本发明总的来说涉及用于递送生物活性剂的聚合物-生物活性剂缀合物，所述生物活性剂选自喹诺酮抗生素、非甾体抗炎药(nsaid)以及这些药物的混合物。本发明还涉及制备聚合物缀合物的方法，涉及适用于制备聚合物缀合物的单体-生物活性剂缀合物以及涉及用于治疗或预防感染、提供镇痛和治疗炎症、特别是用于手术后护理的包含聚合物缀合物的药物产品。
背景技术：
：喹诺酮是广谱抗菌性能的抗生素家族，用于治疗广泛的感染，包括革兰氏阳性(gram-positive)和革兰氏阴性(gram-negative)细菌感染。喹诺酮类的基本药效团或活性结构基于喹啉环系(schaumann,r.；rodloff,a.c.(2007年1月)，“activitiesofquinolonesagainstobligatelyanaerobicbacteria”anti-infectiveagentsinmedicinalchemistry(formerlycurrentmedicinalchemistry-anti-infectiveagents)(benthamsciencepublishers)6(1)：49-56)。临床使用的大多数喹诺酮是氟喹诺酮，其具有连接到中心环体系的、典型地在6位上的氟原子。非甾体抗炎药(nsaid)是重要的治疗类药物，通常还用于炎症的控制并在一系列的疾病和随后的手术介入中提供镇痛。例如，nsaid越来越多地用于眼科实践种，用来治疗一系列的病症并作为手术后的预防措施。已经发现nsaid滴剂减缓疼痛并减轻眼部炎症的迹象，包括术后细胞和眼部手术后的前房内的闪辉(flare)(kabatandsowkareviewofoptometry(2013)june16及列于其中的参考文献)。它们也被发现用于降低囊样黄斑水肿(cme)的发病率。许多现有的药物递送系统仅在递送分子量至多为数百道尔顿的药物时有效，显示出很大程度上有利于脂质的辛醇-水分配系数并且需要每天数毫克或更少的剂量(prausnitzmr，mitragotris，langerr.，currentstatusandfuturepotentialoftransdermaldrugdelivery，natrevdrugdiscov.2004；3:115-124)。此类系统在递送低效力和亲水性的药物时效率低下。几乎所有的抗生素都需要每天数十毫克或更多的剂量，并且是相对亲水性的药物。期望能够在长的时间段内以受控的方式将这些抗生素直接递送到感染部位。为了治疗眼部感染，氟喹诺酮抗生素目前被配制成滴眼剂，当将其认真地地施用至受影响的眼睛时将防止感染或治疗已建立的感染。氟喹诺酮抗生素作为滴眼剂单独(即作为单一药剂)或组合施用。例如，用于术后眼部护理的一些药物制剂，如由alcon、allergan、allergan、vistakonpharmaceuticalsllc、santen和alcon分别销售的ciloxantm、zymartm、zymaxidtm、quixantm、lquixtm和vigamoxtm滴眼剂，由allergan销售的aculartm和由istapharmaceuticals销售的prolensatm和bromdaytm滴眼剂。推测将喹诺酮与非甾体抗炎药(nsaid)联合可以在手术后护理中通过预防感染、提供镇痛和治疗炎症提供相加效应。不幸的是，由于眼科手术在老年人中更为普遍，因此许多患者不具有有效施用滴眼剂的滴液能力，因此危及治疗。an等最近的研究显示出，老年人中的滴液能力差，仅有7.4％的患者能够在白内障手术后有效地施用他们的滴眼剂(anja，kasnero，samekda，levesquev，evaluationofeyedropadministrationbyinexperiencedpatientaftercataractsurgery，jcataractrefractsurg.，2014；40:1857-1861)。因此，手术后滴眼剂治疗的滴液能力成为问题。已经开发了药物递送系统以帮助将生物活性剂(例如药物)施用和/或持续递送至期望的作用部位。向受试者递送药物的一种模式涉及与药物结合的聚合物的使用，以便能够将其递送到和/或保留在特定位置。聚合物/药物递送系统的一种形式利用聚合物与药物的混合物，其中将药物与聚合物基体混合。然而，此类混合物通常导致对药物释放的控制不佳，通常在给予后立即发生“突释效应”，并且当药物释放时混合物的物理性质发生显着变化(sjoquist,b.；basu,s.；byding,p.；bergh,k.；stjernschantz,j.；drugmetab.dispos.，1998，26，745)。此外，此类混合物具有有限的剂量载荷能力，导致用于方便的施用至受试者中某些位点的装置过分庞大。随着更多药物的加入，该系统变得更加复杂，并且控制各药物释放的能力更加困难。聚合物-生物活性剂缀合物提供了已经用于试图提供nsaid和氟喹诺酮的靶向药物递送的一种方法。聚合物-生物活性剂缀合物可通过使具有至少两个末端反应性官能团的生物活性剂官能化的单体与具有互补的(complementary)末端功能性的共聚单体进行共价反应来制备。一个示例是药物官能化的二羟基单体与二异氰酸酯共聚单体反应以形成具有聚氨酯聚合物骨架的聚合物-药物缀合物。然而，聚合方法的一个问题是nsaid和喹诺酮(含有多个亲核官能团)可能与单体的末端官能团反应，导致生物活性剂在聚合物中的链内掺入。结果，生物活性剂成为聚合物骨架结构的部分，而不是形成悬垂基团(pendantgroup)。在us6,613,807、wo2008/128193、wo94/04593和us7,122,615中描述了利用链内掺入选项的系统。然而，由于药物的释放依赖于聚合物骨架的分解，此类聚合物系统通常提供药物的低效递送。此外，聚合物骨架的分解产生无活性的中间体。此类中间体可能会使监管批准复杂化，这可能需要证明中间体的安全性。由于反应性和生物降解性的差异，该策略也不易于允许多种药物被掺入。为了有效递送，生物活性剂(如药物)理想地是自骨架聚合物链悬垂。制备悬垂活性剂缀合物的一种方法涉及将生物活性剂分子共价连接至预先形成的聚合物骨架。此类聚合物缀合物的实例已经在naturereviews:drugdiscovery2003:2，347-360中评述。然而，这种方法也可能是有问题的。特别地，空间和热力学限制能够影响可共价连接的生物活性剂的量，并且还影响生物活性剂沿着聚合物骨架的分布。这些因素反过来可以减少对生物活性剂释放的控制。此外，如果需要调节缀合物的性质以改善药物释放和/或有助于患者舒适度(特别是在眼睛中)，在生物活性剂附着后，使用预形成的聚合物骨架会对聚合物缀合物的修饰提供受限的范围。在us2015/0150999中，我们已经示出，芳基羧酸类的nsaid可以通过nsaid的羧酸被缀合悬垂至聚氨酯-酯骨架。为了确保药物释放的治疗水平，nsaid需要通过芳基酯与聚合物骨架缀合。还发现期望的释放水平通常要求使用相对高的化学计量的亲水性组分(例如peg)，这反过来限制了可以实现的最大剂量负荷。此外，在用于制备缀合物的逐步生长聚合过程期间，存在具有另一亲核官能团的任意nsaid(例如双氯芬酸或溴芬酸)的链内掺入的风险。parwe等(parwe等，intjnanomed(2014)vol9pp1463-1477)、roseeuw等(roseeuw等，antimcrobialagentsandchemotherapy(2003)vol47(11)pp3435-1441)、gac-bretin等(gac-bretin等，jdrugtargeting(2004)vol12(5)pp297-307)和schmidt等(schmidt等，bioconjugatechem(2015)vol26(9)pp1950-1962)描述了氟喹诺酮-聚合物缀合物，并且在所有情况下，氟喹诺酮通过与氟喹诺酮的常见的羧酸官能团相对着的胺功能团来缀合。根据各氟喹诺酮的精准的胺官能团，所使用的精确连接(preciselinkage)随各氟喹诺酮而变化。使用与氟喹诺酮部分关联的常见的羧酸是有利的，递送系统由此可以广泛地应用至该类别的所有氟喹诺酮，并且保证该类别中的所有药物的氟喹诺酮递送速率是一致的。还期望提供聚合物结构，该结构允许制造商实现将高载荷的药物悬垂至骨架。除了活性单体之外，在许多体系中经常还需要许多共聚单体的聚合，以便提供骨架的最佳生物降解和所需的药物释放速率。这可以产生无活性单体的嵌段，并且通常降低活性单体单元的剂量负荷。通过减少制备药物-聚合物缀合物所需的单体组分的数量来增加药物载荷将是有利的。还期望使用聚合物结构，该结构允许制造商实现用于制造最终缀合物的各单体组分的一致的化学计量。如果使用多于一种单体来制造最终缀合物，则在最终骨架中存在单体组分的分布不均匀的倾向。例如，由于活性药物-单体二醇和peg二醇的反应性不同，使用活性药物-单体二醇和peg二醇与常见的二异氰酸酯共聚单体可产生嵌段聚合物特性。不均匀分布的倾向可能导致缀合物制造中的批次-批次变化。期望提供新的聚合物-生物活性剂缀合物，其解决或改善与现有材料和/或其制造方法相关的一个或多个缺点或不足，或者至少提供此类材料及其制造方法的有用替代物。技术实现要素：一方面，本发明提供了聚合物-生物活性剂缀合物，该缀合物包含：含有多个三唑部分的聚合物骨架；以及共价键合至聚合物骨架并从聚合物骨架悬垂的多个可释放的生物活性剂，其中，生物活性部分选自于由喹诺酮、nsaid及其混合物所组成的组。本发明的聚合物-生物活性剂缀合物通过使用点击化学获得，特别是通过应用叠氮化物和炔烃的huisgen1,3偶极环加成的变体。通过点击化学，具有合适的互补末端功能团的至少两种共聚单体共价反应形成聚合物-生物活性剂缀合物。至少一种共聚单体携带悬垂的生物活性剂。存在于聚合物-生物活性剂缀合物的聚合物骨架中的三唑部分是从存在于共聚单体上的末端官能团的共价偶联获得的反应产物。因此，共聚单体之间的共价反应引起聚合物-生物活性剂缀合物的形成，所述聚合物-生物活性剂缀合物包含聚合物骨架和从聚合物骨架悬垂的生物活性剂，连同聚合物骨架结构中的三唑部分。在一些实施方式中，本发明的聚合物-生物活性剂缀合物包含式(i)的部分：其中，t在每次出现时表示三唑部分；q在每次出现时被独立地选择并且可存在或不存在，且当存在时表示连接基团；r是任选取代的直链或支链烃并且可包括任选取代的芳香烃或杂芳香烃；z是可断裂的连接基团；以及d是可释放的生物活性剂。在一些实施方式中，本发明的聚合物-生物活性剂缀合物包含式(ib)的部分：其中，t在每次出现时表示三唑部分；q在每次出现时被独立地选择并且可存在或不存在，且当存在时表示连接基团；r是任选取代的直链或支链烃并且可包括任选取代的芳香烃和/或杂芳香烃；z1和z2各自是可断裂的连接基团，该可断裂的连接基团可相同或不同；以及d1和d2各自是可释放的生物活性剂，该生物活性剂可相同或不同。在式(i)和式(ib)中，生物活性剂独立地选自于由喹诺酮、nsaid及其混合物所组成的组。存在于作为叠氮化物/炔烃偶联的产物的聚合物-生物活性剂缀合物的聚合物骨架中的三唑部分是1,2,3-三唑部分。本发明的一个方面所述的聚合物-生物活性剂缀合物包含选自喹诺酮的生物活性剂。喹诺酮优选氟喹诺酮类。喹诺酮在喹诺酮的羧基(cooh)基团处缀合至聚合物骨架。喹诺酮可以通过与喹诺酮羧基的羰基形成酯的一系列基团缀合至聚合物骨架。在优选组的实施方式中，喹诺酮可以通过选自于由烷基酯、芳基酯、(酰氧基)烷基酯、[(烷氧基羰基)氧基]烷基酯和[(芳氧基羰基)氧基]烷基酯连接基团所组成的组中的酯连接至骨架。在进一步优选组的实施方式中，喹诺酮可以通过选自于由烷基酸酐和芳基酸酐连接基团所组成的组中的酸酐连接至骨架。在一组实施方式中，生物活性剂选自具有式(xi)或(xii)的喹诺酮：其中，a1选自n或-cy1-，其中，y1是氢、卤素(特别是氯或氟)、烷基(特别是c1至c4烷基)、卤代烷基(特别是用选自氯和氟中的1个至3个卤素取代的c1至c4烷基)、-o-烷基(特别是c1至c4烷氧基)、卤代(c1至c4烷氧基)(优选氟代烷氧基，如二氟甲氧基)、-s-烷基、腈、胺、氨基自由基、no2、以及其中y1与b1形成桥的基团(优选选自亚甲基、氮和氧和硫的3元桥，其中，所述桥任选地由c1至c4烷基取代，如任选由c1至c4烷基取代的三亚甲基)；a2选自n或-cy2-，其中，y2选自于由氢、卤素、烷基(优选c1至c4烷基)、-o-烷基(优选c1至c4烷氧基)、-s-烷基、胺、氨基自由基、no2以及其中y2与e形成桥的基团(优选3元桥，如亚甲基二氧基)所组成的组；a3选自n或-c-，优选n；a4选自于由n、-cb3所组成的组；其中b3是h；或者与b1一起形成桥-b3-b1-，其中b3是-s-且b1是-ch(b4)-，其中b4是h或甲基(优选在桥形成的实施方式中，化合物具有式xia，并且a3是n)；b1选自于由氢、烷基(优选c1至c4烷基)、取代的烷基(优选卤代c1至c4烷基，如氟代c1至c4烷基)、任选取代的环烷基(优选环丙基和氟代环丙基)、芳基(优选苯基)、取代的芳基(优选卤代芳基，如4-氟苯基和2,4-二氟苯基)、杂芳基(如吡啶基)、取代的杂芳基(如用选自氟代c1至c4烷基和氨基的1个至3个取代基取代的2-吡啶基)、-o-烷基(优选c1至c4烷氧基)所组成的组；并且其中b1可与a1形成桥(优选选自亚甲基、氮和氧和硫的3元桥，其中所述桥任选地由1个或2个c1至c4烷基取代)或b1可与b3形成桥(当a4是cb3时)，其中在桥-b3-b1-中b3基团是-s-且b1是-ch(b4)-，其中b4是氢或甲基(优选在桥-b3-b1-形成的实施方式中，化合物具有式xia，并且a3是n)；b2是氢、卤素、-oh、-ch3或氨基自由基；e选自氢、卤素(优选氟或氯)、烷基(优选c1至c4烷基)、任选取代的芳基(优选任选取代的苯基或吡啶基，其中取代的苯基和取代的吡啶基优选包含1个至3个取代基，所述取代基独立地选自于由c1至c4烷基、c1至c4烷基氨基、c1至c4烷氧基和羟基所组成的组)、烷氧基(优选c1至c4烷氧基)；氨基自由基(aminoradical)，优选具有4个至9个的组成环(constituentring)或稠环的成员的任选取代的杂环或杂双环且所述杂环或杂双环包含1个或2个氮原子以及任选的氧原子或硫原子中的一个(优选任选的取代基包括选自于由c1至c4烷基、螺c3至c5环烷基、氨基、羟基、c1至c4烷基氨基、1-甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧基-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基]、3-(氨基甲基)-4-甲氧亚胺所组成的组中的1个至3个取代基并且可任选包括亚甲基桥)；以及其中a2与e形成桥(优选3元桥，如亚甲基二氧基)的基团。本发明的一个方面所述的聚合物-生物活性剂缀合物包含选自非甾体抗炎药(nsaid)的生物活性剂。nsaid优选是羧酸nsaid类的类似物。在优选组的实施方式中，羧酸类的nsaid在nsaid的-cooh位置处缀合至聚合物骨架。羧酸类的nsaid可通过烷基酯、芳基酯、(酰氧基)烷基酯、[(烷氧基羰基)氧基]烷基酯或[(芳氧基羰基)氧基]烷基酯连接基团缀合至聚合物骨架。在进一步优选组的实施方式中，羧酸类的nsaid可以通过烷基酸酐或芳基酸酐连接基团缀合至聚合物骨架。在本发明的聚合物-nsaid缀合物的一些实施方式中，d是式(xx)的羧酸nsaid的酸残基：其中，e表示任选取代的环系统；j选自于由键或官能团所组成的组；r4和r5各自独立地选自于由键和任选取代的脂族基团所组成的组。在一些实施方式中，本发明所述的聚合物-生物活性剂缀合物是至少一个式(iv)的单体与至少一个式(v)的单体的聚合物：其中，x在每次出现时可相同或不同，并且表示包含炔烃或叠氮化物的末端官能团；q在每次出现时被独立地选择并且可存在或不存在，且当存在时表示连接基团；r是任选取代的直链或支链烃并且可包括任选取代的芳香烃或杂芳香烃；z是可断裂的连接基团；以及d是选自喹诺酮和nsaid的生物活性剂；其中，a在每次出现时可相同或不同，并且表示包含含有炔烃或叠氮化物的末端官能团的基团，其中所述末端官能团与x的末端官能团互补；l是任选取代的连接基团；以及n是整数并且至少为1。在一些实施方式中，当式(iv)的单体在点击化学条件下与式(v)的单体反应时，可以制备式(i)、式(ii)、式(iii)和式(ix)的部分。这些式(i)、式(ii)、式(iii)和式(ix)的部分因此形成骨架聚合物链的结构的一部分。在一些实施方式中，根据本文所述的任一实施方式的聚合物-生物活性剂缀合物的单体组分包含至少约33mol％的具有式(v)的交联剂单体，其中n为2以上。优选交联(cross-links)之间的理论平均分子量(mc)低于2,000g/mol，并且理论交联密度(v＝1/(2mc))高于0.50mmol/g。本发明的聚合物-生物活性剂缀合物可以掺入药物递送系统、治疗装置、制品或制剂以及用于手术后护理的药物产品中。它们可用于提供抗生素预防、镇痛和抗炎治疗。另一方面，本发明提供了用于手术后护理的作为眼部植入剂或药物递送系统的药物产品，该药物产品包含本文所述的任一实施方式的聚合物-生物活性剂缀合物。植入剂可以处于放置在受试者的眼睛中的液体、固体制品、可变形固体或水凝胶的形式。另一方面，提供了用于治疗或预防受试者的一只或两只眼睛中的炎症或者治疗或预防感染的方法，所述方法包括将包含本文所述的任一实施方式的聚合物-生物活性剂缀合物的制品施用至眼睛。在一组实施方式中，该方法包括将制品放置在针的管腔中并且将制品从该针注入眼睛中。另一方面，提供了本文所述的任一实施方式的聚合物-生物活性剂缀合物在制备用于治疗或预防感染或者治疗或预防炎症的药物产品中的用途。在一组实施方式中，药物产品处于眼部植入剂的形式。包含聚合物-生物活性剂缀合物的眼部植入剂可以是可注射的。具体实施方式在一个方面，本发明涉及聚合物-生物活性剂缀合物，该缀合物包含：聚合物骨架，以及共价键合至聚合物骨架并且从聚合物骨架悬垂的多个可释放的生物活性剂。根据这一方面，聚合物骨架包含多个三唑部分。可释放的生物活性剂选自于由喹诺酮、nsaid及其混合物所组成的组。在本发明的聚合物缀合物中使用的生物活性剂在本文中也可以被称为“药物”或“前药”。术语“药物”是指用于治疗用途的物质，其应用(或者一种或多种应用)涉及：与受试者的生理系统的化学相互作用或物理化学相互作用，或对传染原的作用，或对受试者体内的毒素或其它毒物(poison)的作用，或与生物材料如体外的细胞的作用。如本文所使用的，术语“前药”是指药物部分的衍生物，其中该衍生物可能几乎没有或没有药物部分本身的活性，但仍能够在体内或体外转化成生物活性部分。此类衍生化的实例是生物活性部分上的一个或多个羧酸基团的乙酰化，使得在体内释放后，所释放的前药被脱乙酰以生产药物部分。nsaid前药的实例是醋氯芬酸。喹诺酮前药的实例是普卢利沙星。如本文所使用的，术语“药学上可接受的盐”是指对用于药物制剂中而言安全且有效的那些盐。药学上可接受的盐包括具有存在于本发明的化合物中的碱性或酸性基团的盐。合适的盐可以包括钠盐、钾盐、铵盐、钙盐、二乙胺盐和哌嗪盐，或者乙酸、己二酸、抗坏血酸、天冬氨酸、柠檬酸、盐酸、乳酸、甲磺酸、草酸、磷酸、硫酸、酒石酸、甲苯磺酸盐等。在stahlph，wermuthcg编著，2002，handbookofpharmaceuticalsalts:properties,selectionanduse，weinheim/zurich:wiley-vch/vhca中描述了药学上可接受的盐。具有与其共价连接的生物活性剂的聚合物在本领域中有时称为“聚合物-生物活性剂缀合物”。在一些情况下，可方便地将本发明的聚合物-生物活性剂缀合物称为“生物活性-聚合物缀合物”、“聚合物-药物缀合物”、“药物-聚合物缀合物”、“聚合物缀合物”或简单地称为“缀合物”。本发明的聚合物-生物活性剂缀合物包含含有多个三唑部分的聚合物骨架。各三唑部分掺入在聚合物链的结构中，并形成聚合物骨架的一部分。因此，聚合物骨架可被认为是聚三唑聚合物。存在于聚合物骨架中的三唑部分是1,2,3-三唑部分。本领域技术人员将会理解的是，此类三唑部分是在“点击”化学条件下进行的炔烃/叠氮化物反应环加成反应的产物。如本文所使用的，形成“聚合物骨架的一部分”的表述是指三唑部分是各自连接以形成聚合物链的原子串的一部分。在聚合物骨架具有支化结构(即，具有从主聚合物链延伸的一个或多个分支或侧链)的实施方式中，三唑部分可以是侧链以及聚合物主链的一部分。然而，该表述旨在排除三唑部分仅存在于侧链中的聚合物结构。本发明的聚合物-生物活性剂缀合物在其聚合物骨架中具有多个三唑部分，可以通过使用点击化学制备。术语“点击化学”是由k,barrysharpless教授在2001年创造用以描述由其模块化特性、高产率、产品在体内的稳定性、立体定向性、高原子经济性和高热力学驱动力限定的一系列化学反应。存在许多“点击”反应，其中的一些涉及适当官能团之间的环加成反应以产生稳定的环结构。使用点击化学，至少两种具有适当的互补末端功能团的共聚单体可以共价反应以形成本发明的聚合物-生物活性剂缀合物。至少一种共聚单体携带悬垂的生物活性剂。在共聚单体聚合以形成缀合物期间，共聚单体中的互补的末端官能团彼此反应并形成三唑部分作为共价偶联的产物。这使得共聚单体通过三唑部分连接在一起。因此，所得到的聚合物-生物活性剂缀合物包含三唑部分作为其聚合物骨架结构的一部分。如本文所使用的，术语“聚合物”和“聚合物骨架”涵盖了除生物活性剂以外的缀合物的所有部分，所述生物活性剂在下文所示的式中可以通过d、d1或d2部分表示。因此，除非另有说明，聚合物骨架将涵盖本文所述的式中示出的连接基团z。用叠氮化物-炔烃环加成点击化学法制备的聚合物-生物活性剂缀合物比起通过其它方法制备的缀合物具有许多显著的优点。叠氮化物-炔烃环加成点击反应的一个优点是其可用于提供制备含有生物活性剂(具有多种反应性功能团)的聚合物-生物活性缀合物的更简单的方法。