本发明涉及代谢型谷氨酸受体亚型5(metabotropicglutamatereceptorsubtype5)(mglur5)的负性变构调节剂(negativeallostericmodulator)(nam)在治疗成熟脑损伤(maturebraindamage)中的用途。背景谷氨酸是哺乳动物的中枢神经系统中的神经递质，其与不同的谷氨酸受体相互作用。这些受体中的某些是代谢型谷氨酸受体(mglur)，其中存在被分成三组的八种不同的亚型。组i包括，即(i.a.)亚型5，mglur5。变构调节剂是间接调节另一种物质(通常是配体，所述配体可以是激动剂或拮抗剂，并且在本情况下是谷氨酸)在靶蛋白处的效果的物质，所述靶蛋白例如受体，并且在此特定情况下是代谢型谷氨酸受体亚型5。变构调节剂结合至不同于正构结合位点(orthostericbindingsite)的受体上的位点，所述正构结合位点是激动剂或拮抗剂的受体配体结合位点。通常，变构调节剂诱导蛋白质结构内的构象变化。负性变构调节剂(nam)是在正构位点起作用的其他物质的效果的弱化剂(attenuator)，而正性变构调节剂(positiveallostericmodulator)(pam)是在正构位点起作用的其他物质的效果的增强剂。mglur5的nam调节谷氨酸结合至谷氨酸受体亚型5。因此，mglur5的nam不与代谢型谷氨酸受体亚型5的拮抗剂等效。在实验研究中，此前已经示出，mglur5的至少某些nam例如2-甲基-6-苯基乙炔基吡啶(mpep)，当在脑受伤(braininjury)后早期被施用时具有神经保护作用。然而，根据这些此前的研究，治疗必须在受伤已经发生后非常早开始，在受伤后的几分钟至多达4小时内的时间跨度。另外，数据是矛盾的，某些数据示出脑受mglur5拮抗剂和mglur5nam保护，而其他数据展示相反的效果或受mglur5激动剂保护。因此，mglur5nam的神经保护治疗时间窗是窄的，并且推测起来反映了在损害期间对急性兴奋性毒性的抑制。在整个本申请中提到的所有文献的公开内容通过引用并入本文。发明概述本发明涉及用于在治疗成熟脑损伤中使用的代谢型谷氨酸受体5(mglur5)的负性变构调节剂(nam)。本发明还涉及代谢型谷氨酸受体5(mglur5)的负性变构调节剂(nam)在产生用于治疗成熟脑损伤的药物组合物中的用途。本发明还涉及治疗患者中的成熟脑损伤的方法，其中治疗有效量的代谢型谷氨酸受体5(mglur5)的负性变构调节剂(nam)被施用至患者。发明详述如已经提及的，本发明涉及代谢型谷氨酸受体亚型5(mglur5)的负性变构调节剂(nam)在治疗成熟脑损伤中的用途。技术人员知道存在mglur5的若干不同的nam。此前已经描述并可以根据本发明使用的代谢型谷氨酸受体亚型5(mglur5)的负性变构调节剂(nam)的实例在以下表1中列出。在表1中，不同的nam已经被分组成两种化学型；某些化合物属于炔烃系列，即具有炔属主链结构的化合物，而其他化合物属于非炔烃系列，即具有非炔属主链结构的化合物。属于炔烃系列的化合物全部具有以下一般结构：其中r1和r2的含义分别来自表1。表1.已知的mglur5nam的名称和化学结构技术人员还熟悉可以被用于判定特定化合物是否是mglur5的nam的测试方法。这样的测试方法的实例(vranesic等人，(2014)bioorg.med.chem,22:5790-5803)是放射性配体替代(radioliganddisplacement)(gasparini等人，(2002)bioorgmedchemlett,12:407-409)，细胞ca2+动员(cellularca2+mobilization)的抑制(widler等人，(2010)j.med.chem,53:2250-2263)，以及磷酸肌醇(inositolphosphate)水解的抑制(litschig等人，(1999)mol.pharm,55:453-461)，测定在本发明的某些实施方案中，使用的nam选自由以下化合物组成的组：在某些实施方案中，使用的nam是：其在以下实施例中表示为sin010。在某些实施方案中，使用的nam是：其在以下实施例中表示为sin014，并且其是在以下实施例中表示为sin013的化合物的紧密类似物。在某些实施方案中，使用的nam是：其在以下实施例中表示为sin011。