本发明涉及粘膜粘附性药学组合物，更加具体而言，涉及粘膜粘附性药学组合物及药剂学制剂，其尤其通过在胃肠道内的粘膜粘附性及溶胀性而延长制剂在胃肠道内的滞留时间，从而能够用作吸收部位受到限制的活性成分的胃肠道滞留型制剂、用于口服的缓释型制剂等。
背景技术：
：在天然高分子中，壳多糖是在自然界中的存在量仅次于纤维素(cellulose)的天然高分子，其是n-乙酰-d-氨基葡萄糖(n-acetyl-d-glucosamine)以β-1,4的方式结合的分子量约为100万以上的天然高分子多糖类，壳多糖主要富含于蟹、虾等甲壳纲类的壳中。壳聚糖是将壳多糖的n-乙酰基进行脱乙酰化后用氨基(-nh2)取代的天然阳离子型高分子多糖类，壳聚糖的正式名称为聚-β-(1-4)-2-氨基-2-脱氧-d-葡聚糖(poly-β-(1-4)-2-amino-2-deoxy-d-glucan)。这种壳聚糖具有无毒性、生物降解性，并且脂质结合(fat-binding)能力显著强于通常的食品性膳食纤维，并且在动物实验中减少肠内脂肪吸收、减少血清中胆固醇水平，从而具有预防和治疗高胆固醇血症及动脉硬化症的效果，并且还具有保护由酒精诱导的肝损伤的效果、抗菌作用、保湿性及乳化稳定性、膳食纤维所具有的多种生理功能、抗癌效果、加强免疫力的效果、抗糖尿病效果、治疗伤口的效果、以及抗菌活性等多种生理活性。尤其，与口腔、鼻腔及肠腔等的粘膜层结合而显示促进活性成分的吸收的效果，因此在蛋白质活性成分或难吸收性活性成分的口服及多种剂型中，壳聚糖作为吸收促进剂的应用的研究正在活跃地进行。此外，由于壳聚糖在水溶液中显示阳离子性，因此可以与显示阴离子性的基因物质形成复合物，并且利用其的壳聚糖或壳聚糖衍生物的基因递送载体的研究正在活跃地进行。此外，壳聚糖具有优异的粘膜粘附性，已知其主要起因于电荷相互作用(chargeinteraction)，通过壳聚糖的阳离子和胃肠道表面的阴离子的电荷相互作用而显示出粘膜粘附性。壳聚糖不溶于水，但在酸性环境中易溶，在ph约为6.0以上及碱性溶液中是不溶性。因此，用作口服剂时，在如胃肠内的环境等酸性环境中会全部溶解以致消失，因此为了防止这种情况，研究了与阴离子型高分子的聚离子复合物(poly-ioniccomplex，pic)。聚丙烯酸高分子是代表性的阴离子型高分子，其为丙烯酸均聚物或经过交联结合的丙烯酸聚合物。在制药或化妆品领域中，聚丙烯酸高分子用作增稠剂、分散剂、乳化剂、高吸水性聚合物(superabsorbentpolymer)等多种用途。聚丙烯酸高分子可以是线型高分子，也可以是利用蔗糖的烯丙酯或季戊四醇进行交联的丙烯酸的形态。卡波姆(carbomer)或卡波普(carbopol)是交联型丙烯酸聚合物，根据其分子特性，在ph4与ph10之间形成凝胶而显示出粘度，但在低ph(ph3以下)或高ph(ph10以上)下具有粘度下降的特征。粘膜粘附性制剂利用对粘膜的优异的粘附性，从而能够用作缓释型制剂、胃肠道滞留制剂等口服用制剂。不仅如此，还可以应用于眼科用制剂、阴道或肛门用制剂、软膏剂等。美国专利us4501835公开了利用壳聚糖和聚丙烯酸的聚离子复合物的膜(membrane)，但是还公开了上述膜只可以在酸性水溶液中制备，并且聚丙烯酸的分子量必须是1万以下的低分子量时才可以制备成膜，而且进行了在有机溶剂的存在下用作分离膜的研究。但是，将上述组成的聚离子复合物用作药物递送载体时，聚丙烯酸的分子量过低。美国专利us8454966公开了由壳聚糖和聚γ谷氨酸(γ-glutamicacid)制备的毫微粒的细胞渗透性得到提高的疫苗递送载体，如上所述的壳聚糖是为了应用于多种药物递送载体而进行多项研究的物质之一。torrado等在刊物biomaterials25(2004)917-923中公开了用于传递阿莫西林的壳聚糖和聚丙烯酸的聚离子复合物的水凝胶。以1:2.5至1:15的比例的聚丙烯酸和壳聚糖来制备，并且使用阿莫西林三水合物作为活性成分。制备方法为如下，即首先将聚丙烯酸溶解于乙酸水溶液中后添加阿莫西林均匀混合，添加壳聚糖并调节ph，将得到的物质放入模具中进行冷冻干燥，从而获得水凝胶，并以适当的大小进行切割用于实验。但是，在这些先行研究中并没有对利用壳聚糖和聚丙烯酸的聚离子复合物的粘膜粘附性药物递送载体进行充分的研究。尤其，在酸性条件或在稍低的ph下制备聚离子复合物，从而壳聚糖的氨基被离子化为阳离子，但是大多数聚丙烯酸的羧基没有离子化为阴离子或在部分离子化的状态下还会形成不完整的聚离子复合物。此外，在形成聚离子复合物之后，不易找到溶解其的溶剂，因此研究停留在以通过简单的干燥或冷冻干燥等方式形成的膜或水凝胶的状态进行应用。尤其，对用于口服的药物递送载体的研究没有进入到深层阶段，其水平为如下，即在有些情况下不适合在通常的生产固型剂的设备生产线上进行生产，而是需要特殊的设备，或者只能通过实验室的装备来生产。此外，对形成聚离子复合物之后进行干燥，并对经过干燥的聚离子复合物进行粉碎而微粉化(micronization)的方面并没有进行很多的研究。并且，具有如下缺点，即，不易调节活性成分的释放，并且由于聚离子复合物的特性，活性成分的溶出模式会随ph发生变化。因此，依然需要壳聚糖和聚丙烯酸的聚离子复合物组合物，其以优异的粘膜粘附性增加在胃肠道内的滞留时间，调节活性成分的释放优异，可以根据情况抵消随ph发生变化的活性成分从剂型溶出的模式，并且可以利用通常的制药设备进行生产(例如，使用压片机生产为片剂形态)。技术实现要素：要解决的技术问题本发明的目的在于提供壳聚糖和聚丙烯酸的聚离子复合物组合物及包含其的粘膜粘附性制剂，其以优异的粘膜粘附性增加胃肠道内的滞留时间，调节活性成分的释放优异，可以抵消随ph发生变化的活性成分从剂型溶出的模式，并且可以利用通常的制药设备进行生产(例如，使用压片机生产为片剂形态)。技术方案为了解决所述技术问题，本发明提供包含活性成分以及壳聚糖和聚丙烯酸高分子的聚离子复合物(poly-ioniccomplex，pic)的粘膜粘附性药学组合物。活性成分可以是粉末、颗粒、微丸、晶状固体等粒子。此时，聚离子复合物可以是利用粉碎，例如，冷冻粉碎(freezemill)等方式进行微粉化(micronized)的状态。由于本组合物具有优异的粘膜粘附性，因此可以作为口服用制剂、口腔内制剂、眼科用制剂、阴道或肛门用制剂、鼻腔内制剂、软膏剂等多种药物递送载体进行研究。尤其，用作口服用制剂时，通过在胃肠道内的粘膜粘附性及溶胀性而延长制剂在胃肠道中的滞留时间，从而可以利用于吸收部位受到限制的活性成分的胃肠道滞留型制剂、用于口服的缓释型制剂等目的。