在喹诺酮和nsaid的情况下，这些生物活性剂含有多个亲核或亲电官能团。例如，喹诺酮可以含有michael受体、羟基、氨基和羧基官能团，同时nsaid也可以含有羟基、羧基和氨基官能团。将理解的是，此类反应性官能团可能另外需要被保护，以避免聚合物合成(涉及亲核和亲电官能团的反应，如醇与异氰酸酯的反应)过程中的不期望的生物活性剂链内掺入的可能性。由于叠氮化物-炔烃环加成点击反应在其反应性方面与由官能团(如michael受体、羟基基团、氨基基团和其它亲核中心)显示出的反应性几乎完全正交，存在于生物活性剂中的未保护的反应性官能团(例如羟基基团和氨基基团)不会参与任何点击反应，因此不需要保护基团策略。点击反应的进一步的优点是它可以允许聚合物合成在相对温和的条件下进行，例如，在比许多常规的逐步生长聚合技术中使用的温度更低的温度下。“常规的逐步生长聚合”被定义为包括缩聚和加聚，除了其中涉及使用叠氮化物-炔烃环加成点击反应的加聚。缩聚的实例包括从酰基卤和醇形成聚酯并产生卤化物酸副产物的反应。加聚的实例包括从二异氰酸酯和二醇的加成形成聚氨酯的反应，其引起键的分子重排以形成聚合物而不损失任何原子或分子。1,2,3-三唑部分可以通过在点击反应条件下具有包含炔烃和/或叠氮化物功能团的合适的互补末端官能团的共聚单体的反应来制备。在本发明的上下文中使用的术语“互补的末端功能团(functionality)”和“互补末端官能团(functionalgroup)”是指能够与另一化学基团反应以在其间形成共价分子间键的末端化学基团。用于形成1,2,3-三唑的适当的点击反应是叠氮化物和炔烃(热)的huisgen1,3-偶极环加成，产生1,2,3-三唑的1,4和1,5位置异构体的混合物。适用于形成三唑部分的点击反应也可以是金属催化的。例如，叠氮化物和末端炔烃的huisgen环加成的铜(i)-催化的叠氮化物-炔烃环加成(cuaac)变体形成1,2,3-三唑。在huisgen环加成反应中使用铜催化剂使得从叠氮化物和末端炔烃形成1,4-取代的1,2,3-三唑，而使用钌催化剂使得能够使用末端或内部炔烃并且引起形成交替的1,5-位置异构体。银催化剂的使用也产生1,4-取代的1,2,3-三唑。可以使用的其它金属包括但不限于ni、pt、pd、rh和ir；由使用这些金属催化剂得到的1,2,3-三氮唑的区域选择性化学被不太明确地定义，w.h.binder和r.sachsenhofer在macromol.rapidcommun.，2007，28，15-54中描述了一些示例性的点击官能团，其公开内容通过引用并入本文。除了叠氮化物和炔烃的huisgen环加成的热和金属催化的变体之外，更近期的发展集中于开发无金属的、张力促进的叠氮化物-炔烃环加成(spaac)。在该变体中，不需要催化剂，因为通过将炔烃功能团引入张力环(strainedring)中和/或通过将吸电子功能团和杂原子选择性地放置在炔烃基团附近使炔烃活化并使其更具反应性。该spaac的区域选择性化学混合有所形成的1,4和1,5两种1,2,3-三唑。使用适当官能化的共聚单体制备聚合物-生物活性剂缀合物可以有利地使得缀合物的组成、结构和分子量受到控制。相比之下，通过常规的逐步生长聚合制备的聚合物可具有较低的可再现的分子量和较宽的分子量分布。出于监管目的，控制聚合物-生物活性剂缀合物的结构和/或组成可能是有利的。在一些实施方式中，聚合物-生物活性缀合物包含式(i)的部分：其中，t在每次出现时表示三唑部分；q在每次出现时被独立地选择并且可存在或不存在，且当存在时表示连接基团；r是任选取代的直链或支链烃并且可包括任选取代的芳香烃和/或杂芳香烃；z是可断裂的连接基团；以及d是可释放的生物活性剂。聚合物-生物活性剂缀合物典型地包含多个式(i)的部分，由q、r、z和d表示的各基团被独立选择，并且在各部分中可以相同或不同。在式(i)中，生物活性剂(由d表示)选自于由喹诺酮和nsaid所组成的组。在本文中描述了喹诺酮和nsaid的实例。包含多个式(i)的部分的聚合物-生物活性缀合物可具有彼此相邻或在聚合物缀合物内间隔开的式(i)的部分。本发明的聚合物-生物活性缀合物的重要特征是其聚合物骨架包含多个三唑部分。式(i)中的三唑部分由基团t表示。因此，携带悬垂的生物活性剂的式(i)的部分通过三唑部分偶联至聚合物骨架的剩余部分。在一些实施方式中，聚合物-生物活性剂缀合物包含聚合物骨架，所述聚合物骨架包含选自于由式(ii)、式(iii)和式(ix)所组成的组中的至少一个三唑部分：其中，在式(ix)中，a表示任选取代的环基团，优选具有7至9个的组成环的成员的所述环。在一些实施方式中，包含式(ii)的三唑部分的聚合物-生物活性剂缀合物可以包含选自式(iia)和式(iib)的部分：式(ii)、式(iia)和式(iib)的部分包含1,4-取代的三唑部分。这一三唑部分在本文中可以被称为1,4-位置异构体。在一些实施方式中，包含式(iii)的三唑部分的聚合物-生物活性剂缀合物可以包含选自式(iiia)和式(iiib)的部分：式(iii)、式(iiia)和式(iiib)的部分包含1,5-取代的三唑部分。这一三唑部分在本文中可以被称为1,5-位置异构体。在一组实施方式中，三唑单元t具有式iiic：其中，a.rv和rz中的一个是(q)，并且另一个是氢；或者b.rv和rz一起形成具有7至9个的组成环的成员的环，所述成员选自于由碳和0至2个选自硫和n-rt基团中的杂原子基团所组成的组，其中rt为氢、c1至c6烷基或基团(q)，并且其中所述环任选用选自于由以下所组成的组中的至少一个取代基取代：羟基(优选0至2个羟基)；氧基(即，＝o)(优选0或1个氧基基团)；卤素(优选选自氯、溴和氟的0至2个卤素，并且最优选氟)；c1至c6烷氧基(优选0至2个c1至c6烷氧基)；以及与具有7至9个组成成员的所述环稠合的环，其中所述稠合的环包含0至3个环，所述0至3个环各自与所述7至9元环稠合并且选自苯、环丙酮和环丙烷，其中稠合的苯和环丙烷环任选进一步用选自于由c1至c6烷基、卤素(优选选自氯、溴和氟的0至2个卤素，并且最优选氟)和c1至c6烷氧基所组成的组中的1至3个取代基取代；并且其中选自氮和碳的至少一个环成员被进一步的q聚合单元取代。在一些实施方式中，包含式(ix)的部分的聚合物-生物活性剂缀合物可以包含式(ixa)或式(ixb)的部分：在式(ixa)和式(ixb)中，a表示任选取代的环基团。优选环基团包含7至9个环原子。环原子各自独立地选自于由c、n、o和s所组成的组，优选c、n和s。在一个优先情况中，a为c8环烷基。在一组实施方式中，环“a”是上述的具有7至9个组成环的成员的所述环。在式(ixa)和式(ixb)的一组实施方式中，将a用选自于由羟基(-oh)、-o-烷基、烷基、卤素(优选氟)、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基所组成的组中的一个或多个取代基取代。环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基取代基基团可以包含3至6个环原子并且可以稠合至a。任选的取代基可以位于环基团的任何环原子上。在式(iia)、式(iib)、式(iiia)、式(iiib)、式(iiic)、式(ixa)和式(ixb)的部分中：q可存在或不存在，且当存在时表示连接基团；r是任选取代的直链或支链烃并且可以包括任选取代的芳基或杂芳基；z是可断裂的连接基团；以及d是选自于由喹诺酮、nsaid及其混合物所组成的组中的可释放的生物活性剂。以下提供对基团q、r、z和d的进一步讨论。本发明的聚合物-生物活性剂缀合物可以包含多个如本文所述的式(ii)、式(iii)或式(ix)的三唑部分。三唑部分可以在每次出现时被独立地选择。存在于聚合物骨架中的三唑部分可以各自具有相同的类型，或者它们可以是不同类型的混合物。例如，存在于聚合物缀合物中的三唑部分可以各自相同并且选自式(iia)、式(iib)、式(iiia)、式(iiib)、式(iiic)、式(ixa)或式(ixb)。或者，聚合物缀合物的聚合物骨架可以包含这些类型的三唑部分的混合物。本领域技术人员将理解的是，取决于在聚合物-生物活性缀合物的合成中使用的单体和反应条件，所得到的缀合物可包含选自式(iia)、式(iib)、式(iiia)、式(iib)、式(iiic)、式(ixa)或式(ixb)的部分中的单一类型的三唑部分，或者它可以包含这些部分的组合。在一些实施方式中，缀合物可以包含选自式(ii)和式(iii)的部分中的三唑部分，并且优选包含选自式(iia)、式(iib)、式(iiia)和式(iiib)中的至少一个部分。因此，存在于缀合物的聚合物骨架中的三唑部分可以各自是1,4-取代的三唑部分、1,5-取代的三唑部分或这些位置异构体的组合。用于制备本发明的聚合物-生物活性缀合物的共聚单体包含含有炔烃和/或叠氮化物的末端官能团。本领域技术人员将会理解的是，在适当的反应条件下，含有炔烃和叠氮化物的官能团可以共价反应形成三唑部分。点击反应条件已经在例如如下中描述：chem.rev.2008，108，2952；angewcherninted2001，40，2004；angewchemintedengl.2002，jul15，41(14):2596-9；aldrichimicaacta2010，43(1)15和accountsofchemicalresearch44(9):666-676。根据本发明的聚合物-生物活性剂缀合物的一个实施方式，三唑部分可构成聚合物骨架的至少10mol％。在一些实施方式中，三唑部分可构成聚合物骨架的至少20mol％。在一些实施方式中，三唑部分可构成聚合物骨架的至少30mol％。由于各三唑部分是来自共聚单体的共价偶联的反应产物，三唑部分在聚合物骨架中的比例可以提供聚合物-生物活性剂缀合物中的单体掺入程度的指标。三唑部分的mol％基于缀合物中的聚合物骨架内的此类部分的比例(以摩尔计)确定。作为实例，可以通过以下等式确定本发明的聚合物缀合物中的三唑部分的比例，其中悬垂的生物活性部分通过可断裂的连接基团(由本文所述的式中的z表示)偶联至聚合物骨架：本发明的缀合物的聚合物骨架具有约250道尔顿至约10mm道尔顿、优选500道尔顿至2m道尔顿的分子量。交联密度的mol％基于缀合物中的聚合物骨架内的交联的比例(以摩尔计)确定。作为实例，本发明的聚合物缀合物(其中，悬垂的生物活性部分通过可断裂的连接基团(由本文所述的式中的z表示)偶联至聚合物骨架)中的交联密度可以通过以下等式确定：(v＝1/(2mc))，其中v是交联密度，且mc是交联之间的分子量。当合成交联的聚合物时，期望实现高的交联密度(t.r.hoare等，polymer(2008)49，1993-2007)。高的交联密度使得聚合物具有较高的物理强度、机械性能(i.katime等，jappliedpolymsci，(2006)102，4016-4022)、对生物降解而言的稳定性(j.l.holloway等，jcontrolrelease(2014)191，63-70)，并且清除速度由此较慢。高的交联密度还允许限制聚合物在水性环境中的溶胀(h.v.chavda等，intjpharminvestig.2011jan-mar；1(1):17-21)和可能限制药物释放速率。与基于羟基和胺的逐步生长聚合(其增加交联密度可能对药物载荷不利)相比，本发明通常允许提供高活性载荷。例如，可以使用式v的单体制备交联的聚合物缀合物，其中n为2以上，例如2至8、并且特别是2或3。本发明的缀合物包含多个可释放的生物活性剂，所述生物活性剂选自喹诺酮、nsaid和混合物，共价键合至聚合物骨架并从聚合物骨架悬垂。在一些实施方式中，本发明的缀合物包含至少约5mol％、至少10mol％、至少15mol％、至少20mol％或至少30mol％的生物活性剂。生物活性剂的mol％可以相对于形成聚合物缀合物的单体的总摩尔数确定。本发明的缀合物可适应高的生物活性剂载荷，从而使递送一剂生物活性剂所需的材料的量最小化。相对于可得到的聚合物缀合物的总重量，生物活性剂载荷为至少5wt％、至少10wt％、至少15wt％、至少20wt％或至少30wt％。在一些实施方式中，相对于形成聚合物缀合物的单体的总摩尔数，本发明的缀合物包含至多60mol％、至多70mol％、至多80mol％、至多90mol％和甚至至多100mol％的缀合的生物活性剂。本领域技术人员将会理解的是，生物活性剂的mol％可以取决于用于形成聚合物缀合物的单体的相对摩尔比。在一些实施方式中，本发明的聚合物-生物活性剂缀合物包含式(ib)的部分：其中，t在每次出现时表示三唑部分；q在每次出现时被独立地选择并且可存在或不存在，且当存在时表示连接基团；r是任选取代的直链或支链烃并且可包括任选取代的芳香烃或杂芳香烃；z1和z2各自是可断裂的连接基团，该可断裂的连接基团可相同或不同；以及d1和d2各自是生物活性剂，该生物活性剂可相同或不同。式(ib)的部分可以当式(i)的两个部分在聚合物缀合物中被共价偶联在一起时出现。在式(ib)的部分中，各t可以独立地选自式(ii)、式(iii)或式(ix)的三唑部分。例如，各t可以独立地选自式(iia)、式(iib)、式(iiia)、式(iiib)、式(ixa)和式(ixb)的三唑部分。在一组实施方式中，在式(ib)的部分中，各t可以是1,4-取代的三唑部分或1,5-取代的三唑部分。或者，式(ib)可以包含此类1,4和1,5-位置异构体的组合。在式(ib)的部分中，q和r各自可以独立地选自本文对此类基团描述的部分中的任何一个。式(ib)的部分中的基团z1和z2各自是可断裂的连接基团，该可断裂的连接基团在每次出现时可相同或不同。z1和z2可各自独立地选自本文中关于z基团描述的基团中的任何一个。当z1和z2不同时，存在生物活性剂的释放可被进一步控制的可能性。生物活性剂d1和d2通过可断裂的共价键分别偶联至z1和z2。参照连接基团z，本文描述了可断裂的共价键的实例。式(i)中的连接基团z以及式(ib)中的基团z1和z2在基团r和药物d之间形成连接。通常，z在喹诺酮或nsaid药物的羧基基团处形成酯，其中z是酯的醇部分，并且药物是酯的羧基部分。基团d、z、z1和z2的优选实施方式涉及包含醇部分的z和包含酯的羰基部分的d而被定义。式(ib)的部分中的基团d1和d2各自为生物活性剂，所述生物活性剂在每次出现时可以相同或不同。d1和d2可各自独立地选自本文中关于基团d描述的生物活性剂中的任一种。根据本发明，d1和d2可各自独立地选自于由喹诺酮和nsaid所组成的组。在一些实施方式中，可能期望d1和d2相同。在此类实施方式中，生物活性剂因此是单一类型的药物(即，仅喹诺酮或仅nsaid)。在一些实施方式中，可能期望d1和d2属于相同类别的药物，但为相同的药物类别内的不同的生物活性剂。在此类实施方式中，d1和d2可以各自为喹诺酮或nsaid，但选自该类别内的不同药物(例如氟喹诺酮药物类的左氧氟沙星和莫西沙星的混合物)。在一些实施方式中，可能期望d1和d2是不同的(即，喹诺酮和nsaid的混合物)。这可以使不同的治疗剂能够通过单一的聚合物缀合物递送至受试者。例如，氟喹诺酮左氧氟沙星可与nsaid双氯芬酸组合，提供从相同的聚合物缀合物释放左氧氟沙星和双氯芬酸的聚合物缀合物。或者，氟喹诺酮左氧氟沙星可与nsaid酮咯酸组合，提供从相同的聚合物缀合物释放左氧氟沙星和酮咯酸的聚合物缀合物。不希望受理论的限制，认为使用生物活性剂的混合物可以有利地提供在预防炎症方面的增强的治疗效果(例如相加效应)。nsaid滴眼剂与抗生素滴眼剂的组合对于限制来自感染的宿主应答的损害也是重要的(textbookofophthalmology，vol12002，bysunitaagarwal，athiyaagarwal，lucioburatto，davidj.apple，jorgel.ali)。因此，聚合物缀合物中的不同的生物活性剂的混合物可能比单一类型的生物活性剂更有效。包含式(ib)的部分的聚合物-生物活性剂缀合物可以具有更高的生物活性剂载荷。例如，包含式(ib)的聚合物-生物活性剂缀合物可以包含超过50mol％的生物活性剂。在一些实施方式中，相对于形成聚合物缀合物的单体的总摩尔数，聚合物-生物活性剂缀合物可包含至多60mol％、至多70mol％、至多80mol％、至多90mol％和甚至至多100mol％的缀合的生物活性剂。本发明的聚合物-生物活性剂缀合物中使用的“生物活性剂”(在本文的某些式中也表示为“d”)选自于由喹诺酮、nsaid及其混合物所组成的组。将喹诺酮抗生素的眼用制剂配制为滴眼剂，当将其仔细地施用至受影响的眼睛时将预防感染或治疗已建立的感染。氟喹诺酮抗生素作为滴眼剂单独施用(即作为单一药剂)或组合施用。将nsaid的眼用制剂配制成滴眼剂，当将其仔细地施用至受影响的眼睛时提供了镇痛并用于治疗炎症。推测将喹诺酮与非甾体抗炎药(nsaid)联合可以在手术后护理中通过预防感染、提供镇痛和治疗炎症提供相加效应。键合至本发明的缀合物的聚合物骨架的喹诺酮和nsaid处于悬垂的形式。通过成为“悬垂的”，生物活性剂不会形成聚合物骨架结构的一部分，并因此可以被释放而不引起聚合物骨架的链长的减少。悬垂构造也可以确保药物的有效释放。技术人员将会理解的是，生物活性剂例如喹诺酮和nsaid具有官能团。生物活性剂中的官能团可用于促进将试剂共价偶联至聚合物骨架。在喹诺酮和nsaid的情况下，这些生物活性剂包含羧酸、羟基和氨基官能团。如上所述，当生物活性剂含有多于一个的此类官能团时，这些官能团有可能与逐步生长聚合中使用的许多单体中的末端官能团反应。例如，聚氨酯缀合物可以用二异氰酸酯单体和二醇单体形成。共聚单体中的异氰酸酯和羟基基团反应形成脲烷连接的聚合物。二醇单体可以包括缀合的生物活性剂。在这种情况下，如果缀合的生物活性剂还包含游离羟基或游离胺官能团，生物活性剂上的游离羟基或游离胺基团可同二醇羟基基团竞争用于与二异氰酸酯单体的异氰酸酯基团反应。如果发生这种情况，生物活性剂可以掺入缀合物的聚合物骨架中，而不是被悬垂。当使用点击化学制备本发明的聚合物-生物活性剂缀合物时，本发明的优点是具有多个官能团的生物活性剂可以共价偶联至聚合物骨架而不需要采用保护基团策略，否则将所述保护基团策略用于保护某些官能团免于反应，从而确保生物活性剂以预先选择的方式共价偶联到聚合物骨架。术语喹诺酮和氟喹诺酮在本文中用于分别指喹诺酮类抗生素和氟喹诺酮类的较窄的组。这些类别的抗生素包括式(xi)和式(xii)的化合物，并且在优选的实施方式中包括式xia和式xiia的氟喹诺酮。式xii和式xiia不是化学意义上的喹诺酮化合物，而是其中的喹诺酮的氮被碳取代的类似物。尽管如此，喹诺酮类抗生素在本领域中被理解为包括此类类似物。喹诺酮抗生素可以处于治疗活性药物或前体药物的形式。将喹诺酮或其药学上可接受的盐缀合至聚合物骨架。本发明使喹诺酮或其药学上可接受的盐能够递送至期望部位以产生治疗效果。一般而言，优选在6位具有氟原子的氟喹诺酮抗生素(如式xia和式xiia中所示、更优选xia)，该抗生素通过拓扑异构酶ii的增高的抑制活性、促进细菌细胞壁的渗透并提供对葡萄球菌的增高的活性来增强抗菌特性。一方面，本发明涉及聚合物-药物缀合物，该缀合物包含聚合物骨架和缀合至聚合物骨架的喹诺酮的氟喹诺酮类。通过本发明的聚合物-生物活性剂缀合物递送的喹诺酮包含选自于由羧酸基团所组成的组中的至少一个官能团。羧酸基团充当了用于将喹诺酮药物缀合至聚合物的反应性官能团。因此，连接至聚合物的药物部分(在本文描述的式中表示为d)是将喹诺酮缀合至聚合物骨架的烷基酯、芳基酯、(酰氧基)烷基酯、[(烷氧基羰基)氧基]烷基酯、[(芳氧基羰基)氧基]烷基、烷基酸酐或芳基酸酐酯连接基团的酸残基。由d表示的部分因此可以是可释放的喹诺酮。喹诺酮可以通过烷基酯、芳基酯、(酰氧基)烷基酯、[(烷氧基羰基)氧基]烷基酯、[(芳氧基羰基)氧基]烷基酯、烷基酸酐或芳基酸酐连接基团缀合至聚合物骨架。已发现烷基酯、芳基酯、(酰氧基)烷基酯、[(烷氧基羰基)氧基]烷基酯、[(芳氧基羰基)氧基]烷基酯、烷基酸酐或芳基酸酐连接基团在生物环境中是水解不稳定的并且可以帮助确保足够量的药物有效地从聚合物缀合物中释放以在聚合物缀合物材料的紧邻处达到治疗水平。如本文所使用的，术语“酸残基”是指在生物活性剂缀合至聚合物骨架后的酯(例如烷基酯、芳基酯、(酰氧基)烷基酯或[(烷氧基羰基)氧基]烷基酯、[(芳氧基羰基)氧基]烷基酯、烷基酸酐或芳基酸酐连接基团)的如下部分，其衍生自生物活性剂的羧酸官能团。酸残基通常具有结构-c(o)-。在喹诺酮的情况下，羧酸基团位于3位。一般而言，芳基酯、(酰氧基)烷基酯或[(烷氧基羰基)氧基]烷基酯基团是优选的。这些基团通常提供更有效的活性喹诺酮试剂的释放。在一组实施方式中，生物活性剂选自如本文上述的式(xi)或式(xii)的喹诺酮。优选的喹诺酮具有式xi，其中a3是氮。优选的化合物具有式(xi)，其中a3是n。在优选组的实施方式中，式(xi)或(xii)中的取代基a2是cy1，其中y1是卤素并且更具体地是氟，即a2是基团c-f。