在某些实施方案中，使用的nam是：其在以下实施例中表示为sin008。在某些实施方案中，使用的nam是：其在以下实施例中表示为sin015。在某些实施方案中，使用的nam选自由上文提及的任何特定的20种化合物的药学上可接受的盐和溶剂化物组成的组。在此上下文中，药学上可接受的盐意指根据本发明的nam的盐，所述nam的盐不对其被施用至的患者造成显著的刺激，并且不根除化合物的生物活性和性质。本文描述的化合物的溶剂化物可以被用于改变化学和物理性质的目的，例如熔点、化学反应性、表观溶解度、溶解速率(dissolutionrate)、光学和电学性质、蒸气压以及密度。如果掺入的溶剂是水，那么溶剂化物还通常被称为水合物。在某些实施方案中，可以使用在被施用至人类后被代谢成上文提及的任何nam的化合物。然后，间接使用根据本发明的nam。由于这些化合物是先前已知的，所以技术人员知道如何合成它们。根据本发明，mglur5的nam在治疗成熟脑损伤中使用。在本发明的上下文中，术语“成熟脑损伤”指的是确定的并因此不进一步进展的任何脑损伤或脑受伤。这在脑中的细胞死亡已经消退之后发生。脑损伤或脑受伤与脑细胞的破坏或变性(degeneration)有关，并且可以由许多不同的状况、疾病和/或受伤造成，并且在本发明的上下文中，术语脑损伤包括医源性脑损伤和非医源性脑损伤。在某些实施方案中，成熟脑损伤可以已经由中风造成。中风可以选自由以下组成的组：缺血性中风、出血性中风以及短暂性缺血发作(transientischemicattack)。在出血性中风的情况下，中风可以由高血压或弱化的血管的破裂引起，包括动脉瘤和动静脉畸形。由中风造成的成熟脑损伤可以已经进展成选自由以下组成的组的一种或更多种状况或紊乱：认知损害、感觉运动功能障碍(sensorimotordysfunction)、抑郁症或疲劳。认知损害可以涵盖注意力、记忆力和工作记忆力(workingmemory)、判断和评估、推理和“计算(computation)”、问题解决(problemsolving)和决定作出(decisionmaking)、以及语言的理解和产生的缺陷，并且可以包括选自由以下组成的组的一种或更多种状况：失语症、记忆功能障碍(memorydysfunction)和半侧空间忽略(hemispatialneglect)。在某些实施方案中，成熟脑损伤已经由以下造成：心肺骤停、急性脑受伤、创伤性脑受伤(tbi)、外科手术、辐射、血管性痴呆、癫痫发作、脑血管痉挛、和/或由于心肺骤停或几乎淹溺而导致的脑缺氧。当根据本发明的mglur5nam被施用至罹患成熟脑损伤的患者时，相比于没有施用nam时将会发生的情形，根据本发明的mglur5nam将导致患者的脑功能的改进的恢复。在成熟脑损伤已经发生后，根据本发明的治疗将开始。在脑损伤或脑受伤不进一步进展后，脑中的细胞死亡已经消退并且神经保护治疗不再有效。因此，在神经保护治疗已经不再对损伤具有任何显著的效果后，根据本发明的治疗将开始。因此，在某些实施方案中，直到自从急性脑损伤发生已经经过至少4小时后，应当才开始治疗。在某些实施方案中，不早于急性脑损伤发生后5小时，开始治疗。在某些实施方案中，不早于急性脑损伤发生后6小时，开始治疗。在某些实施方案中，不早于急性脑损伤发生后8小时，开始治疗。当急性脑损伤例如急性中风用溶栓剂(thrombolyticagent)，即用纤维蛋白溶解疗法，或通过机械除去阻止脑动脉中的血流的栓塞来治疗时，根据本发明的治疗开始的时间可以与纤维蛋白溶解疗法的终止或机械除去栓塞之后一致。当再通—药理学或外科手术的—被使用时，根据本发明的治疗可以在进行再通时或在进行再通之后不久开始。治疗开始越早越好。然而，还可能的是，在急性脑损伤已经确定之后很长时间，即在导致成熟脑损伤的初始脑损伤或脑受伤之后很久，开始治疗。在确定成熟脑损伤后的几天、几周、几个月或甚至几年开始治疗是可能的。根据本发明的治疗的此较晚的开始类似于当甚至在成熟脑损伤的后期阶段期间可以考虑常规物理疗法时。根据本发明的治疗可以是终生的。可选择地，治疗可以在2天-7天期间、在2周-4周期间、在2个月-4个月期间或在一年或几年期间延续。根据本发明的治疗可以与一种或更多种其他疗法组合。