此外，本发明提供粘膜粘附性组合物，其含有活性成分以及壳聚糖和聚丙烯酸的聚离子复合物的同时还含有水溶性高分子。活性成分可以是粉末、颗粒、微丸、晶状固体等粒子。此时，聚离子复合物可以是利用粉碎，例如，冷冻粉碎(freezemill)等方式进行微粉化(micronized)的状态。所述水溶性高分子只要是显示溶胀性的形成凝胶的高分子则可以任意使用，例如，可以使用水溶性纤维素醚、聚乙二醇、明胶、藻酸盐、糊精、水溶性聚乙烯醇衍生物或他们的组合中的一种以上，优选可以使用聚环氧乙烷(peo)、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、羟丙基纤维素(hpc)等。这种本发明的组合物可以用作药物递送载体，所述药物递送载体具有优异的粘膜粘附性，并且溶胀性得到加强，尤其活性成分的溶出模式不会随ph发生很大的变化。此外，本发明提供粘膜粘附性组合物，其将包含壳聚糖和聚丙烯酸高分子的聚离子复合物与任意的水溶性高分子的粘膜粘附性药学组合物作为基质，并进一步含有经过粘膜粘附性涂覆的活性成分。这种本发明的组合物附着于生物体粘膜上，可以用作长时间释放活性成分的药物递送载体，尤其，即使ph变化也可以释放一定的活性成分。活性成分可以是粉末、颗粒、微丸、晶状固体等粒子。优选地，使用本发明的聚离子复合物形成物质，即，使用壳聚糖和聚丙烯酸的混合物涂覆活性成分。在含有活性成分的粒子上另行涂覆的壳聚糖和聚丙烯酸高分子成分自身具有粘膜粘附性，因此与基质的粘膜粘附性一同对药物粒子赋予双重的粘膜粘附性，从而具有能够使胃肠道内滞留时间极大化的特征。本发明的一个具体实施方式提供药学组合物及药剂学制剂，其包含通过如下方式获得的基质作为药物递送载体，即，将壳聚糖酸性水溶液和聚丙烯酸高分子水溶液的ph分别进行调节后进行混合或将壳聚糖酸性水溶液及聚丙烯酸水溶液的混合溶液的ph进行调节而获得的聚离子复合物进行干燥及粉碎，优选进行冷冻干燥及冷冻粉碎而获得的微粉化的聚离子复合物物质进行压片。另一个具体实施方式提供药学组合物及药剂学制剂，其包含通过如下方式获得的基质作为药物递送载体，即，将壳聚糖酸性水溶液和聚丙烯酸高分子水溶液的ph分别进行调节后进行混合或将壳聚糖酸性水溶液和聚丙烯酸水溶液的的混合溶液的ph进行调节而获得的聚离子复合物进行干燥及粉碎，优选进行冷冻干燥及冷冻粉碎而获得的微粉化的聚离子复合物物质和诸如peo或hpmc、hpc的水溶性高分子进行混合并进行压片。另一个具体实施方式提供药学组合物及药剂学制剂，其包含通过如下方式获得的含有粒子的基质作为药物递送载体，即，将壳聚糖酸性水溶液和聚丙烯酸高分子水溶液的ph分别进行调节后进行混合或将壳聚糖酸性水溶液及聚丙烯酸水溶液的混合溶液的ph进行调节而获得的聚离子复合物优选进行冷冻干燥及冷冻粉碎而获得的微粉化的聚离子复合物物质与另行涂覆有壳聚糖和聚丙烯酸的粘膜粘附性活性成分粒子进行混合后进行压片。优选地，壳聚糖和聚丙烯酸是在流化床反应器中以底喷(bottomspray)的涂覆方式涂覆于活性成分粒子上。另一个具体实施方式提供药学组合物及药剂学制剂，其包含通过如下方式获得的含有粒子的基质作为药物递送载体，即，将壳聚糖酸性水溶液和聚丙烯酸高分子水溶液的ph分别进行调节后进行混合或将壳聚糖酸性水溶液及聚丙烯酸水溶液的混合溶液的ph进行调节而获得的聚离子复合物优选进行冷冻干燥及冷冻粉碎而获得的微粉化的聚离子复合物物质和诸如peo、hpmc或hpc的水溶性高分子进行混合，并添加另行涂覆壳聚糖和聚丙烯酸的粘膜粘附性活性成分粒子进行混合后进行压片。优选地，壳聚糖和聚丙烯酸是在流化床反应器中以底喷的涂覆方式涂覆于活性成分粒子上。所述组合物及制剂优选为用作粘膜粘附性组合物及制剂，更优选为用作口服用粘膜粘附性组合物及制剂。此外，本发明提供制备所述粘膜粘附性药学组合物的方法，所述方法可以包括下述步骤：(a)将壳聚糖酸性水溶液和聚丙烯酸水溶液的ph分别进行调节后进行混合，或者将壳聚糖酸性水溶液及聚丙烯酸水溶液的混合物的ph进行调节，从而获得聚离子复合物；(b)对所获得的壳聚糖和聚丙烯酸的聚离子复合物进行干燥及粉碎，从而获得微粉化的聚离子复合物；以及任意地，(c)将微粉化的聚离子复合物与活性成分进行混合。优选地，本发明的制备方法进一步包括用壳聚糖和聚丙烯酸的混合物涂覆活性成分的步骤，经过涂覆的活性成分与所述步骤(c)中的微粉化的聚离子复合物一同混合。优选地，所述ph调节为5.0～6.0。优选地，对所述聚离子复合物进行冷冻干燥及冷冻粉碎。优选地，所述聚离子复合物微粉化为平均直径为1nm至300μm的大小。优选地，本发明的制备方法在所述步骤(c)中进一步包含并混合水溶性高分子。水溶性高分子可以使用水溶性纤维素醚、聚乙二醇、明胶、藻酸盐、糊精、水溶性聚乙烯醇衍生物或它们的组合中的一种以上，优选可以使用peo、hpmc、hpc等。下面，对本发明进行更加详细的说明。术语的定义除非另有明确说明，本申请的整体说明书中使用的几种术语可以定义为如下。除非另有特别说明，本申请的整体说明书中的“包含”或“含有”是指没有特别限制地包含某种组成因素(或组成成分)，并不解释为排除其他组成因素(或组成成分)的添加。此外，“活性成分”可以是药物(没有其他特别的盐的基础药物)、药物的药学上可接受的盐、药物的异构体、或它们的混合物。此外，“聚丙烯酸”是指具有包括线型、支链型、交联的形态的丙烯酸作为重复单元的高分子，并且包括它们的羧基具有被离子化的形态或各种盐的形态。此外，“粘膜粘附性”是指通过与粘膜之间的多种相互作用而可以附着在粘膜上，概括性地包括通过电荷、通过氢键或范德华键、通过粘度等。此外，“微粉化”包括具有非常小的大小，例如平均直径为微米或纳米单位大小的粉末。粘膜粘附性药学组合物本发明提供的包含壳聚糖和聚丙烯酸的聚离子复合物的粘膜粘附性药学组合物具有粘膜粘附性，因此可以应用于利用粘膜的多种药物的传递中。具体而言，有口服用制剂、口腔内制剂、眼科用制剂、阴道或肛门用制剂、鼻腔内制剂、软膏剂等多种药物递送载体。尤其在用作口服用制剂时，可以应用为在胃肠中通过粘膜粘附性滞留的胃滞留制剂、在小肠内通过粘膜粘附性滞留的小肠滞留制剂等。并且，由于具有溶胀性，从而在诸如胃肠的环境中还会显示出浮游性，并且具有可以调节活性成分的释放的优点。因此，所述粘膜粘附性药学组合物可以用作用于口服的缓释型制剂、吸收部位受到限制的活性成分的滞留型制剂、改善溶解度随ph发生变化的活性成分的吸收等目的。