0.07m无水磷酸二氢钾(3:2)的混合物脱气。通过独立注射等体积(约20μl)的标准物1及样本20入4.0mmx30cm管柱而施行高效液相色谱，该管柱含有填料l1，且流速为约1.5ml/min。使用254nm检测器来检测倍他米松磷酸钠rs。样本20中倍他米松磷酸钠的含量以下式计算：(as/at)x(标准物1的重量/样本20的重量)x(50/100)x(0.7/样本20的体积)xfx100as表示标准物中倍他米松磷酸钠的平均面积；at表示样本中倍他米松磷酸钠的面积；以及，f表示标准物的含量百分比。如图7a及图7b所示，这些结果显示，标准物1与样本20的滞留时间一致。此外，“as”的值为32214.3；“at”的值为2488643.6；“标准物1的重量”的值为16.1；“样本20的重量”的值为200.2；“样本20的体积”的值为0.5；以及，“f”的值为98.9％。计算后，样本20的牙本质试样的渗透性为约0.0721％。即，样本20的制剂进入了牙本质小管，并因此提供对于牙本质的良好密封效果。测定ii样本21的制备：研磨kh2po4并与作为增稠剂的sio2混合均匀，随后将cacl2粉末及磷酸克林霉素加至其中并混合均匀，以形成固体材料。该固体材料随后与水混合以获得样本21。sio2、kh2po4、cacl2粉末及磷酸克林霉素、以及水的量显示于下述表12中。表12.样本21的成分缓冲溶液的制备：将14ml的磷酸加至4000ml的hplc级水中，随后将10ml的氢氧化铵加至其中，最后以氢氧化铵调节ph值至3.90±0.05。有机溶液的制备：将乙腈与甲醇以9:1的比混合。稀释剂的制备：将该缓冲溶液与该有机溶液以8:2的比混合。溶液i的制备：将该缓冲溶液与该有机溶液以92:8的比混合。溶液ii的制备：将该缓冲溶液与该有机溶液以52:48的比混合。流动相的制备：将溶液i与溶液ii以一定比例混合以制备流动相。标准物2的制备：将42.7mg的usp磷酸克林霉素rs溶解于20ml稀释剂中以制备标准物2。通过独立注射等体积(约20μl)的标准物2及样本21入4.6mmx25cm管柱而施行高效液相色谱，该管柱含有填料l7，且流速为约1.2ml/min。使用214nm检测器来检测磷酸克林霉素。磷酸克林霉素部分中克林霉素的量以百分比计是如下式计算：(as/at)x(标准物2的重量/样本21的重量)x(100/20)x(50/1)x(50/5)x(0.7/样本21的体积)xf如图8a及图8b所示，这些结果显示，标准物2与样本21的滞留时间相同。此外，“as”的值为692.1；“at”的值为4311011.2；“样本21的体积”的值为0.5；“标准物2的重量”的值为42.7；“样本21的重量”的值为166.42；以及，“f”的值为83.4％。计算之后，样本21的牙本质试样的渗透性为约12.02％。即，样本21的制剂进入了牙本质小管，并因此提供对于牙本质的良好密封效果。测试例3：含有含磷酸根的药物的制剂对牙本质小管的体外密封效果本实施例中提供含有倍他米松磷酸钠的样本22的制剂。样本22的制剂的制备与上述实施例中所揭示者类似。样本22的制剂的ca/p比及ph值分别为0.25及4。将样本22的制剂施用至牙齿样本表面并令其反应1天，以检测该含有含磷酸根的药物的制剂的密封效果。随后，通过sem观察每一试样的牙本质小管内的沉淀物深度。图9显示以样本22治疗牙齿样本表面1天后的试样的sem观察结果，而样本20于牙本质小管内的沉淀物深度大于100μm。此外，样本22的牙本质试样的渗透性为约1.45％。该结果指出，含有含磷酸根的药物的制剂亦会提供对牙本质的有效密封。已经使用上文详述的例示性优选具体实施例揭示本公开。但应理解，本公开的范畴并不限于所公开的具体实施例。反之，其倾向于包含各种修饰及类似的重置。因此，权利要求的范畴应根据最广泛的解释认定，以涵盖全部此类修饰及类似的重置。当前第1页12