例如，它可以与经颅磁性刺激组合(pollock等人，(2014)interventionsforimprovingupperlimblimbfunctionafterstroke(review),chocranedatabasesysrev,12:11)。可选择地，根据本发明的治疗可以与脑电刺激(electricalbrainstimulation)组合(pollock等人，2014)，这样的电刺激可以是阳极的或阴极的。根据本发明的治疗还可以与以下组合：物理疗法、康复训练(rehabilitativetraining)，包括计算机辅助的虚拟现实(computer-assistedvirtualreality)或机器人辅助的训练(robotics-assistedtraining)和疗法(laffont等人，annalsofphysicalandrehabilitationmedicine(2014)57:543-551)。这样的物理疗法可以是限制诱导疗法(constraintinducedtherapy)。这在实施例2中进一步讨论。本文使用的术语“治疗”涉及为了治愈或缓解疾病或状况的治疗。术语“患者”，如其在本文中使用的，涉及需要根据本发明的治疗的任何人类或非人类哺乳动物。术语“治疗有效量”涉及将导致期望的治疗效果，即导致对待被治疗的成熟脑损伤的有益效果的量。根据本发明的nam或根据本发明使用的nam可以被包含在药物组合物或制剂中。这样的组合物可以包含药物赋形剂和/或佐剂，其包括稀释剂和载体。药物组合物有助于将根据本发明的nam施用至患者。药物组合物可以以其本身已知的方式来制造，例如借助于常规的混合、溶解、制粒、糖衣丸制造(dragee-making)、磨细(levigating)、乳化、包封、包埋或压片工艺。根据本发明的nam或药物组合物的施用可以以任何常规方式进行。合适的施用途径可以例如包括口服、直肠、经粘膜、局部、或肠道施用；肠胃外递送，包括肌内、皮下、静脉内、髓内注射，以及鞘内、直接心室内、腹膜内、鼻内、或眼内注射。化合物可以以持续释放剂型或控制释放剂型来施用，用于延长施用。在本发明的一个方面中，提供了用于在治疗成熟脑损伤中使用的代谢型谷氨酸受体5(mglur5)的负性变构调节剂(nam)。在此方面的一个实施方案中，治疗导致罹患成熟脑损伤的患者的脑功能恢复的改进。在此方面的一个实施方案中，所述nam选自由以下组成的组：及其药学上可接受的盐和溶剂化物。在此方面的一个实施方案中，所述nam选自由以下组成的组：及其药学上可接受的盐和溶剂化物。在此方面的一个实施方案中，所述nam是及其药学上可接受的盐和溶剂化物。在此方面的一个实施方案中，所述成熟脑损伤已经由选自由以下组成的组的状况造成：中风、脑创伤、心肺骤停以及急性脑受伤。在此方面的一个实施方案中，所述脑损伤已经由中风造成，所述中风已经导致选自由以下组成的组的中风后紊乱：认知损害、抑郁症、疲劳以及感觉和运动功能障碍。在此方面的一个实施方案中，所述治疗将在神经保护治疗不再有效之后开始。在此方面的一个实施方案中，所述治疗将在神经保护治疗已经完成之后开始。在此方面的一个实施方案中，所述治疗将不早于初始急性脑损伤已经发生之后4小时开始。在此方面的一个实施方案中，治疗与经颅磁性刺激、电刺激和/或物理疗法和行为疗法组合。在本发明的一个方面中，提供了治疗或缓解成熟脑损伤的方法，所述方法包括将治疗有效量的代谢型谷氨酸受体5(mglur5)的负性变构调节剂(nam)施用至需要其的患者。在此方面的一个实施方案中，治疗导致罹患成熟脑损伤的患者的脑功能恢复的改进。在此方面的一个实施方案中，所述nam选自由以下组成的组：及其药学上可接受的盐和溶剂化物。在此方面的一个实施方案中，所述nam选自由以下组成的组：及其药学上可接受的盐和溶剂化物。在此方面的一个实施方案中，所述nam是及其药学上可接受的盐和溶剂化物。在此方面的一个实施方案中，所述成熟脑损伤已经由选自由以下组成的组的状况造成：中风、脑创伤、心肺骤停以及急性脑受伤。在此方面的一个实施方案中，所述脑损伤已经由中风造成，所述中风已经导致选自由以下组成的组的中风后紊乱：认知损害、抑郁症、疲劳以及感觉和运动功能障碍。在此方面的一个实施方案中，所述治疗将在神经保护治疗不再有效之后开始。在此方面的一个实施方案中，所述治疗将在神经保护治疗已经完成之后开始。在此方面的一个实施方案中，所述治疗将不早于初始急性脑损伤已经发生之后4小时开始。