一个具体实施方式的所述粘膜粘附性药学组合物是以包含基质作为药物递送载体的药学组合物来提供，所述基质通过如下方式获得，即，将壳聚糖酸性水溶液和聚丙烯酸水溶液的ph分别进行调节后进行混合或将壳聚糖酸性水溶液及聚丙烯酸水溶液的混合物的ph进行调节而获得的聚离子复合物进行干燥及粉碎，优选进行冷冻干燥及冷冻粉碎而获得的微粉化的聚离子复合物物质和活性成分进行混合并进行压片。另一个具体实施方式提供药学组合物，其包含通过如下方式获得的基质作为药物递送载体，即，将壳聚糖酸性水溶液和聚丙烯酸水溶液的ph分别进行调节后进行混合或将壳聚糖酸性水溶液和聚丙烯酸水溶液的混合物的ph进行调节而获得的聚离子复合物进行干燥及粉碎，优选进行冷冻干燥后进行冷冻粉碎而获得的微粉化的聚离子复合物物质和peo、hpmc或hpc的水溶性高分子以及活性成分进行混合并进行压片。另一个具体实施方式提供药学组合物，其包含通过如下方式获得的含有粒子的基质作为药物递送载体，即，将壳聚糖酸性水溶液和聚丙烯酸水溶液的ph分别进行调节后进行混合或将壳聚糖酸性水溶液及聚丙烯酸水溶液的混合物的ph进行调节获得的聚离子复合物进行干燥及粉碎，优选进行冷冻干燥及冷冻粉碎而获得的微粉化的聚离子复合物物质与另行制备的经过粘膜粘附性涂覆的活性成分粒子进行混合后进行压片。所述粘膜粘附性活性成分粒子可以通过在流化床反应器中以底喷的涂覆方式将壳聚糖和聚丙烯酸进行涂覆而获得。另一个具体实施方式提供药学组合物，其利用通过如下方式获得的含有粒子的基质作为药物递送载体，即，将壳聚糖酸性水溶液和聚丙烯酸水溶液的ph分别进行调节后进行混合或将壳聚糖酸性水溶液和聚丙烯酸水溶液的混合溶液的ph进行调节而获得的聚离子复合物优选进行冷冻干燥及冷冻粉碎而获得的微粉化的聚离子复合物物质和诸如peo、hpmc或hpc的水溶性高分子与另行制备的粘膜粘附性活性成分粒子进行混合后进行压片。所述粘膜粘附性活性成分粒子优选可以通过在流化床反应器中以底喷的涂覆方式将壳聚糖和聚丙烯酸进行涂覆而获得。另一个具体实施方式提供制备所述粘膜粘附性药学组合物的方法。聚离子复合物所述聚离子复合物包含壳聚糖和聚丙烯酸。本发明中使用的壳聚糖可以具有多种分子量的范围，并可以以多种粘度、多种等级来提供。以壳聚糖的粘度为基准估算分子量时，在25℃下测量0.5％浓度的壳聚糖溶液(溶剂：1％的乙酸水溶液)时，壳聚糖的粘度范围可以是5cps至50,000cps以内。壳聚糖的粘度为5cps以下时，壳聚糖的分子量过低，难以获得优选的稳定的聚离子复合物，壳聚糖的粘度为50,000cps以上时，由于过高的粘度会导致制备上的困难。壳聚糖的粘度优选可以为50cps至40,000cps，更优选可以为100cps至30,000cps以内，进一步优选可以为200cps至20,000cps以内，最优选可以为500cps至10,000cps以内。壳聚糖的脱乙酰化的适当的程度为60％以上，更优选为70％以上，进一步优选为75％以上，最优选为80％以上。脱乙酰化低时，溶解度差，并且官能团少而难以形成聚离子复合物。本发明中使用的聚丙烯酸可以具有线型、支链型、交联型等多种形态，聚丙烯酸为线型或支链型时，分子量优选为5万以上至600万以内。当聚丙烯酸的分子量为5万以内时，过低的分子量会导致聚离子复合物对溶剂的稳定性的降低，当聚丙烯酸的分子量为600万以上时，过高的分子量会导致制备上的困难。聚丙烯酸为线型或支链型时，聚丙烯酸的分子量优选为20万以上至500万以内，更优选为40万以上至400万以内，进一步优选为80万以上至300万以内，最优选为100万以上至200万以内。聚丙烯酸为交联型时，被称为卡波姆或卡波普等名称，其是通过烯丙基蔗糖或季戊四醇的烯丙醚交联的形态。具体可以列举卡波姆934、卡波姆934p、卡波姆940、卡波姆941、卡波姆971p、卡波姆974p、卡波姆1342等，但并不受限于此。就交联的高分子而言，难以求出分子量，但从理论上进行计算推断时，可以为7×105至4×109，但对分子量并没有特别的限制。与线型、支链型、交联型等无关，这些可以是碱金属盐的形态。一个具体实施方式中可以为钠盐。以重量比计，为了制备聚离子复合物而使用的壳聚糖和聚丙烯酸的比例优选为1:0.1至1:10。壳聚糖和聚丙烯酸的比例小于1:0.1或超过1:10时，阳离子或阴离子某一种的比例会变得过多，从而难以形成优选的聚离子复合物。优选地，壳聚糖和聚丙烯酸的合适的比例为1:0.2至1:5。更优选地，合适的比例为1:0.3至1:2。最优选地，合适的比例为1:0.3至1:1。所制备的聚离子复合物的干燥可以通过空气干燥、常温干燥、真空干燥、热干燥、冷冻干燥等方式进行干燥。优选地，合适的干燥方式为真空干燥或热干燥、冷冻干燥。更优选地，合适的干燥方式为真空干燥或冷冻干燥。所获得的聚离子复合物可以通过冷冻粉碎、湿式粉碎、球磨(ballmill)、空气粉碎(airmill)、气流粉碎(jetmill)等多种方式进行微粉化。尤其，通过冷冻粉碎的方法进行微粉化时，在表面形成微细结构，因此在聚离子复合物的制剂化时更有利于提高性能。具体而言，本发明的聚离子复合物可以通过下述方法制备。将壳聚糖溶于酸性水溶液中，将聚丙烯酸溶于水，然后混合两种溶液，并调节ph来获得，在进行干燥后通过粉碎得到微粉。更加具体地举例说明时，在稀乙酸或稀盐酸水溶液中溶解壳聚糖，然后将聚丙烯酸溶解或分散于水中。在搅拌的状态下混合两种溶液，并利用稀氢氧化钠将ph调节为约5.0～6.0，优选调节为约5.5，从而得到聚离子复合物沉淀物。对生成的沉淀进行离心分离而去除上清液，通过冷冻干燥或真空干燥进行回收，并进行粉碎以得到微粉。另一种方法为溶解壳聚糖和聚丙烯酸后，首先将ph调节为相同，之后相互混合而直接形成聚离子复合物，获得聚离子复合物并进行干燥后通过粉碎得到微粉。更加具体地举例说明时，将壳聚糖溶于稀盐酸或稀乙酸水溶液中，然后利用稀氢氧化钠溶液将ph调节为约5.0～6.0，优选调节为约5.5。将聚丙烯酸溶于水后利用稀氢氧化钠溶液将ph调节为与壳聚糖水溶液相同的约5.0～6.0，优选调节为约5.5。之后，将聚丙烯酸水溶液添加至壳聚糖溶液中进行混合，从而形成聚离子复合物。此时，可以利用管蠕动泵(peristalticpump)等以恒定的速度添加两种物质，并且利用机械搅拌器(mechanicalstirrer)向搅拌中的壳聚糖溶液中供应聚丙烯酸水溶液的方式进行添加，从而可以更加均匀地形成聚离子复合物。