用RXR激动剂与甲状腺激素的组合的自身免疫疾病的治疗的制作方法

本申请要求2016年3月10日提交的美国临时专利申请号为62/306479的优先权。该申请的全部内容通过引用结合在此。本公开涉及使用类视黄醇x受体(rxr)激动剂和甲状腺激素联合治疗自身免疫疾病的方法。
背景技术：
：具有类视黄醇类生物活性的化合物是本领域熟知的，并且在许多美国专利中有所描述，包括但不限于，美国专利申请5466861；5675033和5917082，所有这些都通过引用结合到本文中。rexinoids(rxrs的激动剂)的临床前研究表明，调节与分化、抑制细胞生长、凋亡和转移相关的功能的类视黄醇x受体(rxr)的选择性激活可用于治疗与rxr相关的多种疾病。治疗自身免疫疾病的尝试取得了有限的成功。这部分是由于自身免疫疾病的病因学是部分基于多种因素的复杂响应，包括但不限于，个体的基因构成、性别或激素状态、细菌或病毒感染、金属或化学毒素暴露、疫苗接种或免疫接种、压力、创伤、抽烟和/或营养缺乏。因此，非常需要能够减轻与自身免疫疾病相关的症状，与自身免疫疾病相关的炎症，和/或移植排斥的化合物、组合物和方法。有两种主要类型的介导维生素a衍生物在哺乳动物(和其他生物)中的作用的受体，视黄酸受体(rars)和rxrs。在每种类型中都有三种亚型，rar家族的三种亚型为rarα、rarβ和rarγ，rxr家族的三种亚型为rxrα、rxrβ和rxrγ。这些受体类型在进化上是相关的，但在功能上是不同的。激活rars的配体，称为类视黄醇，和激活rxrs的配体，称为rexinoids，引起完全不同的生物学效应。视黄酸(ra)是所有三种rars的生理激素，已被证明可增强抑制免疫的treg细胞的体外分化。ra还可以抑制促炎th17细胞的分化，所述促炎th17细胞与许多人类自身免疫疾病的发展有因果关系。基于通过减少th17细胞并同时增加treg细胞来恢复正常th17/treg细胞比例的这种能力，rar激动剂已经被视作治疗炎性和自身免疫疾病的有效治疗化合物。然而，最近的研究结果已经确定通过rars的类视黄醇信号传导是th17细胞介导的免疫应答和炎症的最初发展所需要的。rar泛激动剂对th17细胞发育的这些抵消作用使人怀疑这些化合物作为抗炎和免疫抑制剂的价值。虽然ra等rar激动剂已用于治疗与炎症相关的自身免疫疾病，但由于不期望的副作用和反治疗炎症效应，它们在临床实践中的用途受到限制。因此，需要维持抑制th17细胞形成和活动并促进treg细胞形成的能力，但不具有与rar泛激动剂如ra相关的任何促炎活性以及其他不期望的副作用的化合物和组合物。这些化合物作为免疫调节剂具有相当大的治疗价值。技术实现要素：通过非选择性视黄酸x受体(rxr)激动剂激活视黄酸受体(rar)降低了rxr激动剂在自身免疫疾病中的功效。因此，rxr激动剂在自身免疫疾病中的功效可以通过施用激活rxr同时最小程度地或者根本不激活rar剂量的rxr激动剂得到改善。现提出，当与甲状腺激素联合给药时，以仅仅特异性激活rxrs的剂量的rxr激动剂可以产生最佳的抗自身免疫疾病活性。基于该提议，本文公开了一种治疗患有自身免疫疾病的患者的新方法。因此，本文公开了一种治疗自身免疫疾病的方法，该方法包括向有此需要的个体施用治疗有效量的rxr激动剂和甲状腺激素，其中，与单独施用rxr激动剂或甲状腺激素的治疗相比，施用rxr激动剂和甲状腺激素治疗个体自身免疫疾病更有效。在一些实施方式中，所述rxr激动剂是具有式ii所示的结构的选择性rxr激动剂：其中，r是h或1-6个碳的低级烷基。在一些实施方式中，所述rxr激动剂是选择性rxr激动剂，其包括3,7-二甲基-6(s),7(s)-桥亚甲基,7-[1,1,4,4-四甲基-1,2,3,4-四氢萘-7-基]2(e),4(e)庚二烯酸。