在此方面的一个实施方案中，治疗与经颅磁性刺激、电刺激和/或物理疗法和行为疗法组合。附图简述在以下实施例中，参考了附图，关于附图：图1a-图1d例证相比于媒介物(vh)治疗，具有炔属主链结构的原型mglur5负性变构调节剂：sin007；3((2-甲基-1,3-噻唑-4-基)乙炔基)吡啶；mtep对大鼠中的中风后的功能恢复的效果。图1a：在中风后2天开始的治疗12天后的功能恢复。图1b：在中风后的梗塞大小(infarctsize)。图1c：功能恢复的时间过程。sin007(s)；媒介物(v)。图1d：在5天的sin007治疗后恢复的持续被中断。图2a-图2f例证相比于媒介物(vh)治疗，用原型mglur5负性变构调节剂sin007的治疗对小鼠中的中风后的功能恢复的效果。图2a：在5天的治疗后的功能恢复。图2b：在中风后的梗塞大小。图2c：在中风后2天(2d)或10天(10d)开始的五天治疗。图2d：在用sin007治疗持续6天之前的一小时，用mglur5正性变构调节剂sin006；(n-环丁基-6-[2-(3-氟苯基)乙炔基]-3-吡啶甲酰胺盐酸盐)；vu0360172的预治疗。图2e和图2f：使小鼠在中风后居住在富足环境(enrichedenvironment)中持续5天，增强了脑功能的恢复，分别地，该效果在用sin006的联合治疗下消除(图2e)，但是被用sin007的联合治疗进一步增强(图2f)。图3a-图3d例证口服可利用的炔属mglur5nam化合物对中风后的功能恢复的效果。图3a：sin008[6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)-3-丁炔基]咪唑并[1,2-a]吡啶，adx70084]对大鼠中的功能恢复的效果。图3b：sin011([3as,5s,7ar]-5-羟基-5-(间甲苯基乙炔基)八氢-1h-吲哚-1-羧酸甲酯，mavoglurant)的效果以及图3c：两个剂量的sin013([2-氯-4-((2,5-二甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基))-1h-咪唑-4-基)乙炔基)吡啶，ctep)对小鼠中的功能恢复的效果。图3d：sin013对野生型大鼠和mglur5ko大鼠的功能恢复的效果。图3e：sin014[2,5-二甲基-1-[4-氟-苯基]咪唑-4-基]乙炔基]吡啶(rg7090，basimglurant))对小鼠中的中风后的功能恢复的效果。图3f：sin017(3-氟-5-(5-((2-甲基噻唑-4-基)乙炔基)吡啶-2-基)苯甲腈，stx107)对小鼠中的功能恢复的效果。图4a：sin010[1-(3-氯苯基)-3-(3-甲基-5-氧代-4h-咪唑-2-基)脲，非诺班)对中风后1周和2周的大鼠中的功能恢复的效果。图4b：sin010治疗对大鼠中的富足居住(enrichedhousing)的恢复增强效果的累加效应(additiveeffect)。图4c：sin015[3-氟-5-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯甲腈]对大鼠中的中风后的功能恢复的效果。实施例给出以下实施例，以便例证本发明且特别是其具体实施方案。实施例1：原型炔烃mglur5nam，sin007对大鼠中的中风后的功能恢复的效果。实验程序动物。所有实验在-lund动物审查委员会(-lundanimalreviewboard)的批准下并根据arrive指南进行。使动物居住在反向光(reverselight)条件下，并且测试在当大鼠活跃时的暗时间段期间进行。实验在雄性spraguedawley大鼠上进行(11周龄，charlesriver,scanbura/skarlslunde,denmark)。使研究经受随机化，并以对进行外科手术和行为评估的研究者不知情的方式(blindedfashion)进行。材料。(3-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)乙炔基]吡啶，mtep)由beijinghonghuimeditechco.,ltd,(北京,中国)合成，并且结构由h1-nmr证实。将其溶解在盐水中的0.3％吐温80(tween80)中。化合物的施用。