在该实施方式中，生物活性剂选自式(xia)和式(xiia)的氟喹诺酮的组：其中，a1选自n或-cy1-，其中y1选自于由氢、卤素(特别是氯或氟)、烷基(特别是c1至c4烷基)、卤代烷(特别是用选自氯和氟的1个至3个卤素取代的c1至c4烷基)、-o-烷基(特别是c1至c4烷氧基)、卤代烷氧基(优选用1至3个氟取代的c1至c4烷氧基，如二氟甲氧基)、-s-烷基、腈、胺、氨基自由基、no2所组成的组，或者y1与b1形成桥(优选选自亚甲基、氮和氧和硫的3元桥，其中，所述桥任选地由c1至c4烷基取代，如任选由c1至c4烷基取代的三亚甲基)；a3选自-n-或-c-，优选n；a4选自于由n和-cb3所组成的组；其中b3是h；或者与b1一起形成桥-b3-b1-，其中b3是-s-且b1是-ch(b4)-，其中b4是h或甲基(优选在桥形成的实施方式中，化合物具有式(xia)，并且a3是n)；当a3是-n-时，b1选自于由氢、烷基(优选c1至c4烷基)、取代的烷基(优选卤代c1至c4烷基，如氟代c1至c4烷基)、任选取代的环烷基(优选环丙基和氟代环丙基)、芳基(优选苯基)、取代的芳基(优选卤代芳基，如4-氟苯基和2,4-二氟苯基)、杂芳基(如吡啶基)、取代的杂芳基(如用选自氟代c1至c4烷基和氨基的1至3个取代基取代的2-吡啶基)或-o-烷基(优选c1至c4烷氧基)所组成的组；并且其中b1可与a1形成桥(优选选自亚甲基、氮和氧和硫的3元桥，其中所述桥任选地由1或2个c1至c4烷基取代)或b1可与b3形成桥(当a4是cb3时)，其中在桥-b3-b1-中b3基团是-s-且b1是-ch(b4)-，其中b4是h或甲基(优选在桥-b3-b1-形成的实施方式中，化合物具有式xia，并且a3是n)；b2选自于由氢、卤素、-oh、-ch3或氨基自由基所组成的组；e选自氢、卤素(优选氟或氯)、烷基(优选c1至c4烷基)、任选取代的芳基(优选任选取代的苯基或吡啶基，其中取代的苯基和取代的吡啶基优选包含1至3个取代基，所述取代基独立地选自于由c1至c4烷基、c1至c4烷基氨基、c1至c4烷氧基和羟基所组成的组)、烷氧基(优选c1至c4烷氧基)；氨基自由基，优选具有4至9个的组成环或稠环的成员的任选取代的杂环或杂双环，且所述杂环或杂双环包含1或2个氮原子以及任选的氧原子或硫原子中的一个(优选任选的取代基包括选自于由c1至c4烷基、螺c3至c5环烷基、氨基、羟基、c1至c4烷基氨基、1-甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧基-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基]、3-(氨基甲基)-4-甲氧亚胺所组成的组中的1至3个取代基并且可任选包括亚甲基桥)；以及任选地用1至3个取代基取代的具有3至6个环成员的环脂族基团，所述取代基选自于由c1至c4烷基、氨基、c1至c4烷基氨基、羟基和c1至c4烷氧基所组成的组。在一组实施方式中，活性剂包括典型地具有式xi或式xii并且选自于由以下所组成的组中的喹诺酮：阿拉曲沙星、氨氟沙星、avarofloxacin、巴洛沙星、贝西沙星、卡达唑胺(cadazolid)、西诺沙星、环丙沙星、克林沙星、达氟沙星、德拉沙星、右氧氟沙星、二氟沙星、ds-8587、依诺沙星、恩诺沙星、非那沙星、氟罗沙星、氟甲喹、加雷沙星、加替沙星、吉米沙星、格帕沙星、依巴沙星、krpam1977x、krp-am1977y、左氧氟沙星、洛美沙星、马波沙星、米洛沙星、莫西沙星、那氟沙星、(s)-那氟沙星(wck771)、萘啶酸、奈诺沙星(nemonoxacin)、诺氟沙星、氧氟沙星、奥比沙星、奥索利酸、奥泽沙星、帕珠沙星、培氟沙星、吡哌酸、吡咯米酸、普多沙星、普卢利沙星、罗索沙星、芦氟沙星、沙拉沙星、西他沙星、司帕沙星、替马沙星、托氟沙星、曲伐沙星、尤利沙星(ulifloxacin)、wck2349和zabofloxacin。具有式(xia)和式(xiia)的可释放的氟喹诺酮的一些具体实例：本文中所述的为贝西沙星、莫西沙星、环丙沙星、依诺沙星、氟罗沙星、加替沙星、洛美沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星((s)-氧氟沙星)、右氧氟沙星((r)-氧氟沙星)、诺氟沙星、培氟沙星、芦氟沙星、巴洛沙星、格帕沙星、帕珠沙星、司帕沙星、替马沙星、托氟沙星、克林沙星、吉米沙星、西他沙星、曲伐沙星、阿拉曲沙星、卡达唑胺、普卢利沙星、非那沙星、氨氟沙星、尤利沙星、氟甲喹、德拉沙星、avarofloxacin(jnj-q2)、zabofloxacin、那氟沙星、wck771、(s)-那氟沙星、wck2349、krp-am1977x、krp-am1977y、ds-8587、沙拉沙星、达氟沙星、普多沙星、恩诺沙星、依巴沙星、马波沙星、奥比沙星、二氟沙星。在一组实施方式中，活性剂包括典型地具有式xi或式xii并且选自于由贝西沙星、环丙沙星、加替沙星、左氧氟沙星和莫西沙星所组成的组中的喹诺酮。如本发明所述，喹诺酮通过-cooh位置连接至聚合物骨架。因此，当连接至聚合物骨架时，-cooh形成烷基酯、芳基酯、(酰氧基)烷基酯、[(烷氧基羰基)氧基]烷基酯、[(芳氧基羰基)氧基]烷基酯、烷基酸酐或芳基酸酐连接基团的酸残基(-c(o)o-)。在本文所述的式中，当喹诺酮(由d表示)与连接基团z缀合时，形成烷基酯、芳基酯、(酰氧基)烷基酯、[(烷氧基羰基)氧基]烷基酯、[(芳氧基羰基)氧基]烷基酯、烷基酸酐或芳基酸酐连接基团。也就是说，式(xi、xii、xia、xiia)的喹诺酮与z一起形成烷基酯、芳基酯或(酰氧基)烷基酯、[(烷氧基羰基)氧基]烷基酯、[(芳氧基羰基)氧基]烷基酯、烷基酸酐或芳基酸酐连接基团。z的一些具体实例如下所述。在一些实施方式中，1-cooh经由酸酐键连接至聚合物骨架。在一些实施方式中，1-cooh经由酯键连接至聚合物骨架。在一些实施方式中，1-cooh经由芳基酯键连接至聚合物骨架。在一些实施方式中，1-cooh经由(酰氧基)烷基酯、[(烷氧基羰基)氧基]烷基酯或[(芳氧基羰基)氧基]烷基酯连接至聚合物骨架。在本发明的上下文中，作为游离酸形式提及通式(xi或xii)的喹诺酮可能是方便的。例如，莫西沙星的游离酸形式是1-环丙基-7-[(1s,6s)-2,8-二氮杂二环壬烷-8-基]-6-氟代-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸。将理解的是，基团d、d1和d2是指酸的羰基部分，并且z、z1和z2是指式(i)和式(ib)的聚合物缀合物中的酯的醇部分。可通过聚合物-生物活性剂缀合物递送的喹诺酮的一些实例是西诺沙星、加雷沙星、米洛沙星、萘啶酸、奈诺沙星、奥索利酸、奥泽沙星、吡哌酸、吡咯米酸、罗索沙星。这些喹诺酮示于表1中。此类药物通过位于喹诺酮的3-位的羧酸官能团缀合到本发明的聚合物缀合物的聚合物骨架。表1喹诺酮优选地，喹诺酮选自氟喹诺酮。可通过聚合物-生物活性剂缀合物递送的氟喹诺酮的一些实例为：贝西沙星、莫西沙星、环丙沙星、依诺沙星、氟罗沙星、洛美沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星((s)-氧氟沙星)、右氧氟沙星((r)-氧氟沙星)、加替沙星、诺氟沙星、培氟沙星、芦氟沙星、巴洛沙星、格帕沙星、帕珠沙星、司帕沙星、替马沙星、托氟沙星、克林沙星、吉米沙星、西他沙星、曲伐沙星、阿拉曲沙星、卡达唑胺、普卢利沙星、非那沙星、氨氟沙星、尤利沙星、氟甲喹、德拉沙星、avarofloxacin(jnj-q2)、zabofloxacin、那氟沙星、wck771、(s)-那氟沙星、wck2349、krp-am1977x、krp-am1977y、ds-8587、沙拉沙星、达氟沙星、普多沙星、恩诺沙星、依巴沙星、马波沙星、奥比沙星、二氟沙星。这些氟喹诺酮示于表2中。此类药物通过位于氟喹诺酮的6位的羧酸官能团缀合至本发明的聚合物缀合物的聚合物骨架。表2氟喹诺酮更优选地，可释放的氟喹诺酮选自贝西沙星、莫西沙星、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星((s)-氧氟沙星)、右氧氟沙星((r)-氧氟沙星)和加替沙星。一般而言，nsaid是通常用于抑制疼痛和炎症的重要的治疗类药物。属于该类的药物通常具有以下四种主要活性中的一种或多种：止痛(通过除减少炎症之外的机制提供疼痛的缓解)、退热(降低升高的体温的能力)、抗炎(降低炎症的能力)和排尿酸(促进尿酸排泄的能力，例如用于治疗痛风)的活性。nsaid可根据其化学结构进行分类。一类重要的nsaid是取代的羧酸nsaid。这类nsaid中的成员可以包括：乙酸衍生物，如吲哚乙酸衍生物和吡咯乙酸衍生物；及丙酸衍生物；以及在芳香环(如阿司匹林中)上取代的羧酸基团。在一个实施方式中，nsaid是链烷酸nsaid。例如，双氯芬酸是具有如下所示的化学结构的非甾体抗炎药(nsaid)：双氯芬酸具有抗炎、止痛和退热的性质。在常规的治疗中，双氯芬酸用于治疗肌肉骨骼疾病和用于疼痛管理，并且通常配制为用于此类用途的局部用凝胶、洗剂和贴剂、口服制剂和可注射形式。例如，双氯芬酸可用于治疗眼部手术后的眼部不适、炎症和肿胀，并且典型地以滴眼剂施用以进行此类治疗。它也可以用于治疗与骨关节炎相关的关节炎症和肿胀，并且通常作为用于此类治疗的局部用凝胶或口服片剂施用。例如，酮咯酸是具有如下所示的化学结构的非甾体抗炎药(nsaid)：酮咯酸具有抗炎、止痛和退热的特性。在常规的治疗中，酮咯酸用于管理疼痛和炎症，并且通常配制为用于此类用途的局部用凝胶、洗剂和贴剂、滴眼剂、口服制剂和可注射形式。例如，酮咯酸可用于治疗眼部手术后的眼部不适、炎症和肿胀，并且典型地以滴眼剂施用以进行此类治疗。它也可以用于治疗与骨关节炎相关的关节炎症和肿胀，并且通常作为用于此类治疗的关节内注射剂施用。例如，溴芬酸是具有如下所示的化学结构的非甾体抗炎药(nsaid)：溴芬酸具有抗炎、止痛和退热的特性。在常规的治疗中，溴芬酸用于管理疼痛和炎症，并且通常配制为用于此类用途的滴眼剂。例如，溴芬酸可以用于治疗与白内障手术相关的不适、炎症和肿胀，并且通常作为用于此类治疗的滴眼剂施用。一方面，本发明涉及聚合物-nsaid缀合物，该缀合物包含生物可降解的聚合物骨架以及通过芳基酯基团悬垂至聚合物骨架的缀合的非甾体抗炎药(nsaid)。如上所述讨论的，本发明的聚合物-nsaid缀合物包含缀合至聚合物骨架的取代的羧酸nsaid。缀合的nsaid药物部分由本文所述的式中的基团“d”表示。由d表示的药物部分可以是可释放的nsaid类似物。在一些实施方式中，d是上面提及的式(xx)的取代的羧酸nsaid的酸残基。如本发明所述，nsaid通过1-cooh位置连接至聚合物骨架。因此，当连接至聚合物骨架时，1-cooh形成烷基酯、芳基酯、(酰氧基)烷基酯、[(烷氧基羰基)氧基]烷基酯、[(芳氧基羰基)氧基]烷基酯、烷基酸酐或芳基酸酐连接基团的酸残基(-c(o)o-)。在本文所述的式中，当nsaid(由d表示)与连接基团z缀合时，形成烷基酯、芳基酯、(酰氧基)烷基酯、[(烷氧基羰基)氧基]烷基酯、[(芳氧基羰基)氧基]烷基酯、烷基酸酐或芳基酸酐连接基团。也就是说，式(xx)的nsaid与z一起形成烷基酯、芳基酯、(酰氧基)烷基酯、[(烷氧基羰基)氧基]烷基酯、[(芳氧基羰基)氧基]烷基酯、烷基酸酐或芳基酸酐连接基团。z的一些具体实例如下所述。在一些实施方式中，1-cooh经由酸酐键连接至聚合物骨架。在一些实施方式中，1-cooh经由酯键连接至聚合物骨架。在一些实施方式中，1-cooh经由芳基酯键连接至聚合物骨架。在一些实施方式中，1-cooh经由(酰氧基)烷基酯、[(烷氧基羰基)氧基]烷基酯或[(芳氧基羰基)氧基]烷基酯连接至聚合物骨架。通常，芳基酯、(酰氧基)烷基酯和[(烷氧基羰基)氧基]烷基酯提供更有利的活性nsaid试剂的释放。在式(xx)中，部分“e”表示任选取代的环系。在一些实施方式中，e选自于由任选取代的脂环族环系(其可以是非芳香碳环或非芳香杂环)和任选取代的芳基环系(其可以是碳环芳基或杂环芳基)所组成的组。合适的环系可以含有5至16个环成员、5至12个环成员或5至6个环成员。在式(xx)中，部分“j”选自于由键或官能团所组成的组。当j是键时，其合适地是单个共价键。当j是官能团时，优选j是酯官能团(-o(co)-)。在式(xx)中，r4和r5各自独立地选自于由键和任选取代的脂族基团所组成的组。在一些实施方式中，r4是任选取代的脂族基团。合适的脂族基团可以是直链或支链的c1至c3(优选c1至c2)烃基(例如亚甲基或亚乙基烃基)。合适的任选的取代基可以包括直链或支链的c1至c3烷基、优选c1烷基(甲基)。在一些实施方式中，r5是任选取代的脂族基团。合适的脂族基团可以是直链或支链的c1至c3(优选c1至c2)烃基(例如亚甲基或亚乙基烃基)。合适的任选的取代基可以包括直链或支链c1至c3烷基、优选c1烷基(甲基)。在一些实施方式中，r5是键。在一些实施方式中，d是具有式(xxa)结构的取代的nsaid的酸残基：其中，g在每次出现时独立地选自于由碳原子和杂原子所组成的组；---表示任选的键；r6是取代基基团；p表示取代基基团的数量，并且是处于0-5的范围内的整数；m是0或1；以及r4、r5和j在式(xx)中定义。在式(xxa)的一些实施方式中，r4是任选取代的c1-c2烃基，且j和r5各自表示键。此类化合物可以由式(xxb)或式(xxc)的化合物表示：其中，g、r6、p和m如本文中定义。本领域技术人员将能够确定各种取代的羧酸nsaid的化学结构。可以由本发明的聚合物-nsaid缀合物递送的取代的羧酸nsaid的实例显示在表1中。将理解的是，在式(i)和式(ib)的缀合物中，可释放的生物活性剂d、d1、d2表示为酸酯的羰基部分，并且接头z、z1、z2是酯的醇部分。用于在羧基处缀合的合适的nsaid的具体实例包括表3中示出的那些。表3取代的羧酸nsaid(例如表1中列出的那些)可以是乙酸或丙酸衍生物。由于药物化合物在将药物缀合至芳基酯键的羧酸基团方面的结构相似性，本发明通常可适用于取代的羧酸nsaid类别。就药物释放而言，本发明的聚合物-nsaid缀合物的性能因此可适用于该类中的药物的范围。在本发明的聚合物-nsaid缀合物的一些具体实施方式中，d是选自于由如下所组成的组中的羧酸nsaid的酸残基：醋氯芬酸、阿明洛芬、氨芬酸、溴芬酸、卡洛芬、双氯芬酸、恩芬那酸、依托度酸、氟灭酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、尼氟酸、托芬那酸、苄达酸、苯噁洛芬、柏莫洛芬、布氯酸、布替布芬、桂美辛、环氯茚酸、氯吡酸、右布洛芬、右酮洛芬、联苯乙酸、芬布芬、芬克洛酸、非诺洛芬、芬替酸、氟诺洛芬、氟尼辛、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、三苯唑酸、伊索克酸、酮洛芬、利克飞龙(licofelone)、氯那唑酸、洛索洛芬、罗美昔布、甲嗪酸、莫苯唑酸、萘普生、奥沙普嗪、吡拉唑酸、吡咯芬、普拉洛芬、丙替嗪酸、舒林酸、舒洛芬、噻洛芬酸、托美丁、柏莫洛芬、布氯酸、伊索克酸、酮洛芬、洛索洛芬、扎托洛芬、巴柳氮、芬度柳、奥沙拉嗪、希莫洛芬、美沙拉嗪、柳氮磺胺吡啶、乙酰水杨酰水杨酸、阿氯芬酸、阿司匹林、苯噁洛芬、5-溴代水杨酸乙酸酯、辛可芬、双醋瑞因、地匹乙酯、磷柳酸、异丁芬酸、吲哚洛芬、氯美辛、酮咯酸、佐美酸、阿克他利、氯尼辛、水杨酰胺o-乙酸、二氟尼柳、龙胆酸和双水杨酯。在具体的实施方式中，d是羧酸nsaid的酸残基，所述羧酸nsaid选自在分子内具有超过一个亲核部分的由如下所组成的组：醋氯芬酸、阿明洛芬、氨芬酸、巴柳氮、溴芬酸、卡洛芬、氯尼辛、双氯芬酸、恩芬那酸、依托度酸、氟灭酸、氟尼辛、磷柳酸、龙胆酸、罗美昔布、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美沙拉嗪、尼氟酸、水杨酰胺o-乙酸、双水杨酯、柳氮磺胺吡啶、托芬那酸、希莫洛芬。在具体的实施方式中，d是选自于由双氯芬酸、酮咯酸和吲哚美辛所组成的组中的羧酸nsaid的酸残基。在具体的实施方案中，d是含有另一亲核部分的羧酸nsaid的酸残基。在优选组的实施方式中，d是选自于由双氯芬酸和溴芬酸所组成的组中的羧酸nsaid的酸残基。在一组实施方式中，本发明的聚合物-生物活性剂缀合物包含式(i)的部分：其中，t在每次出现时表示三唑部分；q在每次出现时被独立地选择并且可存在或不存在，且当存在时表示连接基团；r是任选取代的直链或支链烃并且可以包括任选取代的芳香烃或杂芳香烃；z是可断裂的连接基团；以及d是选自式(x)的喹诺酮和/或式(xx)的nsaid中的可释放的生物活性剂。结合至本发明的聚合物缀合物的喹诺酮和nsaid是可释放的生物活性剂。在本文中与生物活性剂结合使用的术语“可释放的”是指生物活性剂能够从聚合物骨架共价地解偶联或断裂从而以生物活性或生理活性的形式释放到环境中。例如，生物活性剂能够从以上的通式(i)、通式(ib)、通式(iia)、通式(iib)、通式(iiia)、通式(iiib)、通式(iv)、通式(ixa)和通式(ixb)中定义的z(或者z1和z2)基团释放或断裂。生物活性剂的释放可以通过暴露于生理条件或生物环境的缀合物来促进。当释放时，生物活性剂是生物活性的或者将在体内或体外转化为生物活性形式(例如，如在前药生物活性剂的情况中)。生物活性剂的可释放的能力通常是生物活性剂各自以悬垂的形式经由可断裂的连接基团偶联至聚合物骨架的结果，所述可断裂的连接基团由本文所述的式中的部分“z”或者z1和z2表示。可断裂的连接基团可以将生物活性剂直接或通过间隔物部分偶联至聚合物骨架。因此可断裂的连接基团的断裂将促进生物活性剂的释放。z的一些具体实例如下所述。在一个实施方式中，将喹诺酮和nsaid释放，使得它们不包含衍生自聚合物骨架或连接基团z的残基。这意味着各生物活性剂以其实质上原始的形式释放(即，在缀合之前)，并且基本上不含例如衍生自聚合物骨架和/或将生物活性剂连接至聚合物骨架的基团的聚合物或寡聚物的片段。因此，就此而言，本文所述的式中的连接基团z被认为是缀合物的聚合物骨架的一部分。在式(i)、式(ib)、式(iia)、式(iib)、式(iiia)、式(iiib)、式(iv)、式(ixa)和式(ixb)的部分中，生物活性剂(d)或者d1和d2通过由z或者z1和z2表示的可断裂的连接基团偶联至r。如本文所使用的，“连接基团”是指将d偶联至r的通常二价的取代基基团。取代基基团是可断裂的，以使得生物活性剂是可释放的。在一些实施方式中，由z表示的可断裂的连接基团是将生物活性剂直接偶联至聚合物骨架的可断裂的共价键。在其它实施方式中，由z表示的可断裂的连接基团包含间隔物部分和可断裂的共价键。间隔物部分连接至聚合物骨架，而可断裂的共价键将间隔物部分偶联至生物活性剂。在本发明的聚合物-生物活性缀合物的一些实施方式中，其条件是z不包含三唑部分。因此，本发明的聚合物缀合物不包含通过点击化学反应的产物偶联到聚合物骨架的生物活性剂。将生物活性剂(d)与连接基团(z)偶联的共价键不是碳-碳键。因此，可断裂的共价键通常将形成选自以下的官能团的一部分：烷基酯、芳基酯、(酰氧基)烷基酯、[(烷氧基羰基)氧基]烷基酯、[(芳氧基羰基)氧基]烷基酯、烷基酸酐或芳基酸酐。在这些官能团中，芳基酯和(酰氧基)烷基酯或[(烷氧基羰基)氧基]烷基酯是优选的。本领域技术人员将认识到，此类基团能够被断裂(例如水解、酶促和/或通过自由基机理)，以释放生物活性剂。本发明优选使用选自烷基酯、芳基酯、(酰氧基)烷基酯、[(烷氧基羰基)氧基]烷基酯、[(芳氧基羰基)氧基]烷基酯、烷基酸酐或芳基酸酐连接基团中的基团，以将生物活性剂缀合至聚合物骨架，因为发现此类连接基团在生物环境中是水解不稳定的。此类连接基团通常也可以比可能存在于聚合物-生物活性剂缀合物中的其它基团或部分更不稳定，例如诸如，可存在于本发明的一些实施方式的聚合物缀合物的聚合物骨架中的生物可降解部分。烷基酯、芳基酯、(酰氧基)烷基酯、[(烷氧基羰基)氧基]烷基酯、[(芳氧基羰基)氧基]烷基、烷基酸酐或芳基酸酐酯连接基团可进一步有助于确保足够量的药物从聚合物缀合物中有效释放，以在聚合物缀合物材料的紧邻处中达到治疗水平。在本发明的聚合物-生物活性缀合物中特别有用的nsaid包含羧基基团或其盐。羧基可以是链烷羧酸(如同在许多nsaid中的情况)，或者可以是芳香取代基(如同在阿司匹林和氯尼辛的情况下)。当生物活性剂是nsaid时，由于生物活性剂通过取代的羧酸的羧酸(-cooh)部分缀合至聚合物骨架，可断裂的共价键形成烷基酯、芳基酯或(酰氧基)烷基酯、[(烷氧基羰基)氧基]烷基酯、[(芳氧基羰基)氧基]烷基酯、烷基酸酐或芳基酸酐基团的一部分。当存在时，如上所示的式(x)的喹诺酮和式(xx)的nsaid各自通过基团z偶联至聚合物骨架。当生物活性剂是式(xi或xii)的喹诺酮或者式(xx或xxa)的nsaid时，药物和接头z形成酯，如烷基酯、芳基酯或(酰氧基)烷基酯、[(烷氧基羰基)氧基]烷基酯、[(芳氧基羰基)氧基]烷基酯、烷基酸酐或芳基酸酐连接基团。因此，在式(x或xa)或者式(xx或xxa)中，活性喹诺酮或nsaid共价连接至z，从而形成酯键的羰基部分，且z、z1和z2形成酯键的醇部分。所述酯可以是烷基酯、芳基酯、(酰氧基)烷基酯、[(烷氧基羰基)氧基]烷基酯或[(芳氧基羰基)氧基]烷基酯键。在此类实施方式中，喹诺酮或nsaid将包含酯的酸残基(羰基部分)，而z将包含酯的醇残基。当酯、(酰氧基)烷基酯或[(烷氧基羰基)氧基]烷基酯或[(芳氧基羰基)氧基]烷基酯连接基团水解或断裂时，羧酸基团将在喹诺酮或nsaid上形成。酸酐可以是烷基酸酐或芳基酸酐键。在此类实施方式中，喹诺酮或nsaid将包含酯的酸残基(羰基部分)，而z将包含酸酐的其它酸残基。当酸酐水解或断裂时，羧酸基团将在喹诺酮或nsaid上以及在形成z的一部分的烷基或芳基基团上形成。可断裂的共价键的分解可水解促进(即水解断裂)并可在水和酸或碱的存在下发生。在一些实施方式中，断裂可以在催化或至少有助于断裂过程的一种或多种水解酶或者其它内源性生物化合物的存在下发生。例如，酯键可以被水解断裂以产生羧酸和醇。至少生物活性剂可从缀合物本身释放。然而，如下文进一步描述的，聚合物骨架还可以在体内或体外生物降解，以使得聚合物骨架断裂成较低分子量的片段，生物活性剂通过z保持与这样的片段连接。在那种情况下，生物活性剂仍然能够从z释放或断裂，z可能仍然或可能不会与聚合物缀合物本身联合。在一些实施方式中，接头可以是分支的。在接头是分支的情况下，可将两种以上的可释放的生物活性剂附加到接头部分。可以形成z的一部分的间隔物部分的一些具体实施方式包括：-o-；以及任选取代的-o-ar-c(o)o-、-o-ar-c(o)-nra、-o-ar-、-o-ar-、-c(o)o-c1-c18亚烷基-o-、-o-c1-c18亚烷基-o-、-o-c1-c18亚烷基-nra-、-oc(o)-c1-c18亚烷基-o-、-c(o)-c1-c18亚烷基-o-，并且其中ra如上定义。