回收沉淀物，并使用ph调节为约5.0～6.0的水，优选使用ph调节为约5.5的水进行洗涤，然后再次用蒸馏水洗涤2～3次后进行冷冻干燥或真空干燥获得聚离子复合物，并进行粉碎而得到微粉的形态。上述中，当ph小于5.0时，聚丙烯酸的羧基的离子化程度不足，从而具有形成不稳定的聚离子复合物的问题，当ph超过6.0时，壳聚糖的氨基的离子化程度不足，从而具有形成不稳定的聚离子复合物的问题。此外，本发明的聚离子复合物优选以平均直径约为1nm至300μm的大小进行微粉化。当聚离子复合物的平均直径超过300μm时，难以形成均匀的基质，并具有促进片剂崩解的问题，当聚离子复合物的平均直径小于1nm时，难以进行处理。聚离子复合物优选以200μm以下，更优选以100μm以下，进一步优选以50μm以下，最优选以10μm以下的大小进行微粉化。本发明的微粉化的(micronized)聚离子复合物具有独特的结构特性、物理特性、化学特性，从而具有得到大幅改善的特性。基质片剂将壳聚糖和聚丙烯酸的微粉化的聚离子复合物与活性成分一同进行混合并进行压片，从而能够获得基质片剂。这种片剂具有溶胀性和粘膜粘附性。为了将壳聚糖和聚丙烯酸的微粉化的聚离子复合物进行压片，可以通过湿法制粒、干法制粒等方式进行颗粒化。与壳聚糖和聚丙烯酸的微粉化的聚离子复合物一同混合水溶性高分子时，可以在保持粘膜粘附性的同时使溶胀性极大化，并且可以调节活性成分的溶出。尤其，可以改善溶出随ph发生变化的问题，因此即使由于食物或个体差异而导致胃肠道内的ph发生变化时，也可以释放一定的活性成分。所述水溶性高分子可以列举羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素)、羟乙基纤维素等水溶性纤维素醚、聚环氧乙烷(peo)、明胶、藻酸盐、糊精、聚乙烯醇-丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物(graftcopolymer)等水溶性聚乙烯醇衍生物等。其中，优选为选自水溶性纤维素醚或聚乙二醇中的一种或两种以上。其中，更优选为选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素及聚环氧乙烷中的一种或两种以上。高分子的粘度优选为较高的粘度。例如，就羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素而言，在25℃下测量0.5％水溶液时的粘度优选为1万cps以上。更优选为5万cps以上。最优选为10万cps。聚环氧乙烷的分子量优选为10万以上，更优选为100万以上，最优选为300万以上。粘度或分子量低于上述的数值时，片剂会快速崩解，从而难以维持粘膜粘附性。相对于片剂的总重量，水溶性高分子的含量优选为2～80％。当水溶性高分子的含量为80％以上时，聚离子复合物的粘膜粘附性的表达会受到限制，当水溶性高分子的含量为2％以内时，水溶性高分子的性能不会被表达。水溶性高分子的含量更优选为10～60％。进一步优选为15～50％。就所述基质片剂而言，为了改善片剂的物理特性、制备性、压缩性、外观、味道、药物的稳定性等，可以混合多种添加剂。所述添加剂可以列举为稳定化剂、表面活性剂、增溶剂、甜味剂、鲜味剂、颜料、润湿剂、填充剂、稳定化剂、润滑剂、缓冲剂、吸附剂、粘合剂、悬浮剂、固化剂、抗氧化剂、光泽剂、香料、香味剂、涂覆剂、水分调节剂、消泡剂、清凉化剂、咀嚼剂、抗静电剂、着色剂、糖衣剂、等渗剂、软化剂、乳化剂、粘附剂、增稠剂、发泡剂、ph调节剂、赋形剂、分散剂、崩解剂、防水剂、防腐剂、保存剂、助溶剂、溶剂、流化剂(fluidizingagent)等，但并不限定于此，只要是药学上可接受的添加剂可以任意使用。优选地，本发明的粘膜粘附性药学组合物可以进一步包含崩解剂或润滑剂等。所述崩解剂可以列举淀粉、纤维素、交联聚合物，例如交联聚乙烯吡咯烷酮或交联聚维酮，例如internationalspecialtyproducts公司(美国)制造的polyplasdonexl；交联羧甲基纤维素钠(crosslinkedcarboxymethylcellulosesodium)或可斯卡麦勒斯钠(croscarmellosesodium)，例如fmc公司制造的ac-di-sol；以及交联羧甲基纤维素钙等，但并不受限于此。所述润滑剂可以为选自硬脂酸、山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁、硬脂酸钙、二氧化硅、滑石、硅酸镁、硬脂富马酸钠、山嵛酸甘油酯等中的一种或两种以上，但并不受限于此。活性成分所述活性成分可以包含选自药物、药物的药学上可接受的盐、及药物的异构体中的一种以上。可以应用的活性成分没有特别的限制。例如，可以剂型化为本发明的粘膜粘附性药学组合物的活性成分可以是选自以下中的一种以上，但并不受限于此：诸如氯丙嗪，硫利达嗪、洛沙平、吗茚酮、氯氮平、奥氮平、喹硫平、利培酮、齐拉西酮、氟奋乃静、氟哌啶醇、奋乃静、三氟拉嗪、匹莫齐特、阿立哌唑、丙氯拉嗪、替沃噻吨、帕潘立酮等抗精神病药物；诸如米氮平、安非他酮、阿莫沙平、苯乙肼、反苯环丙胺、西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林、文拉法辛、马普替林、曲唑酮、奈法唑酮、阿米替林、氯米帕明、地昔帕明、多虑平、丙咪嗪、去甲替林、普罗替林、曲米帕明等抗抑郁剂；诸如三环癸胺、甲磺酸苯扎托品、卡比多巴及左旋多巴、多奈哌齐、溴隐亭、培高利特、普拉克索、罗平尼咯等神经退行性疾病的药物；诸如哌甲酯、阿托西汀等抗adhd(注意力缺陷多动障碍)药物；诸如普瑞巴林、拉考沙胺、卡马西平、氯硝西泮、乙琥胺、非氨酯、加巴喷丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奥卡西平、苯巴比妥、苯妥英、扑米酮、噻加宾、托吡酯、丙戊酸、双丙戊酸钠、唑尼沙胺等抗惊厥剂；诸如阿普唑仑、劳拉西泮、奥沙西泮、氯氮卓、二钾氯氮、地西泮、哈拉西泮、咪达唑仑、三唑仑、扎来普隆、唑吡坦(zolpidem)、艾司唑仑、替马西泮、氟西泮、夸西泮、眠尔通、苯巴比妥、水合氯醛、乙氯维诺、苯乙哌啶酮、戊巴比妥、司可巴比妥等抗焦虑药、镇定剂或安眠药；诸如西地那非、伐地那非、前列地尔、他达拉非、米罗那非、乌地那非(udenafil)等勃起功能障碍药物；诸如硫唑嘌呤、环孢菌素、吗替麦考酚酯、西罗莫司、他克莫司、依维莫