将化合物作为1ml/kg的单次剂量(bolusdose)注射到腹部的下象限(lowerquadrant)中。实验性中风。动物通过异氟烷(o2中约2％，在自发通气(spontaneousventilation)下)来麻醉，并被放置到立体定位架(stereotaxicframe)中。在外科手术期间使用直肠温度探针监测温度，并借助于具有反馈控制的加热垫将动物保持在37.0-37.5±0.2℃。做出矢状皮肤切口并移除皮下结缔组织，并将颅骨干燥。其后，将光敏剂染料玫瑰红(rosebengal)(0.5ml，以10mg/ml)灌输在尾静脉中。注射后两分钟，在8mm至4.5mm的区域上，用冷光(schott，kl1500lcd)照射颅骨持续15min(自前而后从+4mm至-4mm，并在从前囟的左侧上从0.5mm至5mm)。其后，缝合尾部和头皮切口，并将大鼠转移至它们的居住笼。在中风发作后2h，使用肢体放置测试(limbplacementtest)评估功能缺陷，并且对于脑损伤半球的对侧的前肢和后肢两者，仅具有评分0的动物被用于该研究。神经功能的测试。爪放置测试。由于感觉运动区的神经元缺失和在损伤附近的神经元网络的功能的抑制，遭受光栓疗法(phothrombosis)的皮质损伤造成缺陷。这通过爪放置测试中的响应缺失来显示。此测试提供关于对肢体刺激的触觉/本体感受响应的信息。将动物的所有4只爪放置在实验台(tabletop)上，并且将待测试的爪沿着边缘放置。使大鼠相对于边缘移动，因此待测试的爪与桌面不紧密接触。评估当大鼠朝向边缘移动时，动物将肢体放置回到桌面的能力。重要地，将头以45°角保持，使得防止视觉和触须/鼻口部(snout)刺激。将肢体迅速放置到桌上被评分为1。肢体的不完全放置被评分为0.5；并且肢体和爪的完全伸出被评分为0。为了在用药物或媒介物治疗动物之前，获得具有类似功能缺陷的组，在实验性中风后第2天，即当梗塞发展已经消退时的恢复的时间点进行选择性分选(selectivesorting)。因此，仅在爪放置中示出严重缺陷的动物(评分＝0)进入研究。组织收集。将动物深度麻醉(异氟烷)并用4％多聚甲醛(pfa)溶液灌注固定。收集脑并浸没在4％pfa溶液中持续4h，然后转移到25％磷酸蔗糖(sucrosephosphate)缓冲溶液中(0.1mnah2po4,0.1mna2hpo4)并在4℃储存。然后，使用切片机(microtome)，将脑切割成30μm切片，并将一个切片保持每个1mm，用于梗塞大小测量。将其他的切片保持用于免疫组织化学和免疫荧光。将所有切片储存在-20℃的防冻溶液(30％乙二醇、30％甘油、0.01mnah2po4、0.03mna2hpo4)中。免疫组织化学。将自由漂浮的脑切片在pbs(磷酸盐缓冲盐水)中冲洗三次，并在3％h2o2和10％meoh中猝灭持续15分钟。在pbs中洗涤后，在室温，切片用封闭液(blockingsolution)(pbs中的5％正常驴血清、jacksonimmunoresearch,uk和0.25％tritonx-100)封闭持续一小时。切片用单克隆小鼠抗neun抗体(a60/mab377,millipore)以1:1500的稀释度在4℃温育过夜。在用pbs中的1％正常驴血清和0.25％tritonx-100冲洗三次后，接着在室温(rt)，切片与合适的二次生物素化抗体(secondarybiotinylatedantibody)(驴抗兔/鼠，vectorlaboratories,usa)以1:400的稀释度在封闭液中温育持续90分钟。使用3,3-二氨基联苯胺-四盐酸盐(dabsafe,saveenwerner,sweden)、8％nicl和3％h2o2，经由vectorstainabc试剂盒(vector)实现可视化。梗塞测量。使用olympusbx60显微镜(solna,sweden)获得亮场照片。扫描间隔1mm的十二个切片，并使用imagej软件(nationalinstituteofhealth,usa)，总结并测量梗塞半球的未损伤区(non-lesionedarea)和未损伤的对侧半球。梗塞体积(mm3)通过从完整无损的对侧半球的面积减去未损伤的同侧半球的面积来确定，并通过对每只动物的体积积分来计算。结果在中风后2天开始用sin007(5mg/kgi.p.)