在其他实施方式中，所述rxr激动剂是3,7-二甲基-6(s),7(s)-桥亚甲基,7-[1,1,4,4-四甲基-1,2,3,4-四氢萘-7-yl]2(e),4(e)庚二烯酸乙酯。在另一些实施方式中，所述rxr激动剂是贝沙罗汀。在又一些实施方式中，rxr激动剂是lg268。在一些实施方式中，所述甲状腺激素是甲状腺素。在一些实施方式中，所述rxr激动剂的治疗有效量为约0.001mg/天至约1000mg/天。在另一些实施方式中，rxr激动剂的酯的治疗有效量为约0.001mg/天至约1000mg/天。在其他实施方式中，rxr激动剂的治疗有效量为约10mg/天至约1000mg/天，约1.0mg/天至约100mg/天，或1mg/天至20mg/天。在一些实施方式中，甲状腺素的剂量为约12.5μg/天至约250μg/天。在一些实施方式中，rxr激动剂通过鼻腔给药来施用。在其他实施方式中，rxr激动剂和甲状腺素均通过鼻腔给药来施用。在其他实施方式中，rxr激动剂口服施用。在另一些实施方式中，甲状腺素口服施用。在一些实施方式中，甲状腺素皮下施用。在某些实施方式中，rxr激动剂和甲状腺素基本上同时施用。在其他实施方式中，rxr激动剂和甲状腺素在不同时间施用。在一些实施方式中，该方法治疗选自由急性播散性脑脊髓炎(adem)、爱迪生氏病、过敏症、过敏性鼻炎、抗磷脂抗体综合征(aps)、关节炎、哮喘、获得性免疫缺陷综合征(aids)、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫性内耳疾病、大疱性类天疱疮、乳糜泻、南美锥虫病、慢性阻塞性肺病(copd)、1型糖尿病(iddm)、子宫内膜异位症、胃肠道疾病、肾小球肾炎、肺出血肾炎综合征、格雷夫斯氏病、格林-巴利综合征(gbs)、桥本氏甲状腺炎、化脓性汗腺炎、特发性血小板减少性紫癜、间质性肾炎、间质性膀胱炎、狼疮、硬斑病、多发性硬化症(ms)、重症肌无力、肌病、肌炎、发作性睡病、神经性肌强直、寻常性天疱疮、恶性贫血、原发性胆汁性肝硬化、银屑病、银屑病关节炎、肺纤维化、复发性播散性脑脊髓炎、风湿热、精神分裂症、硬皮病、肖格伦综合征、皮肤病、腱鞘炎、葡萄膜炎、血管炎或白癜风组成的组的自身免疫疾病。在一些实施方式中，所述疾病不是多发性硬化。在一些实施方式中，所述关节炎是单关节炎、少关节炎、多关节炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、幼年特发性关节炎、脓毒性关节炎、脊柱关节病、痛风、假痛风或斯提耳氏病。在一些实施方式中，所述胃肠道疾病是肠易激病或炎性肠病。在其他实施方式中，所述炎性肠病是克罗恩病或溃疡性结肠炎。在一些实施方式中，所述狼疮是盘状红斑狼疮、药物诱导的红斑狼疮、狼疮性肾炎、新生儿狼疮、亚急性皮肤红斑狼疮或系统性红斑狼疮。在一些实施方式中，所述肌病是皮肌炎、包涵体肌炎或多发性肌炎。在一些实施方式中，所述皮肤病是皮炎、湿疹、瘀滞性皮炎、化脓性汗腺炎、银屑病、红斑痤疮或硬皮病。在一些实施方式中，所述血管炎是血栓闭塞性脉管炎、脑血管炎、churg-strauss动脉炎、冷球蛋白血症、原发性冷球蛋白血管炎、巨细胞动脉炎、golfer's血管炎、过敏性紫癜、超敏性血管炎、川崎病、微型多动脉炎/多血管炎、结节性多动脉炎、风湿性多肌痛(pmr)、类风湿性血管炎、大动脉炎或韦格纳肉芽肿病。在其他实施方式中，所述自身免疫疾病是多发性硬化、银屑病、类风湿性关节炎、肾小球肾炎、肺纤维化、间质性肾炎或炎性肠病。本文还公开了一种治疗自身免疫疾病的方法，该方法包括向有此需要的个体施用治疗有效量的3,7-二甲基-6(s),7(s)-桥亚甲基,7-[1,1,4,4-四甲基-1,2,3,4-四氢萘-7-基]2(e),4(e)庚二烯酸和甲状腺素；联合给药降低个体中自身免疫疾病的严重性，并且比单独的rxr激动剂或甲状腺素能更有效。