在本发明的一种形式中，示例性的间隔物部分包括：-o-；-c(o)-；以及-oc(o)-c1-18亚烷基-c(o)-，例如-oc(o)-c2-3亚烷基-c(o)-、-o-c5-6ar-c(o)o-和-c(o)o-c5-6ar-c(o)o-。间隔物部分的选择将决定生物活性剂与聚合物骨架的间距。本领域技术人员将能够基于对空间约束、相化学和表面化学的评估来选择适当的间隔物部分。例如，较大的生物活性剂可以通过选择较长的间隔物部分而有利地与单体间隔开。在本发明的聚合物缀合物的一些实施方式中，生物活性剂(d)为具有式(xi)或式xii(优选具有式(xi)，其中a3为n)的喹诺酮，其中cooh为酸残基(-c(o)-)，并且z具有选自于由以下所组成的组中的式：(i)(r)-o-(d)；(ii)(r)-j-ar-o-(d)；(iii)(r)-j-c1-c12亚烷基-o-(d)；(iv)(r)-j-ar-j-c1-c12亚烷基-o-(d)；(v)(r)-j-c1-c12亚烷基-j-ar-o-(d)；(vi)(r)-j-c1-c12亚烷基-j-ar-q-c1-c12亚烷基-o-(d)；其中，(r)表示键合至聚合物骨架中的r基团的连接基团的末端，且(d)表示键合至喹诺酮药物的连接基团的末端；ar是任选取代的芳香烃或杂芳香烃；以及j选自于由-(o)-、-c(o)-、-o-c(o)-、-o-c(o)-o-、-c(o)-o-、-c(o)oc(o)-、-c(o)nrac(o)-、-oc(o)nra-、-nrac(o)o-、-nra-、-nrac(o)nra-、-nrac(o)-、-c(o)nra-、-s-、-o-c(s)-、-c(s)-o-、-s-c(o)-、-c(o)-s-、-nrac(s)-和-c(s)nra-所组成的组，其中ra为氢或c1至c6烷基。优选的j选自于由-o-、-c(o)-、-o-c(o)-、-o-c(o)-o-所组成的组。优选的亚烷基可以是直链亚烷基或支链亚烷基，并且优选的c1-c12亚烷基包括由c1至c4烷基(优选甲基)取代的c1-c4直链亚烷基(优选亚甲基)。在本发明的聚合物缀合物的一些实施方式中，生物活性剂(d)是具有式(xx)的nsaid，其中1-cooh是烷基酯、芳基酯或(酰氧基)烷基酯、[(烷氧基羰基)氧基]烷基酯或[(芳氧基羰基)氧基]烷基酯连接基团的酸残基(-c(o)o-)，且z具有选自于由以下所组成的组中的式：(i)(r)-o-(d)；(ii)(r)-j-ar-o-(d)；(iii)(r)-j-c1-c12亚烷基-o-(d)；(iv)(r)-j-ar-j-c1-c12亚烷基-o-(d)；(v)(r)-j-c1-c12亚烷基-j-ar-o-(d)；(vi)(r)-j-c1-c12亚烷基-j-ar-q-c1-c12亚烷基-o-(d)；其中，(r)表示键合至聚合物骨架中的r基团的连接基团的末端，且(d)表示键合至nsaid药物的连接基团的末端；ar是任选取代的芳香烃或杂芳香烃；以及j选自于由-o-、-c(o)-、-o-c(o)-、-o-c(o)-o-、-c(o)-o-、-c(o)oc(o)-、-c(o)nrac(o)-、-oc(o)nra-、-nrac(o)o-、-nra-、-nrac(o)nra-、-nrac(o)-、-c(o)nra-、-s-、-o-c(s)-、-c(s)-o-、-s-c(o)-、-c(o)-s-、-nrac(s)-和-c(s)nra-所组成的组，其中ra为氢或c1至c6烷基。优选的j选自于由-o-、-c(o)-、-o-c(o)-、o-c(o)-o-所组成的组。优选的亚烷基可以是直链亚烷基或支链亚烷基，并且优选的c1-c12亚烷基包括由c1至c4烷基(优选甲基)取代的c1-c4直链亚烷基(优选亚甲基)。术语“芳香烃”和“杂芳香烃”，包括r和z的定义(与基团“ar”相结合)表示包含至少一个芳香环或杂芳香环的任何环系。芳香烃或杂芳香烃可任选地由一个或多个如本文所述的任选的取代基取代。芳香烃或杂芳香烃可以包含适当数量的环成员。在一些实施方式中，芳香烃或杂芳香烃包含5至12个环成员。术语“环成员”表示形成环系的一部分的原子。在芳基基团中，环原子各自为碳。在杂芳香烃基团中，一个或多个环原子是杂原子。杂原子的实例是o、n、s、p和se，特别是o、n和s。当两个以上的杂原子存在于杂芳香烃基团中时，这些杂原子在每次出现时可以相同或不同。合适的芳香烃可以选自于由苯基、联苯基、萘基、四氢萘基、茚基、薁基等所组成的组。合适的杂芳香烃可以选自于由呋喃基、苯硫基(thiophenyl)、2h-吡咯基、吡咯啉基、噁唑啉基、噻唑啉基、二氢吲哚基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、异噁唑啉基、异噻唑啉基、噁二唑啉基(oxadiazolinyl)、三唑啉基、噻二唑啉基、四唑啉基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三氮烯基、吲哚基、异吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基等。在本发明的一些实施方式中，ar是任选取代的c5-12芳香烃。在一些实施方式中，ar是任选取代的苯基(c6芳香烃)。在一些具体的实施方式中，ar是对位或间位取代的苯基。在一些具体的实施方式中，ar是任选取代的吡啶基(c5杂芳香的)。在本发明的聚合物-生物活性剂缀合物的一些实施方式中，当生物活性剂(式(i)中的d或式(ii)中的d1、d2)是通过cooh连接至聚合物骨架的喹诺酮或nsaid时，连接基团(式(i)中的z以及式(ii)中的z1、z2)具有选自于由以下所组成的组中的式：(r)-o-(d)；(r)-oc(o)-ar-o-(d)；(r)-nhc(o)-ar-o-(d)；(r)-c(o)o-c1-12亚烷基-o-(d)；(r)-oc(o)-c1-12亚烷基-o-(d)；(r)-oc(o)-(d)；在一个实施方式中，当喹诺酮通过cooh连接至聚合物骨架时，则z为-o-、-o-c6-芳基-c(o)o-、-o-c6-芳基-c(o)nh。在本发明的聚合物-生物活性剂缀合物的一些实施方式中，当生物活性剂(d)为通过cooh连接至聚合物骨架的氟喹诺酮时，则z具有选自于由以下所组成的组中的式：(r)-o-(d)；(r)-oc(o)-ar-o-(d)；(r)-nhc(o)-ar-o-(d)；(r)-c(o)o-c1-12亚烷基-o-(d)；(r)-oc(o)-c1-12亚烷基-o-(d)；(r)-oc(o)-(d)；在一个实施方式中，当氟喹诺酮通过cooh连接至聚合物骨架时，则z为-o-、-oc(o)-、-o-c6-芳基-c(o)o-以及-o-c6-芳基-c(o)nh-。优选的实施方式为烷基、缩醛。进一步优选的实施方式为芳基，更特别是phb、mhb和吡哆醇。除了式(i)或式(ib)的部分之外，本发明的缀合物还可以包含作为其聚合物骨架结构的一部分的接头链段。接头链段可以偶联至一个或多个式(i)或式(ib)的部分。与式(i)或式(ib)的部分的各偶联经由三唑部分发生。因此，当存在时，接头链段可用于将缀合物中的式(i)或式(ib)的部分间隔开。如本文所使用的，术语“接头链段”是指通常为二价的片段。接头链段的存在可以是有利的，因为它使得能够通过选择期望的接头链段来调节缀合物的物理性质，从而提供大分子被定制用于特定应用的途径。例如，可以通过选择合适的接头链段将硬链段和/或软链段并入缀合物的聚合物骨架中。通过使包含悬垂的生物活性剂的单体与包含接头部分的共聚单体聚合，可以将接头链段引入聚合物-生物活性剂缀合物的聚合物骨架。在此类实施方式中，接头链段可以来源于共聚单体的接头部分。在一些实施方式中，接头链段可以选自于由任选取代的直链或支链脂族烃、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的聚合物接头链段以及它们的组合所组成的组。任选取代的直链或支链脂族烃接头链段可以选自任选取代的c1至c20、c1至c10或c1至c6直链或支链脂族烃。脂族烃可以是饱和或不饱和的烃。任选取代的脂族烃接头链段可来源自脂肪酸(如乙酸、丙酸、丁酸、戊酸和己酸)、糖醇(如木糖醇和甘露糖醇)以及氨基酸(如谷氨酸和赖氨酸)。任选取代的碳环基接头链段可以包含3个至12个、3个至8个或5个至6个碳环成员。任选取代的杂环基接头链段可以包含3个至12个、3个至8个或5个至6个环成员以及1个、2个、3个、4个或更多个杂原子作为环的一部分。杂原子可以独立地选自于由o、n和s所组成的组。任选取代的芳基接头链段可包含3个至12个、3个至8个或5个至6个碳环成员以及至少一个不饱和度(unsaturation)。任选取代的杂芳基接头链段可以包含3个至12个、3个至8个或5个至6个环成员以及1个、2个、3个、4个或更多个杂原子作为环的一部分。杂原子可以独立地选自于由o、n和s所组成的组。杂芳基接头链段还包含至少一个不饱和度。任选取代的聚合物接头链段可以包含任何合适的聚合物或共聚物。在一些实施方式中，可期望聚合物是生物相容的和/或生物可降解的。本领域技术人员将能够选择合适的生物相容的和/或生物可降解的聚合物。示例性的生物相容的聚合物可以选自聚醚、聚酯、聚酰胺、聚氨酯及其共聚物。共聚物可以是例如聚(醚-酯)、聚(氨酯-醚)、聚(氨酯-酯)、聚(酯-酰胺)等。优选的生物相容的聚合物是聚醚、聚酯、聚氨酯及其共聚物。示例性的聚醚可以是c2至c4亚烷基二醇的聚合物，例如聚乙二醇和聚丙二醇，优选聚乙二醇。示例性的聚酯可以是聚己内酯、聚(乳酸)、聚(乙醇酸)和聚(乳酸-共-乙醇酸)。在一种形式中，聚合物接头链段可以包含生物可降解的聚合物。合适的生物可降解的聚合物可包含选自于由酯、酰胺、脲烷(氨基甲酸酯)、脲和二硫化物部分所组成的组中的至少一个生物可降解部分，优选酯或脲烷部分。用于聚合物接头链段中的生物可降解的聚合物可具有这些部分的组合。接头链段可以修饰缀合物的性质并影响生物活性剂释放。例如，聚醚接头链段(例如聚乙二醇)可以使缀合物更加亲水的。不希望受理论限制，认为包含亲水性片段作为其聚合物骨架的一部分的缀合物可促进生物活性剂的释放。这在期望生物活性剂的更快速释放的情况下可以是有利的。相反，包含疏水性链段作为其骨架的一部分的缀合物可以延迟生物活性剂的释放。可以通过将疏水性聚合物接头(例如聚己内酯连接部分)引入缀合物中来引入疏水性链段。在一组实施方式中，聚合物-生物活性剂缀合物包含聚醚链段作为聚合物骨架的一部分。聚醚链段可以来源于聚乙二醇(peg)。在一些实施方式中，聚醚链段来源于分子量为约200至10,000、优选约200至约3,000的peg。通过提供包含聚醚的接头l，可以将聚醚链段掺入式(v)的单体中，所述单体可以是直链(当n为1时)，或者为支链且包含三个以上的个基团端基“a”(当n为2以上时)。参照式va和式vb，在下文对选项进行了描述，其中该基团可以是聚醚如peg。在一些实施方式中，聚合物骨架中的三唑部分可以提供硬链段，该硬链段影响聚合物-生物活性剂缀合物的性质。在一些实施方式中，可期望本发明的一个或多个实施方式的聚合物-生物活性剂缀合物是生物可降解的。在本发明的上下文中“生物可降解的”是指聚合物随着时间的推移在生理条件下或在生物环境中经历实质的降解。换言之，聚合物具有易于在生物环境中(例如，在受试者内，或与生物材料如血液、组织等接触)通过化学分解而破坏(即，分子量降低)的分子结构，而不是物理降解。这种化学分解通常将通过不稳定或生物可降解部分的水解而形成聚合物的分子结构的一部分。生物可降解的聚合物接头链段在聚合物骨架中的存在可对本发明的聚合物缀合物赋予生物降解性。存在于聚合物骨架中的不稳定或可断裂的官能团也可能容易降解，导致在聚合物缀合物受侵蚀时产生较低分子量的片段。本发明的生物可降解的聚合物缀合物可以包含可降解基团的组合。例如，缀合物可以包含生物可降解的聚合物接头以及可断裂的官能团作为聚合物骨架的一部分。在一些实施方式中，本发明的聚合物-生物活性剂缀合物可以通过使式(iv)的单体与具有互补功能团的至少一种单体反应而形成：其中，x在每次出现时可相同或不同，并且表示包含炔烃或叠氮化物功能团的末端官能团；q在每次出现时被独立地选择并且可存在或不存在，且当存在时表示连接基团；r是任选取代的直链或支链烃并且可包括任选取代的芳香烃或杂芳香烃；z是可断裂的连接基团；以及d是选自于由喹诺酮和nsaid所组成的组中的生物活性剂。在一些实施方式中，本发明的聚合物-生物活性剂缀合物可以通过使至少一种式(iv)的单体与具有互补功能团的单体反应而形成：其中x、q、r、z和d如本文所定义。在式(iv)的单体中，基团q、r、z和d可以选自本文关于这些基团描述的部分中的任一者。在一组实施方式中，具有互补功能团的单体可以是式(v)的单体：其中，a在每次出现时可相同或不同，并且表示包含选自于由炔烃和叠氮化物所组成的组中的末端官能团的基团，其中所述末端官能团与x的末端官能团互补；l是任选取代的接头基团；以及n是整数并且至少为1。在一些实施方式中，本发明的聚合物-生物活性剂缀合物由式(v)的单体形成，其中l是包含选自于由任选取代的直链或支链脂族烃、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的聚合物链段所组成的组中的接头部分的接头基团。在式(v)的单体的一些实施方式中，l包括生物可降解的聚合物。生物可降解的聚合物可包含选自于由酯、酰胺、脲烷、脲和二硫化物部分所组成的组中的至少一个生物可降解部分。在式(v)的单体的一些实施方式中，l包括选自于由聚醚、聚酯、聚酰胺、聚氨酯以及其共聚物所组成的组中的聚合物。在式(v)的单体的一些实施方式中，l包含选自于由酰胺、醚、酯、脲烷、脲和碳酸酯所组成的组中的官能团。在式(v)的单体的一些实施方式中，n是1或2。在另一组实施方式中，具有互补功能团的单体可以是式(iv)的另外的单体。在此类实施方式中，至少两种式(iv)的单体可以一起反应，条件是式(iv)的单体具有互补的末端功能团。在一些实施方式中，具有互补末端功能团的式(iv)的单体可以是同功能的(homofunctional)。即，各共聚单体可以包含一种类型的末端官能团。共聚单体的末端官能团将是互补的并且能够彼此反应以形成三唑部分。例如，式(iv)的一种共聚单体可以包含含有炔烃功能团的末端官能团，而式(iv)的另一种共聚单体包含含有叠氮化物功能团的末端官能团。这些共聚单体能够在合适的条件下共聚形成在聚合物骨架中具有三唑部分的聚合物缀合物。以式(iva)和式(ivb)示出了能够共聚形成聚合物-生物活性剂缀合物的式(iv)的互补单体的实例：其中，alk表示含有炔烃功能团的末端官能团；q在每次出现时被独立地选择并且可存在或不存在，且当存在时表示连接基团；r是任选取代的直链或支链烃并且可包括任选取代的芳香烃或杂芳香烃；z1是可断裂的连接基团；以及d1是选自于由喹诺酮和nsaid所组成的组中的生物活性剂；其中，az表示含有叠氮化物功能团的末端官能团；q在每次出现时被独立地选择并且可存在或不存在，且当存在时表示连接基团；r是任选取代的直链或支链烃并且可包括任选取代的芳香烃或杂芳香烃；z2是可断裂的连接基团；以及d2是选自于由喹诺酮和nsaid所组成的组中的生物活性剂。本领域技术人员将会理解的是，式(iva)和式(ivb)中的由alk和az表示的末端官能团可以被交换。即，在一些实施方式中，基团az可以存在于式(iva)上并且基团alk可以存在于式(ivb)上。由式(iva)和式(ivb)的共聚单体上的alk和az表示的末端官能团可以反应以产生三唑部分。三唑部分可以具有如本文所述的式(ii)、式(iii)或式(ix)。由式(iva)和式(ivb)的单体的共聚作用制备的本发明的聚合物-生物活性剂缀合物可以包含如本文所述的式(ib)的部分。式(iva)和式(vb)的单体可以以1:1的摩尔比彼此反应。本文所述的式中的由alk表示的末端官能团可以是包含炔烃功能团的直链脂族或脂环族基团。脂环族末端官能团可以包含4个至12个环成员、优选7个至8个环成员。包含末端官能团的脂环族炔烃在与叠氮化物形成三唑部分的张力促进无催化剂环加成中可能是有利的。可以用于制备本发明的聚合物缀合物的式(iva)的单体-生物活性剂缀合物可以具有下述的(ivai)和(ivaii)的结构之一，其中炔烃功能团作为末端炔烃或内部炔烃是末端官能团的一部分：可以用于制备本发明的聚合物缀合物的式(ivb)的单体-生物活性剂缀合物可以具有以下结构(ivbi)：在式(iva)和式(ivb)的单体中，基团q和r可以在每次出现时独立地选自本文关于这些基团描述的部分中的任一者。式(iva)和式(ivb)的单体中的基团z1和z2各自分别是可断裂的连接基团，其可以相同或不同。z1和z2可以各自独立地选自本文关于z描述的基团中的任一者。式(iva)和式(ivb)的单体中的基团d1和d2各自分别是生物活性剂，其可以相同或不同。d1和d2可以各自独立地选自本文关于d描述的基团中的任一者。在一些实施方式中，具有互补末端功能团的式(iv)的单体可以是异功能的(heterofunctional)并且包含至少两种不同类型的末端官能团。不同单体上的末端官能团将是互补的并且能够彼此反应以产生三唑部分。三唑部分可以选自本文关于这些部分描述的式中的任一者。异功能的单体可以在合适的条件下与其自身(均聚)或与具有互补功能团的另一单体(共聚)聚合以形成聚合物-生物活性剂缀合物。以式(ivc)示出了可聚合形成聚合物-生物活性剂缀合物的式(iv)单体的实例：其中，alk表示含有炔烃功能团的末端官能团；az表示含有叠氮化物功能团的末端官能团；q在每次出现时被独立地选择并且可存在或不存在，且当存在时表示连接基团；r是任选取代的直链或支链烃并且可包括任选取代的芳香烃或杂芳香烃；z是可断裂的连接基团；以及d是选自于由喹诺酮和nsaid所组成的组中的生物活性剂。取决于用于制备聚合物-生物活性剂缀合物的单体，在一些实施方式中，本发明的聚合物-生物活性缀合物可以包含式(via)或式(vib)的重复单元：其中，在(via)和(vib)中，t、q、r、z、d和l如本文定义。当式(iv)的单体与式(v)的互补单体反应时，可以出现式(via)或(vib)的重复单元。在一些实施方式中，本发明的聚合物-生物活性缀合物可以包含式(vic)的重复单元：其中，t、q、r、z1、z2、d1和d2如本文定义。当式(iv)的两个互补单体一起反应时，式(vic)的重复单元可以出现。具有悬垂地附着至其的生物活性剂的单体在本文中被称为单体-生物活性剂缀合物。如上所述，以式(iv)示出了单体-生物活性剂缀合物的实例。另一方面，本发明提供了式(iv)的单体-生物活性剂缀合物：其中，x在每次出现时可相同或不同，并且表示包含炔烃或叠氮化物功能团的末端官能团；q在每次出现时被独立地选择并且可存在或不存在，且当存在时表示连接基团；r是任选取代的直链或支链烃并且可包括任选取代的芳香烃或杂芳香烃；z是可断裂的连接基团；以及d是选自于由喹诺酮和nsaid所组成的组中的生物活性剂。在式(iv)的单体-生物活性剂缀合物中，各x表示包含含有炔烃或叠氮化物功能团的末端官能团的基团。x中的末端官能团在每次出现时可相同或不同。在末端官能团(x)相同时，单体通常将是二叠氮化物或二炔基单体。相关领域的技术人员将理解的是，术语“炔烃”和“叠氮化物”表示以下结构：炔烃：-c≡ch-c≡c-叠氮化物：在一组实施方式中，由x表示的末端官能团可以包含含有炔烃功能团的任选取代的直链脂族基团。在此类实施方式中，x可以包含作为末端炔烃的炔烃功能团。在一组实施方式中，基团x包含末端炔烃功能团。末端炔烃功能团可以具有如下所示的结构：-c≡ch(末端炔烃)在一组实施方式中，由x表示的末端官能团包含含有炔烃功能团的任选取代的环基团。在此类实施方式中，炔烃功能团可以被认为是内部炔烃，因为炔烃功能团将是环基团的环结构的一部分。内部炔烃可能具有如下所示的结构：-c≡c-(内部炔烃)通过存在于环结构上的一个或多个取代基(例如吸电子基团)或通过环结构中的环张力，可以活化包含在环基团中的内部炔烃以参与环加成反应。在一组实施方式中，当x包含含有炔烃功能团的任选取代的环基团时，该基团可以具有式(xv)的结构：其中，各m表示环原子并且独立地选自于由碳(c)、氮(n)、氧(o)和硫(s)所组成的组，条件是至少3个m是碳；以及p是1、2或3，优选p是2。在一个实施方式中，p是1且至少一个m选自于由n、o和s所组成的组，优选s。在另一实施方式中，p是2并且各m是碳(c)；或至少一个m选自于由n、o和s所组成的组，优选s。在另一实施方式中，p是3并且各m是碳(c)。可以存在于式(xv)中的任选取代基可以选自于由羟基(-oh)、-o-烷基、烷基、卤素(优选氟)、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基所组成的组。环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基取代基可以各自独立地包含3个至6个环原子并且可以稠合至环基团。任选的取代基可以位于环基团的任意环原子上。在一个优选情况中，一个或多个任选的取代基位于与炔烃功能团邻位的环原子处。在一组实施方式中，x包含式xvi的环炔烃，其中，所述环炔烃包含选自碳和任选地含有选自硫和基团n-rt中的一个或两个杂原子基团的7个至9个的组成环的成员，其中rt为氢、c1至c6烷基或基团(q)，并且其中所述环任选用选自于由以下所组成的组中的至少一个取代基取代：羟基(优选0个至2个羟基)；氧基(即，＝o)(优选0个或1个氧基)；卤素(优选0个至2个选自氯、溴和氟的卤素，且最优选为氟)；c1至c6烷氧基(优选0个至2个c1至c6烷氧基)；以及与具有7个至9个组成成员的所述环稠合的环，其中所述稠合的环包含0个至3个环，所述0个至3个环各自与所述7至9元环稠合并选自苯、环丙酮和环丙烷；其中所述稠合的苯和环丙烷环任选地进一步用选自于由c1至c6烷基、卤素(优选0个至2个选自氯、溴和氟的卤素，并且最优选氟)和c1至c6烷氧基所组成的组中的1个至3个取代基取代；并且其中选自氮和碳中的至少一个环成员键合至q。