或媒介物(盐水中的0.3％tween80)每日治疗持续5天对爪放置评分的效果在图1a中示出，所述爪放置评分在中风后14天评估。相比于媒介物(n＝5)(p<0.001,mannwhitney检验)，在sin007治疗组(n＝7)中存在爪放置功能的几乎完全恢复。图1b显示包括在图1a中的动物的平均梗塞大小。在媒介物治疗的动物中，梗塞大小是18.8±2.5mm3，而在sin007动物中，梗塞大小是19.5±4.6mm3。媒介物组和治疗组之间不存在梗塞大小的差异。图1c示出功能恢复的时间过程。为了治疗效果，需要至少14天的用sin007的治疗，而为了最大治疗效果，需要14天(sin007,s2-s7,n＝11；vh,v2-7,n＝11；sin007,s14,n＝7；vh,v14,n＝5)。图1d示出5天的用sin007的治疗(n＝4)，并随后是不用sin007治疗的恢复期(sin007/中断(off))的效果。在治疗终止后，由用sin007的5天治疗所提供的功能恢复持续至少7天。总的来说，数据证明了，在中风后2天开始用mglur5nam每日治疗持续至少4天并优选地14天在不提供脑保护的情况下提供持续的脑功能恢复。因此，sin007提供被中风抑制但未受伤的脑神经元网络的功能恢复。实施例2.原型炔烃mglur5nam，sin007对小鼠中的中风后的功能恢复的效果。实验程序动物。所有实验在-lund动物审查委员会的批准下并根据arrive指南进行。实验在雄性c57/bl6小鼠上进行(8周龄，charlesriverscanbura/skarlslunde,denmark)。使研究经受随机化，并以对进行外科手术和行为评估的研究者不知情的方式进行。材料是如实施例1中的，并且药物的施用如实施例1中进行。另外，用于mglur5受体的正性变构调节剂(pam)是sin006(n-环丁基-6-[2-(3-氟苯基)乙炔基]-3-吡啶甲酰胺盐酸盐；vu0360172)。小鼠中的中风的诱导。使小鼠经历左侧感觉-运动皮层中的单侧光栓(photothrombotic)(pt)皮层梗塞。在外科手术期间，使用自调节加热垫，将动物的体温保持在37℃。使用100％o2中的1.5％-2.5％异氟烷(sigma)麻醉动物。切割颅骨上面的皮肤；将具有2.5mm的孔径的光纤束连接至冷光源(cl1500eco,zeiss,germany)，并调节至感觉-运动皮层的立体定位坐标(stereotaxiccoordinate)，前囟前面0.5mm和中线侧面1.5mm。在打开光持续20分钟之前5min，给出一次0.25ml玫瑰红(在0.9％盐水中的10mg/ml；sigma-aldrich,germany)的腹膜内(i.p.)注射。在光纤束下方在颅骨表面处注意不超过38℃。外科手术后，允许动物在加热垫上的同时从麻醉中醒来，并返回到笼，并且自由获得食物小球(foodpellet)和水。富足居住。熟知的是，啮齿动物在富足环境中居住刺激脑的多个感觉-运动系统，这增强实验性中风后的恢复。富足居住通过以下程序完成。在中风后第2天选择性分选后，将小鼠随机分布到标准笼(std，17cm×16cm×34.5cm)或富足笼(ee，30cm×27cm×43cm)中。多水平富足笼(multilevel-enrichedcage)装配有多种颜色的物体，例如塑料通道、小房子、滑坡(slide)和啮齿动物转轮(rodentrunningwheel)；物体的部署每隔一天改变。使小鼠居住在标准笼(2只动物/笼)或富足笼(6-8只动物/笼)持续12天。标准笼中的动物被类似地操作，除了居住条件。爪放置测试。将小鼠沿着其头尾延伸部(rostro-caudalextension)保持在工作台的边缘，并将单侧的前爪和后爪两者沿着工作台轻轻地推动。当小鼠朝向边缘移动时，记录每个爪的放置。通过使用1、0.5和0的评分，评估感觉-运动功能障碍：(1)-将爪立即放置在桌面上；(0.5)-肢体伸展，但具有某些移动，并试图将爪放置在桌的表面上；(0)-爪完全不动，向下垂，没有移动。为了在用药物或媒介物治疗动物之前，获得具有类似功能缺陷的组，在实验性中风后第2天，即当梗塞发展已经消退时的恢复的时间点进行选择性分选。因此，仅在爪放置中示出严重缺陷的动物(评分＝0)进入研究。如实施例1中，将动物灌注并免疫染色，并且如实施例1中，评估梗塞大小。结果在中风后2天开始用sin007(5mg/kgi.p.)