附图说明图1显示使用反式激活测定从rxrα、rxrβ、rxrγ、rarα、rarβ和rarγ转录的rxr激动剂的活化。图2显示rxr激动剂与甲状腺激素组合减弱c57bl/6小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎(eae)。图3a-b显示rxr激动剂减少了白细胞渗透到中枢神经系统中。图3a描绘了cd4+细胞的数量，图3b描绘了用选择性rxr激动剂irx4204(4204)对比载体对照处理的小鼠中的cd11c+cd11b+细胞(髓样dc)的数目。图4显示rxr激动剂减弱sjl小鼠中的eae。图5a-d显示了irx4204选择性地激活rxr-nurr1异源二聚体。irx4204(194204，式iii)对法尼醇x受体fxr(图5a)；对肝x受体lxrα和lxrβ(图5b)；对过氧化物酶体增殖物激活受体pparγ(图5c)；对存在或不存在rxr的nurr1受体(图5d)的反式激活测定。图6显示了用irx4204和甲状腺激素培养衍生自胚胎小鼠脑髓的少突胶质细胞前体细胞后绿色荧光蛋白(egfp)阳性少突胶质细胞的百分比。图7描绘了选择性rxr激动剂irx4204对小鼠eae的作用。图8a-b描绘了用200μg/天的irx4204或对照处理的来自eae小鼠的脾细胞的ccr6(图8a)和cd49d(图8b)的表达。图9a-d描绘了用200μg/天的irx4204或对照处理的eae小鼠的脾细胞中cd4+cd25hi细胞的定量(图9a)和频率(图9b)，效应子和记忆cd4t细胞的总数(图9c)，以及活化的cd4t细胞的总数(图9d)。图10描绘了用200μg/天的irx4204或对照处理的eae小鼠的cns中的浸润性cd4t细胞的总数。图11a-d描绘了重新刺激图10的浸润淋巴细胞以确定干扰素γ(ifnγ)(il-11a)、il-17a(图11b)、肿瘤坏死因子(tnf)(图11c)和il-4(图11d)的表达。图12a-c描绘了通过图10的cd4t细胞表达il-17a而非ifnγ(图12a)，表达il-17a和ifnγ(图12b)，表达ifnγ而非il-17a(图12c)的ifnγ和il-17a的共表达的定量。图13描绘了用本文所述的化合物和组合物治疗后的患有6-ohda诱导的帕金森病模型的鼠的爪子放置行为的变化(*p<0.05相对于载体，使用单因素anova然后进行dunnett检验)。图14描绘了用irx4204、甲状腺激素和维生素d处理少突胶质细胞后egfp+少突胶质细胞的百分比和倍数变化(*：p<0.05，对比dmso对照的学生t检验；误差棒，sd)。图15a-c描绘了irx4204和甲状腺激素处理少突胶质细胞后egfp+少突胶质细胞的百分比变化(图15a：10nmirx4204；图15b：1nmirx4204；图15c：0.1nmirx4204)。***p<0.0001；**p<0.01。图16a-b描绘了irx4204对铜宗诱导的脱髓鞘模型中髓鞘再生的影响。图16a描绘了海马中的髓鞘再生，图16b描绘了皮质中的髓鞘再生。图17a-b描绘了有髓鞘的轴突的大小的定量。治疗6周后有髓鞘的轴突的大小通过j图像直方图(imagej.histogram)定量，其表明在irx4204处理的轴突中分布向较大轴突直径的转变(图17a)。轴突的第3个四分位数约0.7μm的检查结果表明上四分位数中轴突大小显著增加(p<0.0001)(图17b)。图18描绘了接受载体、irx4204或irx4204和t4的动物中的末端循环血清t4水平(**p<0.005对比载体和原初(naive)对照)。图19描绘了接受载体、irx4204或irx4204和t46周的动物体内胼胝体中smi32阳性卵形体(ovoids)的量(*p<0.05，vsveh+veh对照)。