本文定义的式(i)、式(ib)、式(iia)、式(iib)、式(iiia)、式(iiib)、式(iv)、式(ixa)和式(ixb)中存在的部分“q”在每次出现时可存在或不存在。当存在时，q表示连接基团，并且在每次出现时被独立地选择。以下描述了可存在于式(i)、式(ib)、式(iia)、式(iib)、式(iiia)、式(iiib)、式(iv)、式(ixa)和式(ixb)中的q的实例。在式(i)、式(ib)、式(iia)、式(iib)、式(iiia)、式(iiib)、式(iv)、式(ixa)或式(ixb)的一些实施方式中，存在两个q并且各q附着至基团“r”。在式(i)、式(ib)、式(iia)、式(iib)、式(iiia)、式(iiib)、式(iv)、式(ixa)或式(ixb)的其它实施方式中，一个q存在并且一个q不存在。在一组实施方式中，本文定义的式中存在的连接基团q可以包含连接部分。在一些实施方式中，连接部分可以是任选取代的脂族部分。合适的脂族连接部分可以选自饱和的c1至c20、c1至c10或c1至c6直链或支链的脂族部分。脂族部分可以任选由一个或多个取代基取代。在本文所述的单体-生物活性剂缀合物中，连接至含有炔烃或叠氮化物功能团的末端官能团的连接基团q的存在可通过减少末端官能团周围的空间拥挤而促进单体的聚合化。在一些实施方式中，在式(iv)的单体中，各q-x是式(vii)的基团：其中，x是包含炔烃或叠氮化物功能团的末端官能团；以及m是处于0至10的范围内的整数。在式(vii)的一些实施方式中，m是处于1至5的范围内的整数。在一些实施方式中，本文定义的式中存在的连接基团q可以包含官能团。除了连接部分之外，官能团也可以存在。因此，连接部分和官能团一起形成连接基团q。在一组实施方式中，q包含选自于由酰胺、醚、酯、脲烷、脲和碳酸酯官能团所组成的组中的官能团。在一些实施方式中，连接基团q可以由式(viii)表示：其中，y表示官能团；以及m表示连接部分。在一个实施方式中，m可以是任选取代的脂族连接部分。在式(iv)的单体中，当q包含官能团时，基团q-x可以由式(viiia)表示：其中，y是官能团；m是连接部分；以及x是包含炔烃或叠氮化物功能团的末端官能团。在一些实施方式中，m为任选取代的饱和的c1至c20、c1至c10或c1至c6直链或支链脂族连接部分。在一些实施方式中，式(iv)的单体中的基团q-x可以由式(viiib)表示：其中，y是官能团；x是包含炔烃或叠氮化物功能团的末端官能团；以及m是处于0至10的范围内的整数。在式(viiib)的一些实施方式中，m是处于1至5的范围内的整数。式(viii)、式(viiia)和式(viiib)中的由y表示的官能团可以选自于由酰胺、醚、酯、脲烷、脲和碳酸酯官能团所组成的组。在一些实施方式中，在式(iv)的单体中，存在q并且各q-x独立地选自下组：当将具有连接基团q的单体-生物活性剂缀合物用于制备本发明的聚合物缀合物时，连接基团q被掺入到聚合物骨架中。因此，存在于q中的任何连接部分和官能团成为聚合物缀合物的骨架的一部分。当q包含诸如酰胺、醚、酯、脲烷、脲和碳酸酯官能团的官能团(由本文定义的式中的y表示)时，在将包含此类基团的单体-生物活性剂缀合物用于形成聚合物缀合物时，此类官能团通常将是可断裂的官能团并且在聚合物骨架中可以提供用于腐蚀或降解的位点。衍生自聚合物骨架中的官能团的可断裂基团的存在可促进聚合物缀合物的分解，从而允许形成较低分子量的聚合物片段。本文描述的式(i)、式(ib)、式(iia)、式(iib)、式(iiia)、式(iiib)、式(iv)、式(ixa)和式(ixb)中存在的部分“r”表示任选取代的直链或支链烃。在一些实施方式中，该烃可具有1个至12个碳原子，例如1个至6个碳原子或者2个或3个碳原子。烃可以是部分或完全饱和的或不饱和的(包括芳香的部分)。r的具体实例包括具有以下结构之一的部分：本领域技术人员将理解，当包含“r”部分的单体-生物活性剂缀合物聚合形成聚合物-生物活性剂缀合物时，则r成为缀合物的聚合物骨架的一部分。存在于式(iv)的单体-生物活性缀合物中的“z”部分表示如本文所述的可断裂的连接基团。存在于式(iv)的单体-生物活性剂缀合物中的“d”部分表示如本文所述的可释放生物活性剂。虽然生物活性剂在缀合至单体时是可释放的，但是将理解的是，生物活性剂仅在单体-生物活性剂缀合物反应形成聚合物缀合物后才打算释放。通过羧酸连接的具有作为悬垂的缀合的生物活性剂的喹诺酮的二炔基单体缀合物的实例如下所示：通过羧酸连接的具有作为悬垂的缀合的生物活性剂的喹诺酮的二炔基单体缀合物的中间体的实例如下所示：通过1-羧酸基团连接的具有作为悬垂的缀合的生物活性剂的nsaid的二炔烃、二叠氮化物和叠氮化物/炔烃单体缀合物的实例如下所示：本发明的单体-生物活性剂缀合物可通过将生物活性剂共价偶联至适当的官能化的含炔烃或叠氮化物的前体化合物来制备。以下示出了可用于制备本发明的单体-生物活性剂缀合物的炔烃前体化合物的一些实例：在上述的二炔烃化合物中，羟基官能团能够与生物活性剂中的互补官能团(特别是酸或酸衍生物)共价反应，以允许生物活性剂偶联至二炔烃化合物，从而产生可参与点击化学反应的单体-生物活性剂缀合物。在所得到的单体中，所形成的酯基团包含来自二炔烃的醇部分和来自生物活性剂的酰基部分(c(o))。相关领域技术人员可以理解，上述化合物中的一个或多个炔烃功能团可以由叠氮化物官能团取代。在一组实施方式中，式(iv)的单体-生物活性剂缀合物优选为二炔烃单体。因此，式(iv)中的基团x各自是包含炔烃功能团的末端官能团。包含含有炔烃功能团的末端官能团的单体-生物活性剂缀合物是优选的，因为此类单体生物活性剂比起它们的二叠氮化物对应物更安全地加工。如上所讨论的，在一些实施方式中，本发明的聚合物-生物活性剂缀合物可以通过使至少一种式(iv)的单体与至少一种上述式(v)的单体进行聚合来获得。在一些实施方式中，本发明的聚合物-生物活性剂缀合物是至少一个式(iv)的单体与至少一个式(v)的聚合物的共聚物：其中，x在每次出现时可相同或不同，并且表示包含炔烃或叠氮化物功能团的末端官能团；q在每次出现时被独立地选择并且可存在或不存在，且当存在时表示连接基团；r是任选取代的直链或支链烃，所示烃可包括任选取代的芳香烃和杂芳香烃；z是可断裂的连接基团；以及d是选自于由喹诺酮和nsaid所组成的组中的生物活性剂；其中，a在每次出现时可相同或不同，并且表示包含含有炔烃或叠氮化物功能团的末端官能团的基团，其中所述末端官能团与x的末端官能团互补；l是任选取代的接头基团；以及n是整数并且至少为1。式(v)中的基团a、l和n在下文进一步讨论。式(iv)的单体上的末端官能团(x)与式(v)的单体上的互补的末端官能团之间的共价反应产生三唑部分。三唑部分可以具有如本文所述的式(ii)、式(iii)或式(ix)。优选地，三唑部分是由如本文所述的式(ii)、式(iia)和式(iib)表示的1,4-位置异构体，或者式(iii)、式(iiia)和式(iiib)表示的1,5-位置异构体。本领域技术人员将理解，1,4-位置异构体可以在单体反应过程中使用铜催化剂形成，并且1,5-位置异构体可以在单体反应过程中使用钌催化剂形成(j.am.chem.soc.,2005,127(46),pp15998-15999,ruthenium-catalyzedcycloadditionofalkynesandorganicazides,zhang等，boren等，jamchemsoc2008；130：8923-8930)。三唑还可以通过使用无金属的、张力促进的叠氮化物-炔烃环加成(spaac)形成并且不需要催化剂。spaac的区域化学选择性混合有形成的1,4和1,5两种1,2,3-三唑。环炔烃和杂环炔烃化合物的制备及其在spaac点击化学中的用途已经在许多出版物中描述，包括：jewettetal.“cu-freeclickcycloadditioninchemicalbiology”，chem.soc.rev.，2010，39，1272-1279；baskinetal.“copper-freeclickchemistry：bioorthogonalreagentsfortaggingazides”aldrichimicaacta，vol.43，no.12010，15-23；receretal.“clickchemistrybeyondmetal-catalyzedcycloaddition”angew.chem.int.ed.，2009，48，4900-4908.almeidaetal.“thiacycloalkanesforcopper-freeclickchemistry”，angewandtechemieint.ed.2012，51，2443-2447；slettenetal.，“ahydrophilicazacyclooctyneforcu-freeclickchemistryorg.let.vol.10，no.14，2009，3097-3099.这些参考文献中描述的方法和化合物可以在制备具有宽范围的取代基的式xvi的环炔烃中使用而无需过多实验。本发明的方法可以用于提供大范围的具有例如在式iv中的三唑单元的式ix的聚合物。该实施方式的优点是形成三唑基团的共聚反应在许多情况下可以不需要催化剂而进行。式(iv)和式(v)的单体可以以1∶1的摩尔比彼此反应。在一些实施方式中，可期望具有摩尔过量的包含具有炔基功能团的末端官能团的单体。不希望受到理论的限制，认为含有叠氮化物的官能团可能对生物环境是有毒的。因此，使用摩尔过量的包含炔基官能团的单体来制备缀合物可有助于确保残余的未反应的叠氮化物官能团不保留在缀合物的结构中。在式(v)的单体中，a表示包含含有炔烃或叠氮化物功能团的末端官能团的基团。存在于“a”部分的末端官能团中的叠氮化物或炔烃功能团与式(iv)中的x的末端官能团中存在的叠氮化物或炔烃功能团互补，使得在点击反应条件下a和x中的官能团进行反应时形成三唑部分。在式(v)的单体中，n是整数并且至少为1。在一些实施方式中，n是选自于由1、2、3、4、5、6、7和8所组成的组中的整数。在一种形式中，在式(v)的单体中，n是1或2。式(v)的单体包含至少两个a部分，a部分在每次出现时可相同或不同。当n为1时，式(v)的单体是双官能的并且包含两个a部分。当n为2以上时，式(v)的单体是多官能的并且包含3个以上的a部分。在此类实施方式中，式(v)的单体可以是分支的单体。当l是分支的时，可以存在三个以上的a部分。包含至少三个末端官能团的式(v)的单体具有为本发明的聚合物缀合物提供分支构造的潜力。当n为3以上时，式(v)的单体是多官能的并且包含4个以上的a部分。在此类实施方式中，式(v)的单体可以是交联单体。可能存在四个以上的a部分。包含至少四个末端官能团的式(v)的单体具有为本发明的聚合物缀合物提供交联构造的潜力。如本文所使用的，术语“包含末端官能团的基团”涵盖其中的基团表示末端官能团本身的实施方式，以及其中的末端官能团为较大的化学基团的一部分的实施方式。式(v)中的“l”部分表示任选取代的接头基团。在一些实施方式中，l可以是二价基团。或者，l可以是多价的并且是分支的基团。当式(iv)和式(v)的单体共聚时，l在缀合物的聚合物骨架中形成接头链段。在一些实施方式中，本发明的聚合物-生物活性剂缀合物由式(v)的单体形成，其中l为包含选自于由任选取代的直链或支链脂族烃、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的聚合物链段所组成的组中的接头部分的接头基团。在式(v)的单体的一些实施方式中，l包含生物可降解的聚合物。生物可降解的聚合物可以包括选自于由酯、酰胺、脲烷、脲和二硫化物部分所组成的组中的至少一种生物可降解部分。在式(v)的单体的一些实施方式中，l包含选自于由聚醚、聚酯、聚酰胺、聚氨酯及其共聚物所组成的组中的聚合物。在式(v)的单体的一些实施方式中，l包含选自于由酰胺、醚、酯、脲烷、脲和碳酸酯所组成的组中的官能团。在式(v)的单体的一些实施方式中，n为1至8，例如1、2或3。在式(iv)的单体的一些实施方式中，存在q并且所述q包含选自于由酰胺、醚、酯、脲烷、脲和碳酸酯官能团所组成的组中的官能团。在式(iv)的单体的一些实施方式中，存在q并且各q-x独立地选自下组：在式(iv)的单体的一些实施方式中，各q-x是式(vii)的基团：其中，x是选自于由炔烃和叠氮化物所组成的组中的末端官能团；以及m是处于0至10的范围内、优选处于0至5的范围内的整数。在式(iv)的单体的一些实施方式中，r为具有1个至12个碳原子的任选取代的直链或支链烃。在一些实施方式中，当至少一种式(iv)的单体与式(v)的单体反应时，形成本发明的聚合物-生物活性剂缀合物，使得药物悬垂至式(i)所述的包含三唑的聚合物骨架。在本发明的一种形式中，两种以上的式(iv)的单体与式(v)的单体反应。在此类实施方式中，式(iv)的单体可以含有不同的生物活性剂(d)，使得所得到的聚合物缀合物含有不同的生物活性剂的混合物。不同的生物活性剂可以例如是喹诺酮和nsaid的混合物。在一些实施方式中，当式(iv)的单体与式(iv)的互补单体反应时，形成本发明的聚合物-生物活性剂缀合物，使得生物活性剂悬垂至如式(ib)所述的包含三唑的聚合物骨架。在一些实施方式中，l可以包含选自于由任选取代的直链或支链脂族烃、任选取代的碳环基、任选取代的杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的聚合链段以及它们的组合所组成的组中的接头部分。任选取代的直链或支链脂族烃接头部分可以选自任选取代的c1至c20、c1至c10或c1至c6直链或支链脂族烃。脂族烃可以是饱和的或不饱和的烃。任选取代的碳环基接头部分可以具有3个至12个、3个至8个或5个至6个碳环成员。任选取代的杂环基接头部分可以具有3个至12个、3个至8个或5个至6个环成员以及1个、2个、3个、4个或更多个杂原子作为环的一部分。杂原子可以独立地选自于由o、n和s所组成的组。任选取代的芳基接头部分可具有3个至12个、3个至8个或5个至6个碳环成员和至少一个不饱和度。任选取代的杂芳基接头部分可以具有3个至12个、3个至8个或5个至6个环成员以及1个、2个、3个、4个或更多个杂原子作为环的一部分。杂原子可以独立地选自于由o、n和s所组成的组。杂芳基接头部分还具有至少一个不饱和度。任选取代的聚合物接头部分可以包含任何合适的聚合物或共聚物。在一些实施方式中，可期望聚合物部分包含生物相容的和/或生物可降解的聚合物。相关领域的技术人员将能够选择合适的生物相容的和/或生物可降解的聚合物。示例性的生物相容的聚合物可以包括聚醚、聚酯、聚酰胺、聚氨酯及其共聚物，例如聚(醚-酯)、聚(氨酯-醚)、聚(氨酯-酯)、聚(酯-酰胺)等。优选的生物相容的聚合物是聚醚、聚酯、聚氨酯及其共聚物。示例性的聚醚包含c2至c4亚烷基二醇的聚合物，例如聚乙二醇和聚丙二醇，优选聚乙二醇。示例性的聚酯包含聚己内酯、聚(乳酸)、聚(乙醇酸)和聚(乳酸-共-乙醇酸)。在一种形式中，聚合物接头部分可以包含生物可降解的聚合物。通常，生物可降解的聚合物包含至少一种生物可降解的部分。所述生物可降解的部分可选自于由酯、酰胺、脲烷和二硫化物部分所组成的组。生物可降解的聚合物包含此类部分的组合。相关领域的技术人员将理解，此类生物可降解的部分能够在生物或生理环境中经历降解或断裂。任选取代的聚合物接头部分可以具有任何合适的分子量，并且期望的分子量可以取决于聚合物的类型及其性质。在一些实施方式中，l包含分子量不超过1,500的聚合物部分。在一组实施方式中，l包括衍生自聚乙二醇(peg)的聚醚接头部分。聚醚链段可以衍生自具有合适分子量的peg。在一些实施方式中，peg具有处于约200至10,000的范围内、优选约200至约3,000的分子量。更具体而言，l包括衍生自分子量为400g/mol、1,000g/mol或3,000g/mol的聚乙二醇(peg)的直链聚醚接头部分。l还包括衍生自分子量为450g/mol、800g/mol、1,000g/mol、2,000g/mol或8,000g/mol的聚乙二醇(peg)的3-臂或4-臂支链聚醚接头部分。在一组实施方式中，l包括衍生自赖氨酸的接头部分，该接头部分包括赖氨酸的乙酯如乙基-2,6-双(((3-叠氮基丙氧基)羰基)氨基)己酸酯(eldn3)、赖氨酸的乙酯的二(1-戊炔醇)脲烷和赖氨酸的1-戊炔醇酯的二(1-戊炔醇)脲烷。在一些实施方式中，式(v)中的基团“l”可以包含官能团。官能团可以选自于由酰胺、醚、酯、脲烷、脲和碳酸酯官能团所组成的组。此类官能团通常是可断裂的官能团，其可以在生物环境中降解。在一组实施方式中，l包含接头部分和官能团。在一些实施方式中，式(v)的单体可以具有式(va)的结构：其中，a在每次出现时可相同或不同，并且表示包含含有炔烃或叠氮化物功能团的末端官能团的基团，其中所述末端官能团中的炔烃或叠氮化物功能团与存在于式(iv)的单体上的末端官能团x中的炔烃或叠氮化物功能团互补；y表示官能团；b可存在或不存在，并且当存在时表示任选取代的接头部分；以及n是1或2。在一些实施方式中，式(v)的单体可以具有式(vb)的结构：其中，a在每次出现时可相同或不同，并且表示包含含有炔烃或叠氮化物功能团的末端官能团的基团，其中所述末端官能团中的炔烃或叠氮化物功能团与存在于式(iv)的单体上的末端官能团x中的炔烃或叠氮化物功能团互补；y在每次出现时可存在或不存在，并且当存在时表示官能团；b表示任选取代的接头部分；以及n至少为1，例如1至8，并且优选n是1、2或3。在式(vb)的一些实施方式中，b表示直链接头部分(例如直链脂族接头部分)并且n至少为1。在此类实施方式中，b包含三个仅-y-a两个取代基基团。在式(vb)的一些实施方式中，b表示支链接头部分(例如支链脂族接头部分)，并且n为2或3或更大。在此类实施方式中，b分别包含三个或四个或更多个-y-a取代基基团。在式(vb)的一些实施方式中，b表示任选取代的聚合物接头部分。聚合物接头部分可以包含如本文所述的生物相容和/或生物可降解的聚合物。在一组实施方式中，b优选包含聚醚、聚酯、聚酰胺、聚氨酯或其共聚物。在式(vb)的一组实施方式中，b是衍生自聚乙二醇(peg)的聚合物接头部分。聚乙二醇部分优选具有处于约200至10,000、更优选约200至3000的范围内的分子量。更具体而言，b包括衍生自分子量为400g/mol、1,000g/mol或3,000g/mol的聚乙二醇(peg)的直链聚醚接头部分。b还包括衍生自分子量为450g/mol、800g/mol、1,000g/mol、2,000g/mol或8,000g/mol的聚乙二醇(peg)的3-臂或4-臂支链聚醚接头部分。式(va)和式(vb)中的基团y可以独立地选自于由酰胺、醚、酯、脲烷、脲和碳酸酯官能团所组成的组，优选酯或脲烷官能团。在式(va)和式(vb)的单体中，b部分和y部分的组合一起形成如式(v)所示的接头基团l。表4中示出了可用于制备本发明的聚合物-生物活性剂缀合物的式(v)的单体的一些具体实例：表4在表3中所示的一些结构中，n表示重复单元的数目并且是可以选自0和至少1的整数，并且在每次出现时可相同或不同。在下面的方案1中显示了用式(iv)的二炔烃单体和式(v)的二叠氮化物单体形成的本发明的聚合物-生物活性剂缀合物的实例：方案1在下面的方案2中显示了用式(iv)的二炔烃单体和式(v)的二叠氮化物单体形成的本发明的聚合物-生物活性剂缀合物的另一实例：方案2在下面的方案3中显示了用式(iv)的二叠氮化物单体和式(v)的二炔烃单体形成的本发明的聚合物-生物活性剂缀合物的实例：方案3方案4示出了本发明实施方式所述的聚合物-生物活性剂缀合物的一般结构，该缀合物用包含不同的末端官能团的共聚单体且在不同的点击化学反应条件下形成。方案4相关领域的技术人员将理解，各单体的组成组分、例如式(iv)的单体的可断裂连接基团或式(v)的单体的连接基团可以变化以允许聚合物-生物活性剂缀合物的性质被调整以适应特定应用。.将理解的是，在其中的式v的单体(其可以处于诸如va或vb的形式)中的整数n具有2以上(例如2至8，2、3或4，或者2或3)的值的实施方式中，单体是交联物(也称为支化单体)。在一些实施方式中，如本文所述的任一实施方式的聚合物-生物活性剂缀合物包含至少约33mol％的具有式(v)的此类交联物单体，其中n是2以上。在这一实施方式中，优选交联(mc)之间的理论平均分子量低于2,000g/mol，且理论交联密度(v＝1/(2/mc))高于0.5mmol/g。本发明的聚合物缀合物可以含有多于一种类型的生物活性剂。本发明的聚合物缀合物可以在聚合物骨架中含有多于一种类型的接头链段。以下显示了可用于制备本发明的聚合物-生物活性剂缀合物的单体-生物活性剂缀合物和共聚单体的一些具体实例：如上所讨论的，本发明的聚合物-生物活性剂缀合物可以包含式(via)、式(vib)或式(vic)的部分。当式(iv)的单体与具有互补功能团的单体聚合时，可以形成式(via)、式(vib)和式(vic)的部分。具有互补功能团的单体可以是式(v)的单体，或者它可以是式(iv)的进一步的单体。如上所示出的，式(via)、式(vib)和式(vic)的部分包含q，并且在式(via)和式(vib)的情况下还包含l。本发明的聚合物-生物活性剂缀合物可以是单体混合物的共聚物，例如诸如式(iv)的两种以上的单体缀合物的混合物任选地或额外地与式(v)的两种或更多互补单体的混合物的共聚物。使用包含不同类型的单体的混合物的单体组合物的能力可允许聚合物缀合物的性质被定制用于不同的应用。例如，至少两种不同的式(iv)的单体缀合物的共聚作用(其中单体缀合物包含作为生物活性剂d的喹诺酮和nsaid)可以允许获得包含喹诺酮和nsaid的混合物作为悬垂的生物活性剂的单一聚合物缀合物。当q和l包含官能团时，本发明的缀合物可以包含具有多个可断裂的官能团的聚合物骨架。