司等免疫抑制剂；诸如甲磺酸多沙唑嗪、盐酸哌唑嗪、盐酸特拉唑嗪、贝那普利、卡托普利、盐酸可乐定、依那普利、盐酸肼屈嗪、盐酸拉贝洛尔、氯沙坦钾、盐酸甲基多巴(methyldopatehydrochloride)、米诺地尔、莫昔普利、群多普利、坎地沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、替米沙坦、缬沙坦、醋酸胍那苄(guanabenzacetate)、硫酸胍那决尔、盐酸胍法辛(guanfacinehydrochloride)、利血平等抗高血压药物；诸如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、卡替洛尔、卡维地洛、拉贝洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔、索他洛尔、噻吗洛尔等β-肾上腺素阻断药物；诸如氨氯地平、苄普地尔、地尔硫卓、非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、维拉帕米等钙通道阻断剂；诸如非诺贝特、吉非贝齐、烟酸、立普妥、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀等降血脂药物；诸如莫沙必利、伊托必利、多潘立酮、曲美布汀、甲氧氯普胺、比沙可啶、盐酸地芬诺酯及硫酸阿托品、多库酯盐(docusatesalt)、洛哌丁胺、镁盐、甲氧氯普胺、熊去氧胆酸等胃肠蠕动药物；诸如硫酸氢氯吡格雷、植物甲萘醌、噻氯匹定、华法林钠等凝固剂及抗凝剂；诸如利马前列素、贝前列素、沙格雷酯等血管扩张剂；诸如阿莫曲普坦、酒石酸麦角胺、夫罗曲坦、马来酸美西麦角、琥珀酸舒马曲坦、佐米曲普坦等抗偏头痛药物；诸如金诺芬、硫唑嘌呤、环孢菌素、硫酸羟氯喹、来氟米特、甲氨蝶呤、青霉胺、柳氮磺胺吡啶等抗风湿病药物；诸如对乙酰氨基酚、阿司匹林、双氯芬酸、依托度酸、非诺洛芬、布洛芬、酮洛芬、萘普生、吲哚美辛、酮咯酸、舒林酸、托麦汀、甲氯芬那酸(meclofenamate)、甲芬那酸、萘布美通(nabumetone)、美洛昔康、吡罗昔康、塞来昔布(celecoxib)、罗非昔布等非甾体抗炎症药物；诸如丁丙诺啡、可待因、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、左啡诺(levorphanol)、哌替啶、吗啡、羟考酮、喷他佐辛、丙氧酚等阿片类药物；诸如曲马朵、他喷他多等非阿片类镇痛剂；诸如伊马替尼、埃罗替尼、舒尼替尼、索拉非尼、拉帕替尼、吉非替尼、达沙替尼、来那度胺、尼洛替尼、克唑替尼、帕唑帕尼、凡德他尼、阿昔替尼、瑞格非尼、阿帕替尼、威罗菲尼(vemurafenib)、鲁索利替尼、替莫唑胺、雷多替尼(radotinib)、依维莫司等抗癌剂；诸如氨基水杨酸盐、氯苯吩嗪、环丝氨酸、乙硫异烟胺、利福布汀等抗分支杆菌药物；诸如阿苯达唑、伊维菌素、甲苯咪唑、吡喹酮等抗寄生虫药物；诸如伐昔洛韦、地达诺新、泛昔洛韦、缬更昔洛韦、茚地那韦、拉米夫定、甲磺酸奈非那韦、奈韦拉平(nevirapine)、利托那韦、司他夫定、磷酸奥司他韦(oseltamivirphosphate)等抗病毒药物；诸如阿莫西林、阿莫西林及克拉维酸钾、氨苄西林、头孢呋辛钠、头孢呋辛酯、青霉素g盐和青霉素y盐、头孢托仑、头孢克肟、氯唑西林钠、双氯西林钠等β-内酰胺；诸如依托红霉素，琥乙红霉素，硬脂酸红霉素等大环内酯类抗生素；诸如环丙沙星、依诺沙星等氟喹诺酮类药物；诸如盐酸去甲金霉素、多西环素钙(doxycyclinecalcium)、四环素、盐酸四环素等四环素；诸如六甲蜜胺(altretamine)、白消安、苯丁酸氮芥、米尔法兰、环磷酰胺、盐酸丙卡巴肼、替莫唑胺等烷化剂；诸如甲氨蝶呤、巯嘌呤、硫鸟嘌呤等抗代谢物；诸如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特、氨鲁米特、阿那曲唑、依西美坦、来曲唑、枸橼酸他莫昔芬、枸橼酸托瑞米芬等激素类药物及拮抗物质；诸如磷酸依托泊苷等的有丝分裂抑制剂；诸如盐酸胺碘酮、地高辛、磷酸丙吡胺、多非利特、醋酸氟卡胺(flecainideacetate)、盐酸美西律、盐酸莫雷西嗪、盐酸普鲁卡因胺、盐酸普罗帕酮、硫酸奎尼丁(quinidinesulfate)、葡萄糖酸奎尼丁(quinidinegluconate)、盐酸索他洛尔、妥卡尼等治疗心律失常的药物；诸如硝酸异山梨酯、硝化甘油、硝普钠等硝酸盐；诸如乙酰唑胺、双氯非那胺(dichlorphenamide)、醋甲唑胺等用于青光眼的眼科药物；诸如碳酸铝、氢氧化铝、氢氧化镁、碳酸氢钠、碳酸钙、氢氧化镁铝等用于治疗酸消化性疾病的药物；铋盐(bismuthsalts)、西咪替丁、法莫替丁、尼扎替丁、雷尼替丁、米索前列醇、兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、硫糖铝等；诸如布克力嗪(buclizine)、赛克利嗪、茶苯海明、苯海拉明、氯苯甲嗪、屈大麻酚、氯丙嗪、奋乃静、丙氯拉嗪、异丙嗪、甲哌硫丙嗪(thiethylperazine)、三氟丙嗪、多拉司琼、格拉司琼、昂丹司琼、地塞米松、劳拉西泮、格拉司琼、雷莫司琼、阿瑞吡坦等止吐剂；诸如铁盐等造血药物；诸如可的松、氢化可的松、甲基强的松龙、泼尼松、曲安西龙、倍他米松(betamethasone)、地塞米松、氟氢可的松等肾上腺激素；诸如阿卡波糖、二甲双胍、那格列奈、瑞格列奈、环己乙酰苯磺脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、格列美脲、格列吡嗪、格列本脲、吡格列酮、罗格列酮等抗糖尿病药物；诸如炔诺酮、高诺酮、左炔诺孕酮等避孕药；诸如雌二醇及其酯、雌激素、雌酮硫酸酯哌嗪、甲羟孕酮、米非司酮、醋酸炔诺酮、孕酮、雷洛昔芬等雌性激素；诸如碘化物、左甲状腺素钠、碘塞罗宁钠、复方甲状腺素(liotrix)、甲巯咪唑(methimazole)、丙硫氧嘧啶等甲状腺及抗甲状腺药物；诸如淀粉样蛋白盐酸盐(amyloidhydrochloride)、布美他尼、依他尼酸、呋喃苯胺酸、托拉塞米、氢氯噻嗪、氯噻嗪、氯噻酮、吲达帕胺、美托拉宗、泊利噻嗪、喹乙宗、三氯噻嗪、螺旋内酯甾酮、氨苯蝶啶等利尿剂；诸如螯合镁、氯化镁、氢氧化镁、氧化镁、钾盐等电解质；诸如别嘌醇(allopurinol)、秋水仙碱、丙磺舒、磺吡酮等治疗痛风的药物；诸如硫酸沙丁胺醇、孟鲁司特钠、茶碱、齐留通等哮喘治疗剂；诸如阿伐斯汀、阿扎他定、马来酸溴苯那敏(brompheniraminemaleate)、马来酸罗托沙敏、盐酸西替利嗪、马来酸氯苯那敏、盐酸苯海拉明、富马酸氯马斯汀、盐酸赛庚啶、非索芬那定、羟嗪、氯雷他定、地氯雷他定等抗组胺剂；诸如氢溴酸右美沙芬、愈创甘油醚、盐酸伪麻黄碱等抑制咳嗽的药物或治疗感冒的药物；以及健康功能性食品。