图20a-c描绘了用本文所述的组合体内治疗后胼胝体的髓鞘形成的量，以及将数据分成潜在的应答者和非应答者(单向anova与tukey的多重比较，*p<0.05**p<0.01，****p<0.001)。图20a描绘了每cc单位的有髓鞘轴突；图20b描绘了有髓鞘轴突的密度(每10000μm2)；图20c描绘了sm132+卵形体的密度(每250000μm2)。图21a-b描绘了rxr激动剂在th17条件下增加treg分化(图21a)并在th17条件下抑制th17分化(图21b)。图22描绘了rar信号传导抑制对rxr激动剂诱导的treg分化的影响。具体实施方式使用rexinoids的临床前研究表明，调节与分化、抑制细胞生长、凋亡和转移相关的功能的类视黄醇x受体(rxr)的选择性激活可用于治疗多种疾病。rars和rxrs及其同源配体通过不同的机制起作用。rar表示rarα、β和γ中的一种或多种。rxr通常表示rxrα、β和γ中的一种或多种。rar生物标志物是独特的生物、生物化学或生物学衍生的指示物，其表示患者rar活性。rar生物标志物包括，但不限于，cyp26水平、crbpi水平等及其组合。rar激活阈值是指(1)cyp26水平，其比基线高25％，和(2)crbpi水平，其比基线高25％，中的一种或多种。rars常常与rxrs形成异源二聚体，并且这些rar/rxr异源二聚体与靶基因的启动子区域中的特定响应元件结合。rar激动剂与异源二聚体的rar受体的结合导致靶基因转录的激活，从而导致类视黄醇效应。另一方面，rxr激动剂不激活rar/rxr异源二聚体。rxr异源二聚体复合物如rar/rxr可称为非许可rxr异源二聚体，因为配体结合引起的转录激活仅发生在非rxr蛋白(例如rar)上；由于在rxr上的配体结合导致转录激活不会发生。rxrs还与除rar之外的核受体相互作用，并且rxr激动剂可通过与这种rxr/受体复合物结合而引发它的一些生物学作用。这些rxr/受体复合物可称为许可rxr异源二聚体，因为配体结合引起的转录激活可发生在rxr、其他受体或两种受体上。许可rxr异源二聚体的实例包括，但不限于，过氧化物酶体增殖物激活受体/rxr(ppar/rxr)、法呢基x受体/rxr(fxr/rxr)、核受体相关-1蛋白/rxr(nurr1/rxr)和肝x受体/rxr(lxr/rxr)。或者，rxrs可以形成rxr/rxr同源二聚体，其可以被rxr激动剂激活从而引起rexinoid效应。此外，rxrs与除核受体之外的蛋白质相互作用，并且配体与这些蛋白质复合物内的rxr结合也可引起rexinoid效应。由于这些作用机制的差异，rxr激动剂和rar激动剂引起不同的生物学结果，甚至在它们介导相似的生物学效应的情况下，它们通过不同的机制这样做。此外，类视黄醇的不希望的副作用，例如促炎反应或粘膜皮肤毒性，是由一种或多种rar受体亚型的活化介导的。换句话说，通过rxr途径介导的生物效应不会诱导促炎反应，因此不会导致不希望的副作用。因此，本说明书的各方面提供，部分地，rxr激动剂。如本文所用，术语“rxr激动剂”与“rxr选择性激动剂”的含义相同，是指以通过rxr响应元件引发基因转录的方式选择性地结合一种或多种rxr受体如rxrα、rxrβ或rxrγ的化合物。如本文所使用的，术语“选择性结合”，当指rxr激动剂时，其指的是rxr激动剂与指示靶向受体如rxrα、rxrβ或rxrγ的有差别的结合，这样rxr激动剂基本上不与非靶向受体如rarα、rarβ或rarγ结合。在一些实施方式中，该术语“rxr激动剂”包括rxr激动剂的酯。在一个实施方式中，所述选择性rxr激动剂不以任何可感知的程度激活所述许可异源二聚体ppar/rxr、fxr/rxr和lxr/rxr。在另一个实施方式中，rxr激动剂激活所述许可异源二聚体nurr1/rxr。