可断裂的官能团通常将形成聚合物骨架的一部分，并且可以位于三唑部分的一侧或两侧。当本发明的聚合物缀合物生物降解时，聚合物骨架中的官能团的断裂可以因此释放含有三唑的片段。例如，当q和/或l包含酯官能团时，取决于酯的方向，作为聚合物降解的副产物产生的三唑片段可以是二羟基三唑、二酸三唑或羟基酸三唑。聚合物药物缀合物的优点之一是其允许包含相对高比例的生物活性nsaid和/或喹诺酮单体。例如，在一个实施方式中，缀合物包含至少30mol％的选自于由如下所组成的组中的生物活性单体：喹诺酮缀合单体、nsaid缀合单体以及这些单体的混合物。所述生物活性单体的比例优选为至少40mol％、更优选至少50mol％。在许多情况下，我们已经获得了至少60mol％的所述生物活性单体。如本文此前讨论的交联剂的使用在一些实施方式中在优化生物活性单体的比例方面有用。本发明还提供了制备聚合物-生物活性剂缀合物的方法，所述聚合物-生物活性剂缀合物包含通式(i)的部分作为其聚合物骨架的一部分：所述方法在点击环加成反应的条件下，通过将至少一个式(iv)的单体与至少一个式(v)的互补单体反应制备聚合物-生物活性剂缀合物：在本发明的实施方式中，点击环加成反应可以由金属催化。示例性的金属包括可从cu(ii)和抗坏血酸原位产生的铜(例如cu(i))和钌(例如ru(ii))。可以使用的其它金属包括但不限于ag、ni、pt、pd、rh和ir。此外，还可为无金属、张力促进的叠氮化物-炔烃环加成(spaac)。在该实施方式中，不需要金属催化剂，因为通过将炔烃功能团引入张力环中来活化炔烃。在一些实施方式中，一种或多种另外的单体可用于合成本发明的聚合物-生物活性缀合物。当使用时，一种或多种另外的单体可充当链增长剂，以增加分子量或调整聚合物骨架的性质，例如通过将柔性或硬链段或软链段引入聚合物骨架中。为了被掺入聚合物骨架中，一种或多种另外的单体将需要具有选自炔烃和叠氮化物官能团的末端官能团。取决于末端官能团的性质，一种或多种另外的单体将能够与选自于由式(iv)和式(v)的单体所组成的组中的至少一种共聚单体反应。通过调节缀合物合成中使用的单体的摩尔比和官能度，能够在一定程度上控制聚合物-生物活性剂缀合物的分子量、其分支程度(通过控制单体官能度)及其端基官能度。不论制备聚合物-生物活性剂缀合物的方式，构成聚合物骨架的所有重复单元都将通过三唑部分偶联。在一个实施方式中，本发明的方法允许形成具有多种生物活性剂、已知载荷、聚合物链中的均匀分布的生物活性剂、预定的相对比例和预定的相对位置的生物可降解部分。在一些实施方式中，特别是对于喹诺酮，为了获得高产率的聚合物产物，保护亲核基团如伯胺和仲胺基团以抑制副反应是有利的。合适的保护基团如boc(叔丁氧基羰基)及其在保护在反应中不希望出现的亲核基团方面的用途在本领域中是公知的。在本发明的情况中，可以在形成单体缀合物之前实施喹诺酮(例如莫西沙星、加替沙星、环丙沙星、诺氟沙星、贝西沙星或它们的混合物)的胺基团的保护。在某些情况下，保护基团可以在聚合之前或聚合后移除，以形成喹诺酮-聚合物缀合物。无需过多的实验即可确定移除的最佳步骤。所保护的单体-喹诺酮缀合物和所保护的喹诺酮-聚合物在制备喹诺酮聚合物缀合物中是有用的中间体。因此，在进一步的实施方式中，提供了生物活性-聚合物缀合物和生物活性单体缀合物，其中生物活性物包括胺，例如由保护基团如boc保护的伯胺或仲胺。具体实例包括式(i)、式(ii)的聚合物缀合物和式(v)的单体缀合物，其中d(特别是其中的d、d1和/或d2是喹诺酮，如氟喹诺酮)包含由保护基团如boc保护的伯胺或仲胺。在更多具体的实例中，d、d1和d2中的至少一个选自于由boc-莫西沙星、boc-环丙沙星、boc-加替沙星、boc-诺氟沙星和boc-贝西沙星所组成的组。本发明所述的聚合物-生物活性剂缀合物可以有利地制备，使它们适合施用至受试者(即适合于体内应用)。根据一个实施方式，提供了将生物活性剂递送至受试者的方法，所述方法包括向受试者施用本发明所述的聚合物-生物活性剂缀合物。通过聚合物缀合物“适合”施用至受试者意味着将缀合物施用至受试者不会导致不可接受的毒性，包括过敏反应和疾病状态。术语“受试者”是指动物或人类受试者。通过将缀合物“施用”至受试者意味着将组合物转移至受试者，使生物活性剂被释放。喹诺酮和nsaid旨在用于治疗与增高的眼内压相关的眼紊乱，例如青光眼，优选将聚合物缀合物施用至受试者的受影响的眼睛。施用至眼睛可以通过前房内或结膜下施用。聚合物缀合物可以以颗粒形式提供并与药理学上可接受的载体混合以促进施用。通过“药学上可接受的”是指载体以其自身能力适合于施用至受试者。换句话说，将载体施用至受试者不会导致不可接受的毒性，包括过敏反应和疾病状态。术语“载体”是指在施用之前容纳缀合物的赋形剂。仅作为指导，本领域技术人员可将“药理学上可接受的”认为是用于动物、更具体而言人类的由联邦或州政府的管理机构批准的或者在美国药典或其它公认的药典中列出的实体。合适的药理学上可接受的载体描述于martin,remington'spharmaceuticalsciences,18thed.,mackpublishingco.,easton,pa,(1990)。聚合物生物活性剂缀合物还可以形成制品或装置、或者形成制品或装置的一部分、或者可以作为涂层施加在制品或装置上，以及植入受试者中。通过“植入”意味着制品或装置被全部或部分地在医学上引入到受试者的身体中并且意图在手术后保留在那里。生物活性剂的合适剂量和聚合物缀合物的给药方案可以由医师确定，并且可以取决于所治疗的特定症状、从聚合物骨架释放药剂的速率、病症的严重程度以及受试者的一般年龄、健康和体重。聚合物-生物活性剂缀合物的形式可以调整为适合于所需的应用，例如涂层、膜、丸、胶囊、纤维、层压体、泡沫等。缀合物形式的差异提供了改变生物活性剂的释放性能的方法。例如，聚合物和生物活性剂的量在两种不同的结构中可以相同，但是在不同的物理形式或结构的水合速率和扩散路径、表面积比体积方面的差异可以导致生物活性剂从基本上相同的聚合物释放的不同速率。为适于应用对聚合物缀合物的形式的调整以及为进一步控制生物活性剂释放而进一步的调整，提供了超过纯组合的和聚合物结构的方法来控制生物活性剂的释放性能的额外优点。控制生物活性剂的释放的一些组合的/结构的方法包括：控制生物活性剂的载荷；其它共聚单体的组合物用于调节诸如疏水性、柔韧性、对降解的敏感性、片段用于自动催化聚合物降解的能力、聚合物的热稳定性、可塑性、用于辅助浇铸(casting)的聚合物溶解性等标准。在一组实施方式中，生物活性剂可以从聚合物缀合物中释放，使得其提供持续的生物活性递送系统。此类递送系统能够以其最简单的形式成为以期望的形状提供的聚合物缀合物，例如丸状或更复杂的形状。为了促进在生理条件下接触聚合物缀合物的表面区域或与生物环境接触的表面区域，其还可以以发泡产物或基底上的涂层的形式提供。通过“持续的生物活性部分递送”是指生物活性剂在一段时间内从缀合物释放例如10分钟或更多分钟、30分钟或更多分钟、60分钟或更多分钟、2小时或更多小时、4小时或更多小时、12小时或更多小时、24小时或更多小时、2天或更多天、5天或更多天、10天或更多天、30天或更多天、2个月或更多个月、4个月或更多个月、或者6个月或更多个月的时间段。本发明的聚合物-生物活性剂缀合物可以并入到药物递送系统、治疗制品、装置或制剂以及用于治疗高眼压症的药物产品中。本发明的聚合物-生物活性剂缀合物可以与一种或多种其它的聚合物(例如生物可降解的聚合物)共混。本发明还提供了包含本发明的聚合物-生物活性剂缀合物的持续的药物递送系统。在一个实施方式中，持续的药物递送系统可以处于植入剂的形式。持续的药物递送系统可以使喹诺酮和/或nsaid能够在持续的时间段内施用，例如诸如至少15天、至少30天、至少45天、至少60天或至少90天。持续的释放药物递送系统可以是施用喹诺酮和/或nsaid的更方便的方式，因为它使得能够在延长的时间段内连续施用治疗水平的药物，并且允许药物治疗时刻表与医疗或保健从业者对患者的探访时间表相一致。本发明所述的聚合物生物活性剂缀合物可以形成制品或装置。物品或装置可以以一系列的形式制造。适当地，该物品或装置为医疗装置，优选为眼部植入物。本发明所述的聚合物缀合物也可以掺入或制成用于目标体外和体内应用的涂层。本发明所述的聚合物-生物活性剂缀合物可以形成适合施用至眼睛的制品或装置。在一些实施方式中，聚合物-生物活性剂缀合物可以处于固体制品(例如颗粒、棒或丸)、半固体、可变形固体、凝胶或液体的形式，用于放置在受试者的眼睛中。在另一方面，本发明提供了用于治疗青光眼的眼部植入剂，该眼部植入剂包含本文所述的任一实施方式的聚合物-生物活性剂缀合物。在一种形式中，植入剂是棒状的并且能够容纳在针的管腔内，例如20至23规格针。植入剂的外径将小于0.5mm、优选约0.4mm并且更优选0.3mm。可以选择植入剂的长度以递送所需剂量的药物。植入剂可以具有多种不同的结构形式。眼部植入剂可以是固体、半固体或甚至凝胶。固体植入剂将包含具有高于37℃的玻璃化转变温度(通过差示扫描量热法测量)的材料，半固体将具有处于或恰好低于25-37℃的玻璃化转变温度。凝胶可以通过聚合物缀合物与合适的增塑剂的适当配制而形成。在一组实施方式中，植入剂可以是水凝胶。在又一方面，本发明提供了一种用于放置在受试者的眼睛中的可注射制品，其中该可注射制品包含本文所述的任一实施方式的聚合物-生物活性剂缀合物。在一种形式中，可注射制品是可注射凝胶。预期眼部植入剂可以是双组分聚合物结构，其中聚合物-生物活性剂缀合物可以掺入双组分结构的外层或内层中。可完成将聚合物-生物活性剂缀合物掺入外层中，以产生测量的剂量。此外，内部的聚合物层可以提供结构完整性以允许通过针递送。此外，内部的聚合物可以设计成比聚合物缀合物层更快或更慢地降解。这可改变植入剂的生物侵蚀的速度。生产棒状植入剂的可能的方法包括：·聚合物-生物活性剂缀合物或含有聚合物-生物活性剂缀合物的材料通过异形模进行的熔融挤出。·聚合物-生物活性剂缀合物和形成外层或内层的其它材料通过合适的模具进行的并行的双组分挤出。·用另一聚合物对其后的一种聚合物进行的连续外涂(overcoating)挤出。例如plga的核心聚合物纤维可以用含有聚合物-生物活性剂缀合物的聚合物进行熔融外涂。·还可以用含有聚合物-生物活性剂缀合物的溶液对合适的内部的聚合物载体材料(例如plga)进行溶液涂布。在另一方面，本发明提供了用于治疗受试者中的眼部感染的眼部植入剂，所述眼部植入剂包含本文所述的任一实施方式的聚合物-药物缀合物。在一些实施方式中，植入剂处于适合放置在受试者的眼睛中的固体、半固体、凝胶或液体的形式。在又一方面，本发明提供了用于治疗受试者中的眼部感染的药物产品，所述药物产品包含本文所述的任一实施方式的聚合物-生物活性剂缀合物。药物产品可以是用于治疗眼部感染的眼部植入剂或药物递送系统。在一种形式中，药物产品是处于用来放置在受试者的眼睛中的固体制品、半固体、可变形固体、凝胶(包括水凝胶)或液体形式的植入剂。在另一方面，本发明提供了用于放置在受试者的眼睛中的可注射制品，其中该可注射制品包含本文所述的任一实施方式的聚合物-生物活性剂缀合物。在一种形式中，可注射制品处于凝胶形式。在另一方面，提供了治疗一只或两只眼睛受到感染的受试者中的眼部感染的方法，所述方法包括将本文所述的任一实施方式的聚合物-生物活性剂缀合物施用至受感染的眼睛。在一组实施方式中，将聚合物-生物活性剂缀合物包含在固体制品中，并且方法包括将该制品植入受试者的受影响的眼睛中。在一组实施方式中，该方法包括将固体制品沉积在针的管腔中，并且将制品从针注射到眼睛中。在另一方面，提供了本文所述的任一实施方式的聚合物-生物活性剂缀合物在制备用于治疗眼部感染的药物产品中的用途。在一组实施方式中，药物产品处于眼部植入剂的形式。眼部植入剂是固体制品并且是可可注射的。在本申请文件中，“任选取代的”被认为是指基团可以被一个、两个、三个或更多个有机和无机基团(即任选的取代基)取代或稠合(以形成缩合的多环基团)或者可不被取代或稠合，所述有机或无机基团包括选自如下的基团：烷基、烯基、炔基、碳环基、芳基、杂环基、杂芳基、酰基、芳烷基、烷芳基、烷杂环基、烷杂芳基、烷碳环基、卤代、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代芳基、卤代碳环基、卤代杂环基、卤代杂芳基、卤代酰基、卤代芳烷基、羟基、羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、羟基碳环基、羟基芳基、羟基杂环基、羟基杂芳基、羟基酰基、羟基芳烷基、烷氧基烷基、烷氧基烯基、烷氧基炔基、烷氧基碳环基、烷氧基芳基、烷氧基杂环基、烷氧基杂芳基、烷氧基酰基、烷氧基芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、碳环基氧基、芳烷氧基、杂芳氧基、杂环氧基、酰氧基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代炔氧基、卤代芳氧基、卤代碳环基氧基、卤代芳烷基氧基、卤代杂芳基氧基、卤代杂环基氧基、卤代酰氧基、硝基、硝基烷基、硝基烯基、硝基炔基、硝基芳基、硝基杂环基、硝基杂芳基、硝基碳环基、硝基酰基、硝基芳烷基、氨基(nh2)、烷基氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳烷基氨基、二芳烷基氨基、酰基氨基、二酰基氨基、杂环基氨基、杂芳基氨基、羧基、羧基酯、酰胺基、烷基磺酰基氧基、芳基磺酰基氧基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、硫代、烷基硫代、烯基硫代、炔基硫代、芳基硫代、芳烷基硫代、碳环基硫代、杂环基硫代、杂芳基硫代、酰基硫代、亚砜、磺酰基、磺胺、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、氨基碳环基、氨基芳基、氨基杂环基、氨基杂芳基、氨基酰基、氨基芳烷基、硫代烷基、硫代烯基、硫代炔基、硫代碳环基、硫代芳基、硫代杂环基、硫代杂芳基、硫代酰基、硫代芳烷基、羧基烷基、羧基烯基、羧基炔基、羧基碳环基、羧基芳基、羧基杂环基、羧基杂芳基、羧基酰基、羧基芳烷基、羧基酯烷基、羧基酯烯基、羧基酯炔基、羧基酯碳环基、羧基酯芳基、羧基酯杂环基、羧基酯杂芳基、羧基酯酰基、羧基酯芳烷基、酰胺基烷基、酰胺基烯基、酰胺基炔基、酰胺基碳环基、酰胺基芳基、酰胺基杂环基、酰胺基杂芳基、酰胺基酰基、酰胺基芳烷基、甲酰基烷基、甲酰基烯基、甲酰基炔基、甲酰基碳环基、甲酰基芳基、甲酰基杂环基、甲酰基杂芳基、甲酰基酰基、甲酰基芳烷基、酰基烷基、酰基烯基、酰基炔基、酰基碳环基、酰基芳基、酰基杂环基、酰基杂芳基、酰基酰基、酰基芳烷基、亚砜基烷基、亚砜基烯基、亚砜基炔基、亚砜基碳环基、亚砜基芳基、亚砜基杂环基、亚砜基杂芳基、亚砜基酰基、亚砜基芳烷基、磺酰基烷基、磺酰基烯基、磺酰基炔基、磺酰基碳环基、磺酰基芳基、磺酰基杂环基、磺酰基杂芳基、磺酰基酰基、磺酰基芳烷基、磺酰胺基烷基、磺酰胺基烯基、磺酰胺基炔基、磺酰胺基碳环基、磺酰胺基芳基、磺酰胺基杂环基、磺酰胺基杂芳基、磺酰胺基酰基、磺酰胺基芳烷基、硝基烷基、硝基烯基、硝基炔基、硝基碳环基、硝基芳基、硝基杂环基、硝基杂芳基、硝基酰基、硝基芳烷基、氰基、硫酸酯、磷酸酯基团。优选的任选取代基包括上述的反应性官能团或部分、聚合物链和烷基(例如c1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、羟基烷基(例如羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基)、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基等)、烷氧基(例如c1-6烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基)、卤代、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、羟基、苯基(其本身可被进一步取代，例如由c1-6烷基、卤代、羟基、羟基c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷基、氰基、硝基oc(o)c1-6烷基和氨基取代)、苄基(其中苄基本身可被进一步取代，例如由c1-6烷基、卤代、羟基、羟基c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷基、氰基、硝基oc(o)c1-6烷基和氨基取代)、苯氧基(其中苯基本身可被进一步取代，例如由c1-6烷基、卤代、羟基、羟基c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷基、氰基、硝基oc(o)c1-6烷基和氨基取代)、苄氧基(其中苄基本身可被进一步取代，例如由c1-6烷基、卤代、羟基、羟基c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷基、氰基、硝基oc(o)c1-6烷基和氨基取代)、氨基、烷基氨基(例如，c1-6烷基、如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基等)、二烷基氨基(例如，c1-6烷基、如二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基)、酰基氨基(例如，nhc(o)ch3)、苯基氨基(其中苯基本身可被进一步取代，例如由c1-6烷基、卤代、羟基、羟基c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷基、氰基、硝基oc(o)c1-6烷基和氨基取代)、硝基、甲酰基、-c(o)-烷基(例如c1-6烷基，如乙酰基)、o-c(o)-烷基(例如c1-6烷基、如乙酰氧基)、苯甲酰基(其中苯基基团本身可被进一步取代，例如由c1-6烷基、卤代、羟基、羟基c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷基、氰基、硝基oc(o)c1-6烷基和氨基取代)、取代ch2的c＝o、co2h、co2烷基(例如c1-6烷基、如甲基酯、乙基酯、丙基酯、丁基酯)、co2苯基(其中苯基本身可被进一步取代，例如由c1-6烷基、卤代、羟基、羟基c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷基、氰基、硝基oc(o)c1-6烷基和氨基取代)、conh2、conh苯基(其中苯基本身可被进一步取代，例如由c1-6烷基、卤代、羟基、羟基c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷基、氰基、硝基oc(o)c1-6烷基和氨基取代)、conh苄基(其中苄基本身可被进一步取代，例如由c1-6烷基、卤代、羟基、羟基c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷基、氰基、硝基oc(o)c1-6烷基和氨基取代)、conh烷基(例如c1-6烷基、如甲基酰胺、乙基酰胺、丙基酰胺、丁基酰胺)、conh二烷基(如c1-6烷基)、氨基烷基(例如hnc1-6烷基-、c1-6烷基hn-c1-6烷基-和(c1-6烷基)2n-c1-6烷基-)、硫代烷基(例如hsc1-6烷基-)、羧基烷基(例如ho2cc1-6烷基-)、羧基酯烷基(例如c1-6烷基o2cc1-6烷基-)、酰胺基烷基(例如h2n(o)cc1-6烷基-、h(c1-6)烷基n(o)cc1-6烷基-)、甲酰基烷基(例如ohcc1-6烷基-)、酰基烷基(例如c1-6烷基(o)cc1-6烷基-)、硝基烷基(例如o2nc1-6烷基-)、亚砜基烷基(例如r3(o)sc1-6烷基-，如c1-6烷基(o)sc1-6烷基-)、磺酰基烷基(例如r3(o)2sc1-6烷基-，如c1-6烷基(o)2sc1-6烷基-)、磺酰胺基烷基(例如2hrn(o)sc1-6烷基、h(c1-6烷基)n(o)sc1-6烷基-)。将理解的是，本发明的化合物(包括单体和聚合物)可以以一种或多种立体异构形式(例如对映异构体、非对映异构体)存在。本发明在其范围内包括分离开的(例如对映体分离)或组合的(包括外消旋混合物)所有的这些立体异构形式。以下实施例旨在说明本发明的范围并且使得能够再现和比较。它们并不旨在以任何方式限制本公开的范围。实施例参考附图描述实施例。图中：图1是示出了左氧氟沙星从直链(实施例29)和交联的(实施例30、实施例31、实施例32)药物聚三唑缀合物中释放的图。图2是示出了左氧氟沙星从聚三唑缀合物中的累积释放的图。通过对羟基苯甲酸(实施例38、实施例39、实施例40)或吡哆醇(实施例41、实施例42、实施例43)接头，将左氧氟沙星缀合至具有直链聚合物构造(实施例40、实施例43)或交联的聚合物构造(实施例38、实施例39、实施例41、实施例42)的聚合物骨架。图3是示出了莫西沙星从直链聚三唑缀合物中的累积释放的图，该缀合物具有通过[(烷氧基羰基)氧基]烷基酯键(实施例170)缀合至聚合物骨架的莫西沙星。图4是示出了双氯芬酸从直链聚三唑缀合物中的累积释放的图。双氯芬酸用烷基酯键(实施例108)和芳基酯键(实施例112、实施例113)缀合至聚合物。用基于乙基赖氨酸的共聚单体制备实施例112，而用更亲水的基于peg的共聚单体制备实施例113。图5是示出了双氯芬酸从交联的聚三唑水凝胶缀合物中的累积释放的图。双氯芬酸用烷基酯键(实施例109)、芳基酯键(实施例36、实施例37、实施例110)和[(烷氧基羰基)氧基]烷基酯(实施例118)缀合至聚合物。图6是示出了双氯芬酸从交联的聚三唑水凝胶缀合物中的累积释放的图。在各情况下，双氯芬酸用对羟基苯甲酸键缀合至聚合物。用4-臂peg叠氮化物制备实施例110，而用含有酯部分的4-臂peg叠氮化物制备实施例111，且用含有氨基甲酸酯部分的4-臂peg叠氮化物制备实施例114。