活性成分的应用形态可以以多种形态进行应用。活性成分可以是微粉、粉状等粉末、晶状固体、微粒等粒子、颗粒、球形、圆筒形、微丸等多种形态。一个具体实施方式中，活性成分可以微粉化为纳米尺寸至微米尺寸并包含于基质中。可以单独添加药物或添加药物和其他添加剂进行颗粒化、或者将药物和聚离子复合物一同进行颗粒化、或者将药物和水溶性高分子进行颗粒化的形态包含于基质中。可以是在诸如糖球(sugarsphere)或微晶纤维素球(microcrystallinecellulosesphere)的球形种子(seed)物质上涂覆药物的形态。也可以是通过熔融挤出制成的微丸形态。在颗粒或球形种子上涂覆的形态或微丸形态等时，可以是进一步涂覆高分子物质的形态，以另行遮蔽味道、抑制溶出、提高稳定性等。尤其以抑制溶出为目的进行涂覆时，可以是应用水不溶性高分子，从而通过释放调节膜使活性成分的释放得到调节的涂覆。在颗粒或球形种子上涂覆的形态或微丸形态，或进一步涂覆有高分子物质的形态时，可以是最终涂覆粘膜粘附性聚离子复合物形成物质的形态。这种情况下，通过基质调节的粘膜粘附性的基础上，药物的颗粒或粒子、微丸自身也具有粘膜粘附性，因此应用双重粘膜粘附性而能够使效果极大化。即，基质崩解后，含有药物的颗粒、粒子或微丸独立地具有粘膜粘附性。在含有药物的颗粒、粒子或微丸上涂覆粘膜粘附性聚离子复合物形成物质的方法可以举例为如下，即，将壳聚糖溶于稀盐酸溶液，然后加入溶解有聚丙烯酸的水溶液形成混合物，并将含有活性成分的颗粒、粒子或微丸等放入流化床涂覆机中进行流体化的过程中喷射混合物而进行涂覆。所得到的经过涂覆的物质具有粘膜粘附性，涂膜在酸性水溶液中也能够维持12小时以上，并且发挥粘膜粘附性。为了进行粘膜粘附性涂覆而使用的壳聚糖和聚丙烯酸的条件、特征和混合比例与为了形成聚离子复合物而使用的壳聚糖和聚丙烯酸的条件、特征和混合比例相同或几乎相似。可以通过相对于涂覆前的物质的重量的涂覆有聚离子复合物形成物质的重量来算出涂覆率，聚离子复合物形成物质的涂覆率优选为2％以上至50％以下，更优选为4％以上至30％，进一步优选为5％以上至15％。聚离子复合物形成物质的涂覆率小于2％时，难以均匀地涂覆种子(seed)，聚离子复合物形成物质的涂覆率超过50％时，需要过多的涂覆工艺时间，因此不优选。另外，如上所述的粘膜粘附性涂层的平均厚度可以是2～100μm，具体可以是3～50μm，更加具体可以是5～30μm。为了有效地发挥粘膜粘附性的效果，粘膜粘附性涂层的平均厚度优选为2μm以上，为了缩短涂覆工艺时间并顺利地释放药物，优选为100μm以下。所述粘膜粘附性涂层可以是由所述壳聚糖和聚丙烯酸与适当的溶剂混合的涂覆液形成的。所述溶剂可以选自水、碳原子数为1至4的直链或支链醇(例如：甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇)等，所述涂覆液中的聚离子复合物形成物质的浓度可以是0.005～10重量％。一个具体实施方式中，所述粘膜粘附性涂层可以通过利用常规涂覆机、流化床涂覆机、流化床工艺机(fluidizedbedprocesser)或流化床制粒机等常规仪器，在所述颗粒、粒子或微丸的表面涂覆所述聚离子复合物形成物质涂覆液的方法来形成。具体而言，在所述工艺中可以利用底喷式流化床涂覆机(fluidizedbedsystemwithbottomspray)、离心涂覆机(centrifugalgranulator)、(制造商：freund公司)等。另外，形成所述粘膜粘附性涂层时，为了涂覆的效率、活性成分的稳定性、外观、颜色、保护、维持、结合、改善性能、改善制备工艺或抑制辅助性的释放等附加的目的，在所述聚离子复合物形成物质以外可以进一步包含多种生物学惰性成分。所述生物学惰性成分可以使用选自增塑剂、润滑剂、表面活性剂、助流剂、消泡剂、着色剂、香料、甜味剂、稳定化剂、抗氧化剂、石蜡、蜡、消泡剂等中的一种以上。为了确保活性成分的稳定性，可以先进行分离粘膜粘附性涂层和活性成分层的涂覆。可以涂覆水溶性高分子，以与活性成分的溶出无关。此外，为了进一步调节活性成分的溶出，可以先在粘膜粘附性涂层和活性成分层之间涂覆溶出调节层。所述溶出调节层可以包含水不溶性高分子。水不溶性高分子有乙基纤维素、甲基丙烯酸铵共聚物、聚乙酸乙烯酯等。优选可以包含甲基丙烯酸铵共聚物。所述水不溶性甲基丙烯酸铵共聚物可以是聚(丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸氯化三甲胺)。所述水不溶性甲基丙烯酸铵共聚物可以是分子量范围为20,000至500,000的水不溶性甲基丙烯酸铵共聚物。一个具体实施方式中，所述水不溶性甲基丙烯酸铵共聚物可以是根据甲基丙烯酸氯化三甲胺单元的含量比而水分等的渗透能力会变化的水不溶性甲基丙烯酸铵共聚物。例如，就所述水不溶性甲基丙烯酸铵共聚物而言，以共聚物的总重量为基准，甲基丙烯酸氯化三甲胺单元的含量优选为8.85～11.96重量％(例如，商品名为rl，赢创公司(evonik))或2.0～7.99重量％(例如，商品名为rs，赢创公司(evonik))或它们的混合物。所述水不溶性甲基丙烯酸铵共聚物中，甲基丙烯酸氯化三甲胺单元的含量越多，水分的渗透或活性成分的释放越快，甲基丙烯酸氯化三甲胺单元的含量越少，水分的渗透或活性成分的释放越慢。例如，甲基丙烯酸氯化三甲胺单元的含量为8.0～15.0重量％(例如，商品名为rl，赢创公司(evonik))时，水分的渗透或活性成分的释放相对较快，甲基丙烯酸氯化三甲胺单元的含量为2.0～7.99重量％(例如，商品名为rs，赢创公司(evonik))时，水分的渗透或活性成分的释放相对较慢。发明效果本发明中公开的包含壳聚糖和聚丙烯酸高分子的聚离子复合物(poly-ioniccomplex，pic)的微粉的粘膜粘附性药学组合物具有优异的粘膜粘附性，从而可以用作口服用制剂、口腔内制剂、眼科用制剂、阴道或肛门用制剂、鼻腔内制剂、软膏剂等多种药物递送载体。