这样的选择性rxr激动剂的一个实例是本文公开的3,7-二甲基-6(s),7(s)-桥亚甲基,7-[1,1,4,4-四甲基-1,2,3,4-四氢萘-7-基]2(e),4(e)庚二烯酸(irx4204)，其结构示于式iii。在该实施方式的其他方面，rxr激动剂，以相对于针对非rxr受体的激动剂激活相同的许可异源二聚体的能力的1％或更低、2％或更低、3％或更低、4％或更低、约5％或更低、约6％或更低、约7％或更低、约8％或更低、约9％或更低、约10％或更低激活许可异源二聚体ppar/rxr、fxr/rxr或lxr/rxr。激活ppar/rxr、fxr/rxr或lxr/rxr中的一种或多种的rxr激动剂的实例包括lgd1069(贝沙罗汀)和lgd268。与一些其他rxr配体一样，irx4204不激活非许可异源二聚体，如rar/rxr。然而，irx4204的独特之处在于它可以特异性激活nurr1/rxr异源二聚体并且不会激活其他许可rxr异源二聚体如ppar/rxr、fxr/rxr和lxr/rxr。其他rxr配体通常激活这些许可rxr异源二聚体。因此，不是所有rxr配体都能归属于一类。irx4204属于一类独特的rxr配体，其特异性激活rxr同源二聚体以及许可rxr异源二聚体中的一种，即nurr1/rxr异源二聚体。特异性结合是rxr激动剂区分rxr受体和不含其结合位点的受体(例如rar受体)的能力。更具体地，本文公开了rxr激动剂的酯。可以是衍生自c1的羧酸的酯，或者可以衍生自分子另一部分上(例如在苯环上)的羧酸官能团的酯。尽管不是限制性的，但酯可以是烷基酯、芳基酯或杂芳基酯。术语烷基具有本领域技术人员通常理解的含义，并且是指直链、支链或环状烷基部分。c1-6烷基酯是特别有用的，其中酯的烷基部分具有1至6个碳原子并且包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基异构体、己基异构体、环丙基、环丁基、环戊基、环己基以及具有1-6个碳原子的组合等。因此，本文公开了具有式i结构的rxr激动剂或其酯：其中，r4是1-6个碳的低级烷基；b是-coor8，其中r8是氢或1-6个碳的低级烷基，并且环丙烷环的构型是顺式的，并且与环丙烷环连接的戊二烯酸或酯链中的双键的构型在每一个双键中是反式的。在一个示例性实施方式中，rxr激动剂的酯是具有式ii结构的化合物：其中，r是h或1-6个碳的低级烷基。在另一个示例性实施方式中，rxr激动剂可以是包括3,7-二甲基-6(s),7(s)-桥亚甲基,7-[1,1,4,4-四甲基-1,2,3,4-四氢萘-7-基]2(e),4(e)庚二烯酸(irx4204)或其酯的选择性rxr激动剂，并具有式iii的结构：在某些实施方式中，rxr激动剂可以是贝沙罗汀(4-[1-(3,5,5,8,8-五甲基-6,7-二氢萘-2-基)乙烯基]苯甲酸，lgd1069，mylanpharmaceuticals公司)或其酯，具有式iv的结构：在其他实施方式中，rxr激动剂可以是lg268(lg100268、lgd268、2-[1-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)环丙基]吡啶-5-羧酸)或其酯，具有式v的结构：rxr激动剂或其酯的药学上可接受的盐也可用于所公开的方法中。本文公开的化合物具有足够的酸性基团、足够的碱性基团或两种官能团，因此可以与多种有机或无机碱、无机和有机酸中的任何一种反应形成盐。rxr激动剂或其酯的施用可导致血清甲状腺激素的抑制，并可能导致甲状腺机能减退和相关病症。在一些实施方式中，甲状腺激素可以与rxr激动剂或其酯联合使用。如本文所用，术语“甲状腺激素”是指甲状腺素和三碘甲腺原氨酸。甲状腺素(甲状腺激素t4，左旋甲状腺素钠)是由甲状腺产生的酪氨酸基激素，主要负责调节代谢。甲状腺素是三碘甲状腺原氨酸(t3)的激素源。众所周知，rxr激动剂可抑制甲状腺功能。