图7是示出了酮咯酸从聚三唑缀合物中的累积释放的图。酮咯酸用烷基酯键(实施例102、实施例116)和芳基酯键(实施例119、实施例122、实施例127)缀合至聚合物。实施例102和实施例127具有直链聚合物构造，而实施例116、实施例119和实施例122具有交联的水凝胶聚合物构造。图8是示出了左氧氟沙星和双氯芬酸从具有共价附着至共有聚合物骨架(commonpolymerbackbone)的左氧氟沙星和双氯芬酸的直链聚三唑缀合物(实施例166)中的累积释放的图。左氧氟沙星和双氯芬酸都通过对羟基苯甲酸接头缀合至聚合物骨架。图9是示出了左氧氟沙星和酮咯酸从具有共价附着至共有聚合物骨架的左氧氟沙星和酮咯酸的直链聚三唑缀合物(实施例164)中的累积释放的图。左氧氟沙星和酮咯酸均通过对羟基苯甲酸接头缀合至聚合物骨架。实验程序总体上根据文献方法制备本发明所需的下列化合物，或者除非使用本领域技术人员公知的技术另外描述。2-(丙-2-炔-1-基)戊-4-炔-1-醇(cas432027-96-8)；(2-羟基丙烷-1,3-二基双(己-5-炔酸酯)(cas1627101-87-4)；2-(丙-2-炔-1-基)戊-4-炔-1-基4-羟基苯甲酸酯(cas1627101-89-6)(以相同的方式制备2-(丙-2-炔-1-基)戊-4-炔-1-基3-羟基苯甲酸酯)；4-羟基-n-(2-(丙-2-炔-1-基)戊-4-炔-1-基)苯甲酰胺(cas1627101-91-0)；(5-羟基-6-甲基吡啶-3,4-二基)双(亚甲基)双(己-5-炔酸酯)(cas1627101-92-1)(以相同的方式制备(5-羟基-6-甲基吡啶-3,4-二基)双(亚甲基)双(庚-6-炔酸酯))；1,3-双(丙-2-炔-1-基氧基)丙-2-醇(cas16169-22-5)均根据2014年9月12日的wo2014134689a1中所述的程序制备。n-boc莫西沙星(cas925684-42-0)、n-boc加替沙星(cas925684-44-2)、n-boc环丙沙星(cas93594-48-0)和n-boc贝西沙星均按照文献程序制备(us2008/287396a1,2008)。单体-生物活性剂缀合物的制备本发明的单体生物活性剂可以通过本领域技术人员公知的方法制备，并且如以下所示的代表性化合物的合成和实验程序中所述。实施例2的制备：4-(((2-(丙-2-炔-1-基)戊-4-炔-1-基)氧基)羰基)苯基9-氟代-3-甲基-10-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-氧代-2,3-二氢-7h-[1,4]噁嗪并[2,34-ij]喹啉-6-羧酸酯。向处于无水dcm(30ml)中的左氧氟沙星(500.0mg，1.38mmol)和net3(250μl，1.78mmol)的冰冷溶液中一次性加入氯甲酸乙酯(158μl，1.65mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，并向其中加入2-(丙-2-炔-1-基)戊-4-炔-1-基-4-羟基苯甲酸酯(368mg，1.52mmol))。使反应加热至室温，然后再搅拌18小时。将反应用h2o(20ml)淬灭，用ch2cl2(2×20ml)萃取，用h2o(2×20ml)和盐水(brine，20ml)洗涤。将合并的有机萃取物用无水na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。硅胶的快速色谱(0-30％dcm/meoh梯度洗脱)产生作为浅黄色固体的题述化合物(375mg，0.64mmol，46％)。实施例3的制备：2-((9-氟代-3-甲基-10-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-氧代-2,3-二氢-7h-[1,4]噁嗪并[2,3,4-ij]喹啉-6-羰基)氧基)丙烷-1,3-二基双(己-5-炔酸酯)将2-羟基丙烷-1,3-二基双(己-5-炔酸酯)(0.667g，2.38mmol，1.0e.q.)、左氧氟沙星(1.03g，2.86mmol，1.2e.q.)、hbtu(1.08g，2.86mmol，1.2e.q.)溶于25ml无水二氯甲烷中。将三乙胺(0.963g，9.52mmol，4.0e.q.)缓慢加入到反应混合物中并在室温下搅拌72小时。通过硅胶柱色谱法(处于dcm中的10％甲醇)直接纯化原材料，产生作为黄色油的产物(0.718g)。实施例4的制备：2-(丙-2-炔-1-基)戊-4-炔-1-基(s)-9-氟代-3-甲基-10-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-氧代-2,3-二氢-7h-[1,4]噁嗪并[2,3,4-ij]喹啉-6-羧酸酯。向处于无水dcm(20ml)中的左氧氟沙星(1.0g，2.767mmol)和二碳酸二叔丁酯(0.785g，3.597mmol)的溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(33.8mg，0.2767mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。真空除去溶剂，并将残余物穿过硅胶塞。快速色谱(0-30％二氯甲烷/甲醇梯度洗脱)产生作为黄色固体的题述化合物(0.510g，40％)。实施例9的制备：1-((((2-(丙-2-炔-1-基)戊-4-炔-1-基)氧基)羰基)氧基)乙基(3s)-9-氟代-3-甲基-10-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-氧代-2,3-二氢-7h-[1,4]噁嗪并[2,3,4-ij]喹啉-6-碳酸酯1-氯乙基(2-(丙-2-炔-1-基)戊-4-炔-1-基)碳酸酯向处于无水二氯甲烷(60ml)中的2-(丙-2-炔-1-基)戊-4-炔-1-醇(2.0g，16.37mmol)和dmap(3.0g，24.55mmol)的冰冷溶液中添加1-氯乙基氯甲酸酯(3.4ml，31.4mmol)。使反应混合物加热至室温并搅拌18小时。在减压下除去溶剂。将粗产物用乙酸乙酯浆化并穿过硅胶塞。将题述化合物作为澄清的琥珀色液体分离(3.01g，80％收率)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.43(q,j＝5.8hz,1h),4.31(d,j＝6.1hz,2h),2.48-2.36(m,4h),2.25-2.14(m,1h),2.03(t,j＝2.6hz,2h),1.84(d,j＝5.8hz,3h)。向处于无水dmf中的左氧氟沙星(0.280g，0.88mmol)的悬液中添加碳酸钾(0.475g，3.44mmol)和处于无水dmf(5ml)中的1-氯乙基(2-(丙-2-炔-1-基)戊-4-炔-1-基)碳酸酯(0.339g，1.5mmol)的溶液。将反应混合物在室温下搅拌4天并避光。将反应混合物用乙酸乙酯萃取并用水和盐水洗涤。然后将有机相用na2so4干燥，过滤并浓缩且在真空中干燥。使用处于dcm中的0％-30％meoh的梯度洗脱液在自动快速色谱上纯化粗残余物，以产生作为澄清无色油的题述化合物的1:1非对映异构体(0.1146g，27％产率)。实施例47的制备：6-(1-环丙基-6-氟代-8-甲氧基-3-(((2-甲基-4,5-双(((2-(丙-2-炔-1-基氧基)丙酰基)氧基)甲基)吡啶-3-基)氧基)羰基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-7-基)八氢-1h-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-鎓2,2,2-三氟乙酸盐向处于ch2cl2(70ml)中的(5-((4-甲氧基苄基)氧基)-6-甲基吡啶-3,4-二基)二甲醇(1.77g，6.12mmol)、2-(丙-2-炔-1-基氧基)丙酸(1.93g，15.1mmol)和dmap(54.8mg，0.449mmol)的溶液中一次性加入dcc(3.06g，14.8mmol)。在过滤除去所得到的沉淀之前，将反应物在室温下搅拌17小时。在减压下浓缩滤液并通过快速色谱(20％-100％etoac/汽油梯度洗脱)纯化残余物，得到(5-((4-甲氧基苄基)氧基)-6-甲基吡啶-3,4-二基)双(亚甲基)双(2-(丙-2-炔-1-基氧基)丙酸酯)(2.84g，5.57mmol，91％)。rf＝0.40(50％etoac/汽油)1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.35(s,1h),7.38-7.31(m,2h),6.94-8.89(m,2h),5.31-5.24(m,4h),4.84(s,2h),4.33-4.13(m,6h),2.58(s,3h),2.44(t,j＝2.4hz,1h),2.40(t,j＝2.4hz,1h),1.42(d,j＝6.9hz,3h),1.40(d,j＝6.9hz,3h)。13cnmr(100mhz,cdcl3)δ172.4,172.3,160.1,154.6,152.1,145.7,135.7,130.1,129.2,128.2,114.3,78.92,78.89,76.4,75.4,73.11,73.07,62.0,57.9,57.3,55.5,20.1,18.59,18.56。向处于ch2cl2(100ml)中的(5-((4-甲氧基苄基)氧基)-6-甲基吡啶-3,4-二基)双(亚甲基)双(2-(丙-2-炔-1-基氧基)丙酸酯)(2.84g，5.57mmol)的搅拌溶液中添加et3sih(1.0ml，6.3mmol)。在滴加tfa(2.4ml，31mmol)之前，将所得到的溶液在室温下搅拌10min。在减压除去挥发物之前，将反应混合物在室温下搅拌18h。将残余物溶解(ch2cl2)、洗涤(饱和nahco3水性溶液，然后h2o，然后盐水)、干燥(na2so4)、过滤并减压浓缩。快速色谱(20％-100％etoac/汽油梯度洗脱)生成(5-羟基-6-甲基吡啶-3,4-二基)双(亚甲基)双(2-(丙-2-炔-1-基氧基)丙酸酯)(1.93g，4.96mmol，89％)。rf＝0.60(etoac)1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.14(s,1h),7.86(brs,1h),5.32(s,2h),5.27(s,2h),4.33-4.24(m,4h),4.18(ddd,j＝16.0,6.0,2.4hz,2h),2.53(s,3h),2.43(t,j＝2.4hz,1h),2.33(t,j＝2.4hz,1h),1.43(d,j＝4.9hz,1h),1.42(d,j＝4.9hz,1h)。向处于ch2cl2(30ml)中的n-boc-莫西沙星(1.05g，2.09mmol)的0℃的溶液中加入net3(380μl，2.73mmol)，然后加入氯甲酸乙酯(240μl，2.52mmol)。在0℃下搅拌得到的混合物50min，然后通过套管加入处于ch2cl2(20ml)中的(5-羟基-6-甲基吡啶-3,4-二基)双(亚甲基)双(2-(丙-2-炔-1-基氧基)丙酸酯)(883.4mg，2.27mmol)的溶液。将混合物在0℃下搅拌1h，随后加热至室温，并进一步搅拌18小时。将反应淬灭(h2o)、萃取(ch2cl2)、洗涤(h2o，然后盐水)、干燥(na2so4)、过滤并减压浓缩。快速色谱(20％-100％etoac/汽油梯度洗脱)生成作为白色结晶固体的(5-((7-(1-(叔丁氧基羰基)八氢-6h-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-1-环丙基-6-氟代-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羰基)氧基)-6-甲基吡啶-3,4-二基)双(亚甲基)双(2-(丙-2-炔-1-基氧基)丙酸酯)(1.46g，1.67mmol，80％)。rf＝0.60(etoac)。向处于ch2cl2(3ml)中的5-((7-(1-(叔丁氧基羰基)八氢-6h-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-1-环丙基-6-氟代-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羰基)氧基)-6-甲基吡啶-3,4-二基)双(亚甲基)双(2-(丙-2-炔-1-基氧基)丙酸酯(281.5mg，0.322mmol)的溶液中加入20％tfa/ch2cl2的溶液(6ml)。在添加ch2cl2和h2o之前，将反应在室温下搅拌2.5h。将产物萃取(ch2cl2)、洗涤(h2o，然后盐水)、干燥(na2so4)、过滤并减压浓缩，以产生6-(1-环丙基-6-氟代-8-甲氧基-3-(((2-甲基-4,5-双(((2-(丙-2-炔-1-基氧基)丙酰基)氧基)甲基)吡啶-3-基)氧基)羰基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-7-基)八氢-1h-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-鎓2,2,2-三氟乙酸盐(230.4mg，0.260mmol，81％)。实施例11的制备：2-(丙-2-炔-1-基)戊-4-炔-1-基4-(2-(2-((2,6-二氯苯基)氨基)苯基)乙酰氧基)苯甲酸酯向处于dcm(15ml)中的双氯芬酸游离酸(202.3mg，0.683mg)、2-(丙-2-炔-1-基)戊-4-炔-1-基4-羟基苯甲酸酯(194.7mg，0.804mmol)和dmap(10.1mg，0.083mmol)的冷却(0℃)的溶液中滴加处于dcm(10ml)中的dcc(173.1mg，0.839mmol)的溶液超过5min，然后使得到的混合物逐渐加热至室温并搅拌20小时。过滤除去所得到的沉淀，并在减压下浓缩滤液。快速色谱(0-100％etoac/汽油梯度洗脱)产生2-(丙-2-炔-1-基)戊-4-炔-1-基4-(2-(2-((2,6-二氯苯基)氨基)苯基)乙酰氧基)苯甲酸酯(317.7mg，0.610mmol，89％)。实施例12的制备：(s)-2-(丙-2-炔-1-基)戊-4-炔-1-基2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-(2-(2-((2,6-二氯苯基)氨基)苯基)乙酰氧基)苯基)丙酸酯砌块(buildingblock)：(s)-2-(丙-2-炔-1-基)戊-4-炔-1-基2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-羟基苯基)丙酸酯将nah(60％disp.，163.1mg，4.08mmol)加入至处于dmf(25ml)中的n-boc-(l)-酪氨酸(1.27g，4.51mmol)的冷却的(0℃)溶液中，并使混合物加热至室温且搅拌15min。通过套管加入处于dmf(10ml)中的2-(丙-2-炔-1-基)戊-4-炔-1-基甲磺酸酯(650.0mg，3.25mmol)的溶液，并将混合物在室温下搅拌46h。将混合物在50℃下加热71h，然后在60℃下加热24h，然后在70℃下加热48h，然后在80℃下加热23h，然后冷却至室温。加入etoac和meoh，然后加入饱和的nahco3水性溶液。将产物萃取(etoac)、洗涤(h2o，然后盐水)、干燥(na2so4)、过滤并减压浓缩。快速色谱(0-100％etoac/己烷梯度洗脱)产生(s)-2-(丙-2-炔-1-基)戊-4-炔-1-基2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-羟基苯基)丙酸酯(921mg，2.39mmol，74％)。(esi-ms:m/z＝384.2[m-h]-)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.01(m,2h),6.76(m,2h),4.97(d,j＝8.0hz,1h),4.53(dd,j＝14.0,6.0hz,1h),4.19(dd,j＝11.1,6.0hz,1h),4.16(dd,j＝11.2,6.4hz,1h),3.01(d,j＝6.0hz,1h),2.30(m,4h),2.08(m,1h),1.97(t,j＝2.6hz,2h),1.43(s,9h)。13cnmr(100mhz,cdcl3)δ172.04,155.27,154.96,130.60,127.95,115.68,80.97,80.88,80.25,70.76,66.13,54.77,37.81,36.26,28.45,19.96,19.92。根据实施例11的制备中所述的程序，向处于无水dcm(20ml)中的双氯芬酸(301.3mg，1.02mmol)、(s)-2-(丙-2-炔-1-基)戊-4-炔-1-基2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-羟基苯基)丙酸酯(383.3mg，0.994mmol)和dmap(14.2mg，0.116mmol)的冷却的(0℃)溶液中滴加处于无水dcm(15ml)中的dcc(291.3mg，1.41mmol)的溶液。快速色谱(0-100％etoac/己烷梯度洗脱)产生作为白色固体的(s)-2-(丙-2-炔-1-基)戊-4-炔-1-基2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-(2-(2-((2,6-二氯苯基)氨基)苯基)乙酰氧基)苯基)丙酸酯(483.9mg，0.73mmol，74％)。实施例13的制备：(s)-2-(丙-2-炔-1-基)戊-4-炔-1-基2-氨基-3-(4-(2-(2-((2,6-二氯苯基)氨基)苯基)乙酰氧基)苯基)丙酸酯将处于et2o(15ml)中的(s)-2-(丙-2-炔-1-基)戊-4-炔-1-基2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-(2-(2-((2,6-二氯苯基)氨基)苯基)乙酰氧基)苯基)丙酸酯(480mg)和2mhcl的混合物在0℃下搅拌1.5h，然后使加热至室温并进一步搅拌2h。在减压下除去溶剂，并向残余物加入etoac和饱和的nahco3水性溶液。将产物萃取(etoac)、洗涤(盐水)、干燥(na2so4)、过滤并减压浓缩。在减压下除去溶剂之前，使粗材料在处于et2o中的2mhcl的溶液中再经受进一步搅拌2h。加入etoac和饱和的nahco3水性溶液，将产物萃取(etoac)、洗涤(盐水)、干燥(na2so4)、过滤并减压浓缩。快速色谱(0-30％meoh/dcm梯度洗脱)产生作为白色固体的(s)-2-(丙-2-炔-1-基)戊-4-炔-1-基2-氨基-3-(4-(2-(2-((2,6-二氯苯基)氨基)苯基)乙酰氧基)苯基)丙酸酯(235.2mg，58％)。实施例14的制备：1-((((2-(丙-2-炔-1-基)戊-4-炔-1-基)氧基)羰基)氧基)乙基2-(2-((2,6-二氯苯基)氨基)苯基)乙酸酯将双氯芬酸钠盐(322.9mg，1.01mmol)加入到处于dmf(10ml)中的1-氯乙基(2-(丙-2-炔-1-基)戊-4-炔-1-基)碳酸酯(404.3mg，1.77mmol)的搅拌的0℃的溶液中。将反应在0℃下搅拌1h，然后使加热至室温并进一步搅拌14天。加入etoac和饱和的nahco3水性溶液，将产物萃取(etoac)、洗涤(h2o，然后盐水)、干燥(na2so4)、过滤并减压浓缩。快速色谱(0％-100％etoac/汽油梯度洗脱)产生1-((((2-(丙-2-炔-1-基)戊-4-炔-1-基)氧基)羰基)氧基)乙基2-(2-((2,6-二氯苯基)氨基)苯基)乙酸酯(212.2mg，0.435mmol，43％)。实施例80的制备：2-(丙-2-炔-1-基)戊-4-炔-1-基2-(2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯基)乙酸酯将溴芬酸(200.5mg)从甲苯(干燥后188.3mg溴芬酸，0.564mmol)中共沸干燥，然后溶解于dmf(5ml)中。将混合物冷却至0℃，然后加入nah(60％disp.在矿物油中，22.9mg，0.573mmol)并将混合物在0℃下搅拌30min。通过套管加入处于dmf(5ml)中的2-(丙-2-炔-1-基)戊-4-炔-1-基甲磺酸酯(408.5mg，2.03mmol)的溶液，并使所得到的溶液在0℃下搅拌30min，然后使加热至室温并额外搅拌19h。将混合物加热至40℃并搅拌49h，然后在50℃下额外加热71h。使反应冷却至室温。加入etoac和饱和nh4cl水性溶液，将产物萃取(etoac)、洗涤(h2o，然后盐水)、干燥(na2so4)、过滤并减压浓缩。快速色谱(0％-100％etoac/汽油梯度洗脱)产生作为棕色油的2-(丙-2-炔-1-基)戊-4-炔-1-基2-(2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯基)乙酸酯(71.7mg，0.164mmol，29％)。实施例86的制备：3-(((2-(丙-2-炔-1-基)戊-4-炔-1-基)氧基)羰基)苯基5-苯甲酰基-2,3-二氢-1h-吡呤-1-羧酸酯向处于ch2cl2(20ml)中的5-苯甲酰基-2,3-二氢-1h-吡呤-1-羧酸(0.3g，1.175mmol)、2-(丙-2-炔-1-基)戊-4-炔-1-基3-羟基苯甲酸酯(0.312g，1.293mmol)和dmap(15mg，0.117mmol)的溶液中一次性加入dcc(0.242g，1.175mmol)。