尤其将本组合物用作口服用制剂时，通过在胃肠道内的粘膜粘附性及溶胀性而延长制剂在胃肠道内的滞留时间，从而可以以吸收部位受到限制的活性成分的胃肠道滞留型制剂、用于口服的缓释型制剂等的目的来应用。附图说明图1是对比较例的乳糖片剂(l-1)和含有本发明的聚离子复合物的片剂(t-1)的溶出实验的比较。优选实施方式下面，为了有助于理解本发明提出优选的实施例。但下述实施例只是为了对本发明进行例示，并不是将本发明限定于下述实施例。首先，在下述各个实施例中进行的特性分析是参照以下参考例1至参考例5来进行。参考例1.溶出试验根据大韩药典第8次修订版(kpviii)的“36.溶出试验法”的第2法桨法(paddlemethod)进行活性成分从剂型溶出的相关试验。此时，在ph为1.2的缓冲溶液、ph为4.0的缓冲溶液、ph为6.8的缓冲溶液、水、0.1n的hcl中选择使用900ml作为溶出液，并在37℃下，以每分钟100转进行试验。溶出后，利用高效液相色谱法(highperformanceliquidchromatography，hplc)对药物进行分析。药物的分析是以常规已知的条件进行。例如，活性成分为帕潘立酮时，用以下条件进行分析。流动相：将21.76g的磷酸二氢钾溶于4l的水中，并用磷酸调节ph至2.0的溶液和1l的乙腈混合的溶液色谱柱(column)：xbridgephenyl.150×4.6mm，3.5μm流速(flowrate)：1.0ml/分钟色谱柱的温度(columntemperature)：27℃波长(wavelength)：238nm进样量(injectionvolume)：10μl活性成分为盐酸坦洛新时，用以下条件进行分析。流动相：将8.7ml的高氯酸及3.0g的氢氧化钠溶于1900ml的水中，然后用氢氧化钠溶液调节ph至2.0，加水至2000ml。在1400ml的该溶液中加入600ml的乙腈的溶液。色谱柱(column)：十八烷基甲硅烷基化硅胶填料150×4.6mm，5μm流速(flowrate)：1.0ml/分钟色谱柱的温度(columntemperature)：40℃波长(wavelength)：225nm进样量(injectionvolume)：100μl参考例2.圆片的制备为了对基质形成物质的粘膜粘附性进行试验，将样品制成圆片形状。通常为了测量红外线(ir，infrared)光谱，利用制备kbr圆片的模具，加入100mg的样品，并以5～10吨的压力维持3分钟后，获得直径约为12mm、厚度约为0.75mm的压缩的圆片。参考例3.体外(invitro)粘膜粘附性试验利用物理性质分析仪(textureanalyzer)对粘膜粘附性的体外试验进行测量。使用直径为5mm的探针，用双面胶将样品固定于探针上，在下方用双面胶固定乙酸纤维素膜过滤器，然后用100μl的3％的粘液素(mucin)溶液浸湿，从而模拟胃肠道的环境。此时，粘液素是溶于ph为1.2的缓冲液或蒸馏水中制成3％的溶液并使用，将膜浸湿后的1分钟之后进行测量。探针的下降速度为0.5mm/s，以1n的按压力度维持30秒，之后的上升速度为0.5mm/s，从而测量了粘膜粘附性，其结果表示为粘附力(n)。(参考文献：intjpharmscidrugres,2011,3,84～88,eurjpharmbiopharm,2009,71,325-331)将通过参考例2中提出的方法制备的圆片以横竖分别为约2.5mm的大小进行切割，并粘附在探针上，然后测量了粘膜粘附性(粘附力)，结果以n为单位进行记录。参考例4.间接体内(exvivo)粘膜粘附性试验为了在间接体内确认粘膜粘附性，使用了外翻肠囊法(evertedsacmethod)。将大鼠(rat)的小肠(smallintestine)外翻，加入食盐水制成肠囊，并对粘附性物质的粘附时间进行观察。具体的方法为如下，牺牲大鼠后提取小肠，截取约10cm的长度并外翻，将下部捆扎并填充食盐水，然后将上部捆扎，从而制成小肠囊并使用。将制作的小肠囊放入塑料管中，空余的空间用食盐水填充。将粘膜粘附性物质以小的尺寸制成20个作为样品，并放入塑料管中，在振荡水浴(shakingbath)中以300rpm转动，观察随着时间的经过脱落的物质的数量。为了确保再现性，对相同的物质观察3次。在准备样品时，如参考例2中制备的圆盘的情况下，以横向为约1mm、纵向为约2～3mm的大小切割并进行试验。在含有活性物质的粘膜粘附性微丸、粒子或颗粒的情况下，与形状或大小无关，没有另行进行处理并用作样本进行了试验。随着时间的经过所附着的样品的数量以％表示。参考例5.酸性环境中的残留率试验用双面胶将参考例2中制备的圆片样品粘附于载玻片上。此时，使圆片接触到载玻片一端的约5mm处。在100ml的烧杯中倒入50ml的ph为1.2的缓冲溶液，并利用强力双面泡沫胶对粘附有圆片的载玻片进行固定，以使其与杯壁接触。此时，圆片朝向内部，并且浸泡在ph为1.2的缓冲溶液中。放入长度为约2.85cm的六角搅拌器，以120rpm转动的同时放置2个小时，然后在40℃的烘箱中进行干燥。比较试验开始前的重量和干燥后的重量，以此测量剩余样品的总重量，并利用下式计算酸性溶液中的残留率。[实施例]实施例1：本发明的壳聚糖和聚丙烯酸的聚离子复合物的制备将5g的壳聚糖(biopolytec公司，粘度为200cps，脱乙酰度为82.2％)溶解于10ml的浓盐酸和2.5l的蒸馏水中。将5g的聚丙烯酸(奥德里奇公司(aldrich)，分子量为125万)溶解于5l的蒸馏水中。将两种溶液混合，并调节ph为约5.5。将生成的沉淀进行离心分离(3000rpm，20分钟)后去除上清液，并用ph约为5.5的水洗涤2～3次，然后进行冷冻干燥。将干燥后获得的聚离子复合物进行冷冻粉碎至100μm以下的大小，从而获得最终的具有微细结构的微粉的聚离子复合物。根据相似的制备方法，同时如下述表所示改变壳聚糖和聚丙烯酸的种类和分子量、比例等进行制备，并通过参考例2的方法形成圆片，然后以参考例3中提出的方法进行体外粘膜粘附性试验，并示出其结果。[表1]由上述表可知，本发明的聚离子复合物显示出优异的粘膜粘附性。并且，确认了pic-08、pic-09在参考例4的间接体内(exvivo)粘膜粘附性试验中，在24小时期间20个块100％粘附。实施例2：本发明的壳聚糖和聚丙烯酸的聚离子复合物的制备将11.75g的壳聚糖(biopolytec公司，粘度为1000cps，脱乙酰度为82.2％)溶解于23.5ml的浓盐酸和5.8l的蒸馏水中，并利用1m的naoh水溶液将ph调节为约5.5。