每日治疗小鼠持续5天的效果在图2a中示出。相比于媒介物治疗的动物(n＝9)(p<0.01,mann-whitney)，强的恢复增强效果在sin007治疗的动物中(n＝6)被看出。恢复与脑保护不相关，因为在这两组中平均梗塞大小相同。在媒介物组中，梗塞是7.9±1.5mm3，而在sin007治疗的组中，梗塞是8.9±0.9mm3，图2b。如果治疗被延迟并在中风后10天开始(n＝5)，那么功能恢复与当治疗在中风后2天开始(n＝4)时相同，图2c，(vh，n＝8)(**指示p<0.01，kruskalwallis检验)。为了证明sin007的恢复增强效果是通过抑制mglur5受体来介导的，小鼠用mglur5的正性变构调节剂sin006(30mg/kgp.o.)每日治疗，该每日治疗在中风后两天并在用sin007(5mg/kgi.p.)治疗前1小时开始(*指示p<0.05，**p<0.01，kruskal-wallis检验)，图2d。爪放置评分在5天的治疗后被评估。相比于媒介物治疗的动物(n＝6)，用sin007治疗的动物(n＝5)恢复爪功能，如另外在图2a中示出的。然而，在sin007之前用sin006治疗的动物(n＝5)未恢复功能。mglur5受体抑制对中风后的脑功能恢复的重要性也在实验性范例中示出，其中脑功能通过将动物放置在富足环境中的物理手段来增强。相比于在标准居住中的动物(n＝3)，中风后在富足环境中居住持续5天的动物中(n＝7)明显的增强的功能恢复，图2e，完全被用mglur5激动剂sin006(30mg/kgp.o.,(n＝4))的联合治疗所阻断。这再次证明mglur5受体涉及中风后的脑功能恢复(n＝4)(*指示p<0.05，kruskal-wallis检验)。此外，用sin007治疗(每日1mg/kg,i.p.持续3天，n＝5)适度增强功能恢复，达到与富足环境中居住的小鼠中(ee)(n＝7)看出的大致相同的程度。sin007的治疗(1mg/kg,i.p.持续3天，n＝5)与富足环境中的居住的组合显著地改进恢复，这指示mglur5nam与感觉运动训练的累加效应。实施例3.口服可利用的炔烃mglur5nam，sin008、sin011、sin013、sin014和sin017对中风后功能恢复的效果。实验程序动物。大鼠如实施例1中的，并且小鼠如实施例2中的。具有灭活mglur5基因的mglur5ko大鼠来自sage,researchlabs,boyertwon,pa,usa。材料。sin008(6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)-3-丁炔基]咪唑并[1,2-a]吡啶，(adx49621,dipraglurant)、sin013[2-氯-4-[2-[2,5-二甲基-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]咪唑-4-基]乙炔基]吡啶，(ctep))、sin014[2,5-二甲基-1-[4-氟-苯基]咪唑-4-基]乙炔基]吡啶，(rg7090，basmiglurant))、sin017(3-氟-5-(5-((2-甲基噻唑-4-基)乙炔基)吡啶-2-基)苯甲腈(stx107))全部由beijinghonghuimeditechco.,ltd,(北京,中国)合成。sin011(3ar,4s,7ar)-八氢-4-羟基-4-[2-(3-甲基苯基)乙炔基]-1h-吲哚-1-羧酸甲酯(afq056,mavoglurant))来自svchembiotech,edmonton,canada。所有化合物结构由h1-nmr证实，并且纯度>97％。将sin011悬浮在蒸馏水中的0.5％羟丙基甲基纤维素(hpmc)中，并将sin008悬浮在蒸馏水中的20％2-羟基丙基环糊精中，并将sin017、sin013和sin014悬浮在盐水中的0.3％tween80中。将悬浮在媒介物中的化合物声处理持续15分钟，以便获得稳定的悬浮液。化合物的施用。将化合物通过放置在胃中的导管口服(p.o.)施用。溶液的量是0.2ml/大鼠和0.1ml/小鼠。对于大鼠，中风诱导如实施例1中进行，并且对于小鼠如实施例2中进行。对于大鼠，神经功能的评估如实施例1中进行，而对于小鼠，如实施例2中进行。如实施例1中，将动物灌注并免疫染色，并且如实施例1中，评估梗塞大小。