将反应在室温下搅拌17h。减压除去溶剂。将粗产物用乙酸乙酯浆化，并将悬浮的固体通过硅胶塞过滤。将滤液减压浓缩并通过快速色谱(0％-50％etoac/汽油梯度洗脱)纯化残余物，产生作为琥珀色粘稠油的3-(((2-(丙-2-炔-1-基)戊-4-炔-1-基)氧基)羰基)苯基5-苯甲酰基-2,3-二氢-1h-吡呤-1-羧酸酯(0.4g，71％)。使用上述方法，还制备了表5和6中的单体生物活性剂。共聚单体的制备实施例15：(s)-乙基2,6-双(((3-叠氮基丙氧基)羰基)氨基)己酸酯根据国际公开wo2014/134689的实施例43的程序制备。实施例16：双(3-叠氮基丙基)己烷-1,6-二基二氨基甲酸酯根据国际公开wo2014/134689的实施例44的程序制备。实施例17：4-臂peg2000-氨基甲酸酯四叠氮化物共聚单体的合成在装备有隔膜和磁棒的rbf中引入4-臂peg2000-oh(6g，3mmol)、二月桂酸二丁基锡(0.19g，0.3mmol)和二氯甲烷(18ml)。滴加3-氯丙基异氰酸酯(2.15g，18.0mmol)并将混合物在室温下搅拌24h。蒸发溶剂，并通过1hnmr和maldi-tof光谱分析产物。将4-臂peg2000-oconh-c3h6-br(4.56g，3.91mmol)、nan3(10.2，157mmol)和dmf(120ml)引入圆底烧瓶中。在50℃下将溶液搅拌48h。蒸发溶剂，将混合物溶解于etoac(50ml)中并过滤，用盐水(25ml)洗涤，用naso4干燥并在真空下除去溶剂。通过快速色谱(etoac：hex＝40:60至100:0，然后丙酮100)纯化产物。实施例18：2-叠氮基-n-(3-叠氮基丙基)乙酰胺根据国际公开wo2014/134689的实施例46的程序制备。实施例19：(s)-乙基2,6-双(((丙-2-炔-1-基氧基)羰基)氨基)己酸酯根据国际公开wo2014/134689的实施例47的程序制备。实施例20：peg3000-二赖氨酸二叠氮化物共聚单体根据国际公开wo2014/134689的实施例43的程序制备。实施例21：peg3000-二赖氨酸二炔丙基共聚单体根据国际公开wo2014/134689的实施例49的程序制备。实施例22：4-臂peg2000-酯四叠氮化物共聚单体的合成向放置在氮气下的装备有搅拌子的圆底烧瓶中加入4-臂peg2000oh(5.0g，2.5mmol)、tea(2.23g，3.1ml，22mmol，8.8eq)和dcm(50ml)。将该溶液搅拌并冷却至0℃。然后，滴加处于10mldcm中的5-溴戊酰氯(3.99g，2.68ml，20.0mmol，8eq)的混合物。将该溶液搅拌过夜并使其加热至室温。过滤后，将30ml盐水加入到混合物中并将水相用dcm(3×100ml)洗涤三次。将有机相合并，用mgso4干燥并在真空下除去溶剂。通过柱色谱(etoac:hex＝40:60至100:0，然后丙酮100)纯化产物。将4-臂peg2000-br(4.36g，1.64mmol)、nan3(4.27g，65.7mmol)和dmf(50ml)加入到圆底烧瓶中。在室温下搅拌该溶液24h。蒸发溶剂，将混合物溶于丙酮并过滤。然后蒸发丙酮，加入盐水(50ml)，并将混合物用乙酸乙酯(3×50ml)洗涤。合并有机相，经mgso4干燥并在真空下干燥。实施例23：聚(乙二醇)双(叠氮化物)400的合成在室温和氩气氛下，使聚(乙二醇)400(3.00g，7.50mmol)与甲磺酰氯(1.72g，15.0mmol)和三乙胺(1.69g，16.7mmol)在25ml无水dcm中反应48小时。将不溶的物质滤出，并将粗混合物真空干燥，以产生作为白色固体的产物(3.92g，93.3％)。通过1hnmr光谱和maldi-tof确认其身份(identity)和纯度。使聚(乙二醇)双(甲烷磺酸酯)400(3.90g，6.99mmol)与叠氮化钠(4.54g，69.9mmol)在20mldmf中于60℃下反应48小时。通过过滤除去固体并在真空中干燥溶液，得到作为黄色油的期望的产物聚(乙二醇)双(叠氮化物)400(1.59g，50.8％)，其经1hnmr和maldi-tof确认。实施例24：3-(1,3-双(丙-2-炔基氧基)丙烷-2-基氧基)丙-1-炔的合成在氢化钠(1.49g，37.2mmol)的存在下，通过使丙三醇(1.00g，10.9mmol)与溴化丙烯(4.43g，37.2mmol)在15ml无水dmf中反应72小时来制备三炔烃(3-(1,3-双(丙-2-炔基氧基)丙烷-2-基氧基)丙-1-炔)。使用2:1的己烷:乙酸乙酯溶液利用柱色谱纯化产物，真空干燥，得到作为澄清黄色油(0.123g，5.52％)的期望的产物，并经1hmr光谱确认。实施例25：聚(乙二醇)双(4-((3s,4s)-(3,4-二甲氧基)氮杂环辛-5-炔-1-基)-4-氧基丁酸酯)的制备可以将dcc(2.2eq)加入到处于dcm中的聚乙二醇(1eq)、4-((3s,4s)-(3,4-二甲氧基)氮杂环辛-5-炔-1-基)-4-氧基丁酸(2.5eq)和dmap(0.1eq)的溶液。粗材料的沉淀可以提供题述化合物聚(乙二醇)双(4-((3s,4s)-(3,4-二甲氧基)氮杂环辛-5-炔-1-基)-4-氧基丁酸酯)。实施例26：(s)-乙基2,6-双(((((1r,8s,9r)-1,8-二甲基二环[6.1.0]壬-4-炔-9-基)甲氧基)羰基)氨基)己酸酯的制备处于无水dcm中的(s)-乙基2,6-二异氰酸基己酸酯(1eq)、((1r,8s,9r)-1,8-二甲基二环[6.1.0]壬-4-炔-9-基)甲醇(2.2eq)和二月桂酸二丁基锡(催化剂，～0.05eq.)的溶液可以一起反应。可在减压下除去溶剂并且粗材料的快速色谱可以提供题述化合物。实施例27：(s)-乙基2,6-双((((1r,8s,9s)-二环[6.1.0]壬-4-炔-9-基甲氧基)羰基)氨基)己酸酯的制备处于无水dcm中的(s)-乙基2,6-二异氰酸基己酸酯(1eq)、(1r,8s,9s)-二环[6.1,0]壬-4-炔-9-基甲醇(2.2eq)和二月桂酸二丁锡(催化剂，～0.05eq)可以一起反应。可在减压下除去溶剂并且粗材料的快速色谱可以提供题述化合物。聚合物-生物活性剂缀合物的制备本发明的聚合物-生物活性剂缀合物可以通过下文在用于代表性的缀合物的实验程序中描述的方法以及本领域技术人员已知的方法来制备。方法1：铜(cu(ii))催化的叠氮化物-炔烃环加成(cuaac)‘点击’反应(a)用二炔烃-生物活性剂缀合物单体制备的聚合物缀合物实施例102的制备将实施例77(43.8mg，0.122mmol，1eq)、实施例23(65.6mg，0.122、1eq)和抗坏血酸钠(5.93mg，0.055mmol，0.45eq)置于装有搅拌棒的4ml小瓶中，然后用suba密封进行密封。将用n2预吹扫的0.5ml无水dmf引入该小瓶中，并在恒定的n2流下搅拌混合物以形成澄清溶液。随后将0.2ml的cubr2(4.07mg，0.018mmol，0.15eq)和pmdeta(3.17mg，0.018mmol，0.15eq)储液(处于用n2吹扫的dmf中，20mg/ml)加入到反应混合物中，并且将溶液在恒定的n2流下在室温下搅拌24小时。在反应结束时，将溶液用3mlthf稀释并穿过中性氧化铝柱。将柱进一步用10mlthf洗涤，然后用10mldcm洗涤以收集剩余的聚合物。然后将溶液浓缩至约1ml，并随后沉淀至40ml的己烷中，以在真空干燥时产生澄清的灰色粘性油。(b)用二叠氮化物-生物活性剂缀合物单体制备的聚合物缀合物将二叠氮化物-生物活性剂缀合物单体(1eq.)和二炔烃共聚单体(1eq.)溶于所选择的溶剂中。将溶液用非活性气体吹扫30分钟，随后向溶液中加入铜(ii)溴化物(cubr2)(0.05moleq.)、pmdeta(0.05moleq.)和抗坏血酸钠(0.15moleq.)。如通过tlc所示的，将非均匀的混合物在室温下剧烈搅拌过夜直至起始原料完全消耗。用水稀释混合物，并收集形成的任何沉淀。通过从dmf中沉淀来纯化产物并在sephadexlh-20上进一步纯化，产生题述聚合物-生物活性剂缀合物。通过ir、1hnmr和13cnmr以及gpc分析聚合物-生物活性剂缀合物(c)用二炔烃-生物活性剂缀合物单体及添加剂制备的聚合物缀合物(直链)将二炔烃-生物活性剂缀合物单体和二叠氮化物共聚单体1以及二叠氮化物共聚单体2溶解在所选择的溶剂中，保持炔烃单元和叠氮化物单元的数量之间的等摩尔比。将溶液用非活性气体吹扫30分钟，随后向溶液中加入溴化铜(ii)(cubr2)(0.05moleq.)、pmdeta(0.05moleq.)和抗坏血酸钠(0.15moleq.)。将非均匀的混合物在非活性气体氛围下搅拌过夜并在室温下24小时。然后使反应混合物通过碱性氧化铝柱以除去cubr2催化剂，然后真空浓缩，随后在过量的乙醚中沉淀数次，以提供期望的作为固体的聚合物。通过1hnmr和gpc分析聚合物-生物活性剂缀合物。(d)用两种不同的二炔烃-生物活性剂缀合物单体制备的聚合物缀合物实施例165的制备将实施例2(35.65mg，0.061mmol，0.5eq)、实施例77.01(21.9mg，0.061mmol，0.5eq)、实施例23(65.5mg，0.122mmol，1eq)置于装有搅拌子的4ml小瓶中，然后用suba密封进行密封。将用n2预吹扫的0.5ml无水dmf引入小瓶中，并在恒定的n2流下搅拌混合物以形成澄清溶液。随后将0.2ml的cubr2(4.07mg，0.018mmol，0.15eq)和pmdeta(3.17mg，0.018mmol，0.15eq)储液(处于用n2吹扫的dmf中，20mg/ml)加入到反应混合物中，并在恒定的n2流下在室温下搅拌溶液24小时。在反应结束时，将溶液用3mlthf稀释并通过中性氧化铝柱。将柱进一步用10mlthf洗涤，然后用10mldcm洗涤以收集剩余的聚合物。然后将溶液浓缩至约1ml，随后沉淀至40ml乙醚中，以在真空干燥时得到褐色粘性油。(e)用炔烃-叠氮化物-生物活性剂缀合物单体(仅药物单体)制备的聚合物缀合物将炔烃-叠氮化物生物活性剂缀合物单体(1eq.)溶于所选择的溶剂中。将溶液用非活性气体吹扫30分钟，随后将溴化铜(ii)(cubr2)(0.05moleq.)、pmdeta(0.05moleq.)和抗坏血酸钠(0.15moleq.)加入溶液中。如通过tlc所示的，将非均匀的混合物剧烈搅拌过夜直至起始原料完全消耗。用水稀释混合物，并收集形成的任何沉淀。通过从dmf中沉淀来纯化产物并在sephadexlh-20上进一步纯化，产生题述聚合物-生物活性剂缀合物。通过ir、1hnmr和13cnmr以及gpc分析聚合物-生物活性剂缀合物。(f)用炔烃-叠氮化物-生物活性剂缀合物单体(和共聚单体)制备的聚合物缀合物将炔烃-叠氮化物-生物活性剂缀合物单体(1eq.)和炔烃-叠氮化物共聚单体(1eq.)溶于所选择的溶剂中。将溶液用非活性气体吹扫30分钟，随后将溴化铜(ii)(cubr2)(0.05moleq.)、pmdeta(0.05moleq.)和抗坏血酸钠(0.15moleq.)加入溶液中。如通过tlc所示的，将非均匀的混合物剧烈搅拌过夜直至起始原料完全消耗。用水稀释混合物，并收集形成的任何沉淀。通过从dmf中沉淀来纯化产物并在sephadexlh-20上进一步纯化，产生题述的聚合物-生物活性剂缀合物。通过ir、1hnmr和13cnmr以及gpc分析聚合物-生物活性剂缀合物。(g)用二炔烃-生物活性缀合物单体和交联物制备的聚合物缀合物将二炔烃-生物活性剂缀合物单体、二叠氮化物共聚单体1和三炔烃共聚单体单体2溶于所选择的溶剂中，同时保持炔烃与叠氮化物的总体等摩尔比。将溶液用非活性气体吹扫30分钟，随后将溴化铜(ii)(cubr2)(0.05moleq.)、pmdeta(0.05moleq.)和抗坏血酸钠(0.15moleq.)加入至溶液中。将非均匀的混合物在非活性气体氛围下搅拌过夜并在室温下24小时。然后使反应混合物通过碱性氧化铝柱以除去cubr2催化剂，然后真空浓缩，随后以过量的dee沉淀数次，得到期望的作为固体的聚合物。通过1hnmr和gpc分析聚合物-生物活性剂缀合物。(h)用二炔烃-生物活性缀合物单体和叠氮化物单体交联物制备的聚合物缀合物实施例105的制备将实施例77(43.8mg，0.122mmol，1eq)、4-臂peg2000-n3(121.9mg，0.061mmol，0.5eq)和抗坏血酸钠(5.93mg，0.055mmol，0.45eq)置于装有搅拌子的4ml小瓶中，然后用suba密封进行密封。将用n2预吹扫的0.5ml的dmf引入小瓶中，并在恒定的n2流下搅拌混合物以形成澄清溶液。随后将0.2ml的cubr2(4.07mg，0.018mmol，0.15eq)和pmdeta(3.17mg，0.018mmol，0.15eq)储液(处于用n2吹扫的dmf中，20mg/ml)加入到反应混合物中，并且将溶液在恒定的n2流下在室温下搅拌以在一小时内形成凝胶。将凝胶分离并在乙腈(50ml×4)中透析以除去铜，并在真空中干燥以得到深色粘性凝胶。方法2：铜(cu(i))催化的叠氮化物-炔烃环加成(cuaac)‘点击’反应a)用二炔烃-生物活性剂缀合物单体制备的聚合物缀合物实施例112的制备将实施例11(63.4mg，0.122mmol，1eq)、实施例23(65.5mg，0.122mmol，1eq)置于装有搅拌子的4ml小瓶中，然后用suba密封进行密封。将用n2预吹扫的0.5ml甲苯引入小瓶中，在恒定的n2流下搅拌混合物以形成澄清溶液。随后将0.2ml的cubr(2.62mg，0.018mmol，0.15eq)和pmdeta(3.17mg，0.018mmol，0.15eq)储液(处于甲苯中，20mg/ml，使用前在n2下搅拌30分钟)加入至反应混合物中，将溶液在恒定的n2流下在室温下搅拌24小时。在反应结束时，将溶液用3mlthf稀释并通过中性氧化铝柱。将柱进一步用10mlthf洗涤，然后用10mldcm洗涤以确保所有的聚合物被收集。然后将溶液浓缩至约1ml，随后沉淀至40ml乙醚中，当在真空中干燥时得到澄清的淡黄色粘性油。b)用二炔烃-药物缀合物单体和交联物制备的交联点击聚合物缀合物实施例114的制备将实施例11(63.4mg，0.122mmol，1eq)、c-(peg-oconh-c3h6-n3)4(74.2mg，0.061mmol，0.5eq)置于装有搅拌子的4ml小瓶中，然后用suba密封进行密封。将用n2预吹扫的0.5ml甲苯引入小瓶中，在恒定的n2流下搅拌混合物以形成澄清溶液。随后将0.2ml的cubr(2.62mg，0.018mmol，0.15eq)和pmdeta(3.17mg，0.018mmol，0.15eq)储液(处甲苯中，20mg/ml，使用前在n2下搅拌30分钟)加入至反应混合物中，并将溶液在恒定的n2流下在室温下搅拌，以在1小时内形成凝胶。将凝胶分离并在乙腈(50ml×4)中透析以除去铜，并在真空中干燥以产生白色脆性固体。产量＝78.6mg。c)用两种不同的二炔烃-生物活性剂缀合物单体制备的聚合物缀合物实施例164的制备将实施例2(35.65mg，0.061mmol，0.5eq)、实施例77(21.9mg，0.061mmol，0.5eq)、实施例23(65.5mg，0.122mmol，1eq)置于装有搅拌子的4ml小瓶中，然后用suba密封进行密封。将用n2预吹扫的0.5ml甲苯引入小瓶中，并在恒定的n2流下于50℃下搅拌混合物以形成澄清溶液。随后将0.2ml的cubr(2.62mg，0.018mmol，0.15eq)和pmdeta(3.17mg，0.018mmol，0.15eq)储液(处于甲苯中，20mg/ml，使用前在n2下搅拌30分钟)加入至反应混合物中，并将溶液在50℃下搅拌1小时，然后在恒定的n2流下在室温下搅拌23小时。在反应结束时，将溶液用3mlthf稀释并通过中性氧化铝柱。将柱进一步用10mlthf洗涤，随后用10mldcm洗涤以确保所有的聚合物被收集。然后将溶液浓缩至约1ml，随后沉淀至40ml乙醚中，在真空中干燥时得到浅绿色的轻微粘性固体。方法3：钌-催化的点击反应含有1,5-二取代的1,2,3三唑的聚合物可以使用zhang等，j.am.chem.soc.,2005,127(46),pp15998-15999中所述的程序形成。(a)用二炔烃-生物活性剂缀合物单体制备的聚合物缀合物将二炔烃-生物活性剂缀合物单体(1eq.)、二叠氮化物共聚单体(1eq.)和cp*rucl(pph3)2溶于所选择的溶剂(苯、thf、dmf或二氧六环)中，并使其在60℃-80℃下搅拌直至反应完成。通过1hnmr或tlc监测反应进程。用水稀释混合物，并收集形成的任何沉淀。通过从乙醚中沉淀来纯化产物，并在sephadexlh-20上进一步纯化，得到题述聚合物-生物活性剂缀合物。通过ir、1hnmr和13cnmr以及gpc分析聚合物-生物活性剂缀合物。(b)用二叠氮化物-生物活性剂缀合物单体制备的聚合物缀合物将二叠氮化物-生物活性剂缀合物单体(1eq.)和二炔烃共聚单体(1eq.)和cp*rucl(pph3)2溶于所选择的溶剂(苯、thf、dmf或二氧六环)中，并使其在60-80℃下搅拌直到反应完成。通过1hnmr或tlc监测反应进程。用水稀释混合物，并收集形成的任何沉淀。通过从乙醚中沉淀来纯化产物，并在sephadexlh-20上进一步纯化，得到题述聚合物-生物活性剂缀合物。通过ir、1hnmr和13cnmr以及gpc分析聚合物-生物活性剂缀合物。(c)用叠氮化物-炔烃-生物活性剂缀合物单体制备的聚合物缀合物将叠氮化物-炔烃-生物活性剂缀合物单体和cp*rucl(pph3)2溶于所选择的溶剂(苯、thf、dmf或二氧六环)中，并使其在60℃-80℃下搅拌直至反应完成。通过1hnmr或tlc监测反应的进程。用水稀释混合物，并收集形成的任何沉淀。通过从乙醚中沉淀来纯化产物，并在sephadexlh-20上进一步纯化，得到题述聚合物-生物活性剂缀合物。通过ir、1hnmr和13cnmr以及gpc分析聚合物-生物活性剂缀合物。(d)用二炔烃-生物活性剂缀合物单体制备的聚合物缀合物将二炔烃-生物活性剂缀合物单体(1eq.)、二叠氮化物共聚单体(1eq.)和cp*rucl(pph3)2溶于所选择的溶剂(苯、thf、dmf或二氧六环)中，并使其在60℃-80℃下搅拌直至反应完成。用水稀释混合物，并收集形成的任何沉淀。通过从乙醚中沉淀来纯化产物并在sephadexlh-20上进一步纯化，得到题述聚合物-生物活性剂缀合物。方法4：张力促进的叠氮化物炔烃环加成a)用二环炔烃-生物活性剂缀合物单体和二叠氮化物共聚单体制备的聚合物缀合物可以将二环炔烃-生物活性剂缀合物单体底物和二叠氮化物单体底物分别溶解在溶剂(ch3cn或dmf)中并以1:1的比例混合。反应混合物可以在室温下搅拌12h。混合物可以用水稀释并收集形成的任何沉淀。通过从dmf和乙醚中沉淀来纯化产物并在sephadexlh-20上进一步纯化将产生题述聚合物-生物活性剂缀合物。b)用二叠氮化物-生物活性剂缀合物单体和二炔烃(环辛炔)共聚单体制备的聚合物缀合物可以将二叠氮化物-生物活性剂缀合物单体和二环炔烃共聚单体分别溶解在溶剂(ch3cn或dmf)中，并使用与方法4a)所述的相同的程序反应。采用上述方法，制备表8中的聚合物。方法5：聚合后脱保护从含有保护基团的生物活性剂单体缀合物使用上述任何方法制备的聚合物可以使保护基团在聚合后移除。实施例131的制备向处于ch2cl2(3.0ml)中的实施例131(72.0mg)的溶液中滴加tfa(1.00ml，13.1mmol)。将混合物在室温下搅拌2h，然后将混合物减压浓缩并真空干燥过夜，得到实施例169(94.7mg)。采用这种方法，制备表9中的聚合物药物释放方法按照国际标准化组织推荐的指导方针测试聚合物的体外药物释放。将样品悬浮在金属丝网上，浸入ph7.4的0.067m等渗磷酸盐缓冲液(ipb)中并在37℃下连续搅拌孵育。在预定的时间点收集等份的受体溶液用于hplc分析，并用等体积的ipb代替。当释放的生物活性药物的累积量保持不变(在误差范围内)至少三个时间点时达到实验终点。释放产品和杂质的定量在药物释放期间从样品测量的生物活性药物的量通过具有uv吸光度检测器的反相高效液相色谱(hplc)来量化。开发了多种用于hplc分析的试验。所使用的色谱条件和检测波长列于下表11中。表11.用于对药物从药物聚合物缀合物中的释放进行定量的hplc试验条件的总结。还对各分析方法指定了药物的保留时间。下表示出了从左氧氟沙星、莫西沙星、贝西沙星和加替沙星的聚三唑缀合物释放的左氧氟沙星的量。根据上述方法进行释放实验。将已知的材料样品置于15.0ml等渗磷酸盐缓冲液(ph7.4，37℃)中持续释放一段时间。根据上述方法借助hplc测定释放的药物的量。药物释放方法根据国际标准化组织推荐的指导方针测试本发明的聚三唑缀合物的体外药物释放。将已知质量的各样品悬浮在金属丝网上，浸入ph7.4的0.067m等渗磷酸盐缓冲液(ipb)中并在37℃下连续搅拌孵育。在预定的时间点收集等份的受体溶液用于hplc分析，并用等体积的ipb代替。当释放的左氧氟沙星的累积量保持不变(在误差范围内)至少三个时间点时达到实验终点。下表概述了测试的聚三唑缀合物的样品质量实施例样品质量(mg)299.39309.82319.683210.343814.163918.214012.394116.584215.874316.6517013.631336.9414513.631349.0413516.410811.491128.861139.011029.611617.0711913.912212.031272.653617.43717.310912.1311010.4911113.2811811.6811410.9616412.0716610.08当前第1页12