将5g的聚丙烯酸(奥德里奇公司(aldrich)，分子量为125万)溶解于5l的蒸馏水中，然后利用1m的naoh水溶液将ph调节为约5.5。将两种溶液混合以生成沉淀，并进行离心分离(3000rpm，20分钟)后去除上清液，用ph约为5.5的水洗涤2～3次，然后进行冷冻干燥。将干燥后获得的聚离子复合物进行冷冻粉碎至10μm以下的大小，从而获得最终的具有微细结构的微粉的聚离子复合物。根据相似的制备方法，同时如下述表所示改变壳聚糖和聚丙烯酸的种类和分子量进行制备。通过参考例2的方法形成圆片，然后以参考例中3提出的方法进行体外粘膜粘附性试验，并示出其结果。[表2]由上述表可知，本发明的聚离子复合物显示出优异的粘膜粘附性。并且，确认了pic-15在参考例4的间接体内(exvivo)粘膜粘附性试验中，在24小时期间20个碎块100％粘附。比较例1及2：壳聚糖及聚丙烯酸混合物的制备将5g的壳聚糖(biopolytec公司，粘度为1000cps，脱乙酰度为82.2％)溶解于10ml的浓盐酸和2.5l的蒸馏水中。将5g的聚丙烯酸(奥德里奇公司(aldrich)，125万)溶解于5l的蒸馏水中。将两种溶液混合并测量的ph为1.8。在没有调节ph的情况下直接进行冷冻干燥，从而制备单纯混合物。将干燥后获得的混合物进行冷冻粉碎至100μm以下的大小，从而获得最终的微粉形态的单纯混合物。对分子量为45万的聚丙烯酸也通过相同的方式制备单纯混合物。通过参考例2的方法形成圆片，然后以参考例3中提出的方法进行体外粘膜粘附性试验，并将其结果示于下述表3中。[表3]由上述表可知，与本发明的聚离子复合物相比，比较例的单纯混合物的粘膜粘附性显示出显著低的数值。实验例1：酸性溶液中的残留率根据参考例5中提出的方法，在ph为1.2的环境中，对实施例1中制备的本发明的聚离子复合物pic-04及所述比较例1及2进行试验2小时的结果，所测量的酸性溶液中的残留率为如下。[表4]样品名酸性溶液中的残留率(％)比较例10.0比较例224.4实施例pic-0897.4如上所述可以确认，本发明的聚离子复合物显示出非常优异的酸性溶液中的残留率。实施例3：粘膜粘附性活性成分粒子的制备充分混合15.8g的帕潘立酮、47.4g的rlpo(赢创公司(evonik)；甲基丙烯酸氯化三甲胺单元的含量约为10重量％)、236.8g的sr，并投入双螺杆挤出机pet-015(vanho公司，韩国)中。分为3个区域进行温度调节，以70～140℃适当地设置每个区域的温度(投入部位：70℃，混合部位：140℃，释放部位：125℃；旋转速度：100rpm)。利用卷绕机(winder)，使从模头中输出的经过挤出的丝条成为约800μm(微米)的均匀粗度，待挤出完成后，另行利用切割机切割成高度约为800μm的圆柱形。将3.08g的rs100(赢创公司(evonik)；甲基丙烯酸氯化三甲胺单元的含量约为5重量％)溶解于44g的乙醇和2.35g的水的混合溶剂中，然后加入0.308g的癸二酸二丁酯和1.5g的滑石(talc)，从而制备了高分子涂覆液。在之前得到的20g的微丸中混合0.05g的气相法二氧化硅(aerosil)，然后作为种子(seed)投入到安装有微型插入件(microkit)的mini-glatt(格拉特公司(glatt)，德国)中，并以底喷的方式喷射上述制备的涂覆液而进行涂覆。涂覆液的喷射结束后进行干燥，从而获得22g的含有药物的控制释放的组合物。根据前述的溶出试验法(参照参考例1)进行试验时，可以确认所获得的组合物的核(微丸)经过2小时至24小时缓慢地释放药物，并且释放模式接近于零级。取10g的所述微丸，并放入mini-glatt流化床涂覆机中，通过底喷的方式进行涂覆。涂覆液通过以下方式制备，即，将0.7g的壳聚糖(biopolytec公司，粘度为1000cp，脱乙酰度为82.2％)溶解于1.4ml的浓盐酸和700ml的蒸馏水中，并将0.3g的聚丙烯酸(奥德里奇公司(aldrich)，125万)溶解于300ml的蒸馏水中，然后将两种溶液混合，并分散0.2g的滑石。涂覆条件为32～40℃的进气温度、26～28℃的产物温度下进行。涂覆完成后，所获得的含有药物的粘膜粘附性微丸的量为10.9g。涂覆的详细条件如下。工艺空气(processair)：0.25～0.40产物温度(producttemperature)：26～28℃喷射压力(spraypressure)：0.60进气温度(inlettemperature)：调节为32～40℃之间实施例4：含有本发明的聚离子复合物的片剂以下述表中的比例，将在实施例1和2中得到的本发明的微粉的聚离子复合物与活性成分和硬脂酸进行混合，并使用单冲压片机(ek-0，高思公司(korsch)，德国)进行手动压片，从而压片成重量约为800mg、长轴为16.7、短轴为8.0、厚度为6～7mm的片剂。[表5]比较例3及4：乳糖片剂为了比较，以下述表中的比例，将多利用于常规片剂的乳糖与活性成分和硬脂酸进行混合，并使用单冲压片机(ek-0，高思公司(korsch)，德国)进行手动压片，从而压片成重量约为800mg、长轴为16.7、短轴为8.0、厚度为6～7mm的片剂。[表6]实施例5：本发明的聚离子复合物和水溶性高分子的混合片剂以下述表中的比例，将在实施例1和2中得到的微粉的聚离子复合物与聚环氧乙烷(peo)或羟丙基甲基纤维素(hpmc)的水溶性高分子、活性成分和硬脂酸进行混合，并进行手动压片，从而压片成重量为800mg、长轴为16.7、短轴为8.0、厚度为6.5mm的片剂。压片是使用单冲压片机(ek-0，高思公司(korsch)，德国)进行了手动压片。[表7]实施例6：含有粘膜粘附性活性成分粒子的片剂以下述表中的比例，将在实施例1和2中得到的微粉的聚离子复合物与聚环氧乙烷(peo)或羟丙基甲基纤维素(hpmc)的水溶性高分子、实施例3中得到的粘膜粘附性活性成分和硬脂酸进行混合，并进行手动压片，从而压片成重量为800mg、长轴为16.7、短轴为8.0、厚度为6.5mm的片剂。压片是使用单冲压片机(ek-0，高思公司(korsch)，德国)进行了手动压片。[表8]实验例2：溶出试验根据参考例1中提出的方法，对上述表5中本发明的聚离子复合物片剂(t-1)和表6中比较例3的乳糖片剂(l-1)进行溶出试验，并将其结果示于图1中。如图1所示，本发明的制剂几乎以零级释放来在长时间内释放活性成分。当前第1页12