EZH2抑制剂和调节性T细胞功能的调制的制作方法

技术特征：

1.一种治疗受试者的方法，该受试者患有特征为高频率的一种或多种抑制性免疫细胞的癌症，该方法包括向该受试者给予治疗有效量的zeste增强子同源物2(EZH2)抑制剂。

2.如权利要求1所述的方法，其中在治疗之前，确定该癌症包含高频率的一种或多种抑制性免疫细胞。

3.如权利要求1或2所述的方法，其包括在治疗之前对受试者的癌症进行活组织检查并确定该癌症是否包含高频率的一种或多种抑制性免疫细胞的步骤。

4.一种治疗患有癌症的受试者的方法，该方法包括确定该癌症中一种或多种抑制性免疫细胞的频率；并且如果该受试者的癌症包含高频率的一种或多种抑制性免疫细胞，则向该受试者给予治疗有效量的EZH2抑制剂。

5.一种评估EZH2抑制剂治疗患者癌症的功效的方法，该方法包括从该患者获得样品并确定该癌症的一种或多种抑制性免疫细胞的频率，其中如果该一种或多种抑制性免疫细胞的频率高，则该EZH2抑制剂可能是有效的。

6.一种治疗患有癌症的受试者的方法，该方法包括确定该癌症的一种或多种抑制性免疫细胞的频率，并且如果该受试者的癌症的一种或多种抑制性免疫细胞的频率不高，则向该受试者给予治疗有效量的除给予EZH2抑制剂以外的癌症疗法；并且如果该受试者的癌症的一种或多种抑制性免疫细胞的频率高，则施用治疗有效量的EZH2抑制剂。

7.如权利要求1至6中任一项所述的方法，该方法进一步包括给予治疗有效量的免疫调节剂。

8.如权利要求7所述的方法，其中该EZH2抑制剂与该免疫调节剂同时给予。

9.如权利要求7或8所述的方法，其中该免疫调节剂选自免疫检查点阻断抑制剂、基于细胞的疗法、疫苗接种策略、防止免疫应答的代谢性抑制的试剂和基于细胞因子的疗法。

10.如权利要求7至9中任一项所述的方法，其中该免疫调节剂是免疫检查点阻断抑制剂。

11.如权利要求7至10中任一项所述的方法，其中该免疫调节剂是选自如下的免疫检查点阻断抑制剂：抗-CTLA4、易普利姆玛、纳武单抗、派姆单抗、佩蒂单抗、BMS 936559、阿特朱单抗、阿维鲁单抗、抗-CD47、PD-1抗体、抗-PDL1、莱姆博丽珠单抗、AMP-224和MEDI-4736。

12.如权利要求7至11中任一项所述的方法，其中该免疫调节剂是选自如下的免疫检查点阻断抑制剂：抗-CTLA4、易普利姆玛、纳武单抗、派姆单抗、佩蒂单抗、BMS 936559、阿特朱单抗、抗-CD47、PD-1抗体、抗-PDL1、莱姆博丽珠单抗、AMP-224和MEDI-4736。

13.如权利要求7至12中任一项所述的方法，其中该免疫调节剂是αPD-1抗体。

14.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中该癌症的特征为高频率的调节性T细胞、高频率的M2肿瘤相关巨噬细胞、或高频率的调节性T细胞和高频率的M2肿瘤相关巨噬细胞两者。

15.如权利要求1至14中任一项所述的方法，其中该癌症的特征为高频率的调节性T细胞，该调节性T细胞由取自该癌症的组织样品中每个高倍显微镜视野的1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6或6.5个肿瘤内Treg的中值截断值所定义；高频率的M2肿瘤相关巨噬细胞，该M2肿瘤相关巨噬细胞由取自该癌症的组织样品中每个高倍显微镜视野的1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6或6.5个肿瘤内M2肿瘤相关巨噬细胞的中值截断值所定义；或高频率的调节性T细胞和高频率的M2肿瘤相关巨噬细胞两者，该调节性T细胞由取自该癌症的组织样品中每个高倍显微镜视野的1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6或6.5个肿瘤内Treg的中值截断值所定义并且该M2肿瘤相关巨噬细胞由取自该癌症的组织样品中每个高倍显微镜视野的约1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6或6.5个肿瘤内M2肿瘤相关巨噬细胞的中值截断值所定义。

16.如权利要求1至15中任一项所述的方法，其中该癌症选自乳腺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、宫颈癌、T细胞淋巴瘤、葡萄膜黑素瘤、胃癌、结肠直肠肿瘤、卵巢癌、肝细胞癌、黑素瘤、和胶质瘤。

17.如权利要求1至15中任一项所述的方法，其中该癌症选自多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、成人急性髓细胞性白血病(AML)、鳞状细胞肺癌、多形性成胶质细胞瘤和弥漫型巨细胞瘤。

18.如权利要求1至15和17中任一项所述的方法，其中该癌症是霍奇金淋巴瘤。

19.一种治疗患有癌症的受试者的方法，该方法包括给予治疗有效量的EZH2抑制剂；确定给予该EZH2抑制剂后是否发生T细胞增生的Treg介导的抑制的减少、是否发生M2肿瘤相关巨噬细胞的抑制或是否发生自然杀伤细胞(NK)细胞的频率的增加，或其组合；并且如果存在T细胞增生的Treg介导的抑制的减少、肿瘤相关巨噬细胞的抑制、或自然杀伤细胞(NK)细胞的频率的增加，或其组合，则继续给予治疗有效量的EZH2抑制剂。

20.一种治疗患有癌症的受试者的方法，该方法包括给予治疗有效量的EZH2抑制剂；确定给予该EZH2抑制剂后是否发生T细胞增生的Treg介导的抑制的减少、是否发生M2肿瘤相关巨噬细胞的抑制或是否发生自然杀伤细胞(NK)细胞的频率的增加，或其组合；并且如果没有发生Treg介导的T细胞增生抑制的减少、没有发生肿瘤相关巨噬细胞的抑制且没有发生自然杀伤细胞(NK)细胞的频率的增加，则向该受试者给予治疗有效量的除给予EZH2抑制剂以外的癌症疗法；并且如果存在T细胞增生的Treg介导的抑制的减少、M2肿瘤相关巨噬细胞的抑制、或自然杀伤细胞(NK)细胞的频率的增加，或其组合，则继续给予治疗有效量的EZH2抑制剂。

21.如权利要求1至20中任一项所述的方法，其中该EZH2抑制剂选自EPZ-6438、3-deazaneplanocin(脱氮腺苷环戊基类似物)A(DZNep)、EPZ005687、EPZ011989、EI1、GSK126、GSK343、UNC1999、EPZ-6438。

22.如权利要求1至20中任一项所述的方法，其中该EZH2抑制剂是

或其药学上可接受的盐。

23.一种经包装的组合物，其包含有效量的具有下式的EZH2抑制剂

或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的载体或稀释剂，其中该组合物与说明书一起包装以治疗患有特征为高频率的一种或多种抑制性免疫细胞的癌症的受试者。

24.如权利要求23所述的经包装的组合物，其进一步包含有效量的免疫调节剂。