结果当在大鼠中在中风后2天开始治疗时，用sin008(adx48821,dipraglurant,30mg/kgp.o.，在20％2-羟基丙基环糊精溶液中；n＝4))或媒介物治疗持续5天显著地改进神经功能，图3a。每日施用sin011(mavoglurant)(30mg/kgp.o.)或媒介物(0.5％hpmc)至小鼠对中风后爪放置功能的效果在图3b中示出。治疗在中风后2天开始，并继续持续5天。在媒介物组中(n＝5)没有看出恢复，而在治疗组中(n＝5)(p<0.01,mann-whitney)看出显著的爪功能恢复。图3c显示施用sin013(ctep)(2mg/kg每48h(sin013(l)(n＝5))或2mg/kg每日sin013(h)(n＝7))媒介物(n＝4)的效果。治疗在中风后2天开始，并继续持续5天。虽然在媒介物治疗组中没有看出爪功能的改进，然而两个治疗范例都提供功能的增强，所述功能的增强在2mg/kg每日剂量方案(dailydoseregimen)中是显著的(p<0.05,kruskal-wallis)。在小鼠中通过sin013的中风后恢复的增强，图3c，在大鼠中风模型中被证实，图3d。相比于媒介物组(n＝11)，用sin013(2mg/kg/日p.o.，在盐水中的0.3％tween80中，n＝8)治疗持续5天显著改进爪放置功能。治疗在中风后2天开始，并继续持续5天。在mglur5ko大鼠(n＝3)中，没有看出由sin013治疗所刺激的恢复，并且缺陷类似于媒介物治疗的野生型大鼠中的缺陷。这证实了以下证据(图2d)：mglur5nam对中风后损失的脑功能的恢复的刺激效果是由mglur5受体介导的。小鼠用sin014(basimglurant,rg7090；(l)5mg/kgp.o.和(h)10mg/kgp.o.，在盐水中的0.3％tween中)治疗持续5天在较高剂量(10mg/kg)改进功能恢复，图3e。相比于媒介物组(n＝4)，用sin017(3mg/kg，在0.5％hpmc中，p.o.(n＝3))(stx107)每日治疗持续5天也增强小鼠中的损失功能的恢复，图3f。用sin017的治疗在中风后2天开始。实施例4.非炔烃mglur5nam，sin010和sin015对中风后功能恢复的效果实验程序动物如实施例1和实施例2中的。sin010[1-(3-氯苯基)-3-(3-甲基-5-氧代-4h-咪唑-2-基)脲，非诺班]和sin015[3-氟-5-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯甲腈]由beijinghonghuimeditechco.,ltd,(北京,中国)合成。所有结构由h1-nmr证实，并且纯度>97％。将sin10悬浮在20％2-羟基环糊精中，并将sin015悬浮在0.5％hpmc中。将悬浮在媒介物中的化合物声处理持续15分钟，以便获得稳定的悬浮液。化合物的施用如实施例3中进行。中风诱导、神经功能评估、动物灌注、免疫染色以及梗塞大小评估如实施例1中进行。结果在大鼠中，每日p.o.给予sin010(非诺班)(10mg/kgp.o.，n＝12)持续5天(sin010(1w)，n＝8)或持续12天(sin010(2w)，n＝4，(vh，n＝4)改进中风后的恢复功能，图4a。治疗在中风后2天开始。看出功能的时间依赖性改进，相比于媒介物，这在12天的治疗后是显著的。在经受中风并且在中风后两天开始用sin010治疗的小鼠中看出类似的改进，图4b。此外，相比于vh(n＝5)，单独的ee(n＝7)或单独的sin010(n＝5)治疗，将富足居住(n＝5)与在中风后2天在小鼠中用sin010每日治疗组合进一步改进恢复，图4b。(a)表示p<0.05，vh相对于sin010治疗，(b)sin010治疗+ee相对于vh，(c)sin010治疗+ee相对于单独的sin010。此结果类似于在用sin007与富足居住组合治疗的小鼠中发现的结果，图2f，这强烈地表明组合治疗的累加效应。在中风后2天开始以3mg/kg的剂量持续5天给予的sin015，3-氟-5-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯甲腈(n＝4)改进功能恢复，图4c。当前第1页12当前第1页12