然而，用甲状腺激素补充rxr激动剂治疗尚未在治疗上用于增强rxr激动剂的抗自身免疫效果。本说明书的各方面提供了，部分地，包含rxr激动剂或其酯或其他衍生物以及甲状腺激素的组合物。rxr激动剂的实例有irx4204、贝沙罗汀和lg268。rxr激动剂的酯的实例有irx4204乙酯(irx4204ee)、贝沙罗汀的酯和lg268的酯。本公开内容的方法的各方面，部分地，包括哺乳动物的治疗。哺乳动物包括人，人可以是患者。本公开的其他方面提供了，部分地，个体。个体包括哺乳动物和人，人可以是患者。本文公开的rxr激动剂或其酯，或包含rxr激动剂或其酯的组合物，或rxr激动剂或其酯与甲状腺激素(例如甲状腺素)的组合通常作为药物组合物施用于个体。药物组合物可以通过将治疗有效量的至少一种rxr激动剂(作为活性成分)与常规可接受的药物赋形剂组合，以及通过制备适于治疗用途的单位剂型来制得。如本文所用，术语“药物组合物”是指治疗有效浓度的活性化合物，例如本文公开的任何化合物。优选地，当施用给个体时，药物组合物不会产生不利的、过敏的或其他不良或不期望的反应。本文公开的药物组合物对医学和兽医应用有用。药物组合物可以单独施用给个体，或与其他补充活性化合物、药剂、药物或激素组合施用。药物组合物可以使用多种方法中的任何一种制备，包括但不限于常规混合、溶解、制粒、制糖衣丸、研磨、乳化、包封、包埋和冻干。药物组合物可以采用多种形式中的任何一种，包括但不限于无菌溶液、悬浮液、乳液、冻干物、片剂、丸剂、小丸剂、胶囊剂、粉剂、糖浆剂、酏剂或适于给药的任何其它剂型。使用本文公开的方法生产的药物组合物可以是液体制剂、半固体制剂或固体制剂。本文公开的制剂可以以形成单相(例如但不限于油或固体)的方式制备。或者，本文公开的制剂可以以形成两相(例如乳液)的方式制备。本文公开的用于这种给药的药物组合物可以根据制备药物组合物领域已知的任何方法制备。适用于非肠道注射或鼻喷雾的液体制剂可包含生理学上可接受的无菌水溶液或非水溶液、分散液、悬浮液或乳液以及用于再造成无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。适于鼻腔给药的制剂可包含生理学上可接受的无菌水溶液或非水溶液、分散液、悬浮液或乳液。合适的水性和非水性载体(carriers)、稀释剂、溶剂或载体(vehicles)的实例包括，但不限于，水、乙醇、多元醇(丙二醇，聚乙二醇(peg)、甘油等)、其合适的混合物、植物油(如橄榄油或花生油)和可注射有机酯如油酸乙酯。例如，通过使用诸如卵磷脂的涂层，当为分散体的情况下，通过保持所需的粒度以及通过使用表面活性剂，可以保持适当的流动性。水性悬浮液可包括药学上可接受的赋形剂，例如但不限于a)悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶；b)分散剂或润湿剂，如天然存在的磷脂或卵磷脂，或环氧烷与脂肪酸的缩合产物，例如但不限于聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，例如但不限于十七烷基氧基乙醇，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，例如，但不限于，聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。含水悬浮液还可含有一种或多种防腐剂、乙基-或正丙基-对羟基苯甲酸酯、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂和一种或多种甜味剂，例如但不限于，蔗糖，糖精或环己基氨基磺酸钠或钙。适于通过吸入给药的药物制剂包括细颗粒粉尘或雾，其可通过各种类型的计量的、剂量加压的气溶胶、喷雾器或吹入器产生。适于局部给药的半固体制剂包括但不限于软膏、乳膏、油膏和凝胶。在这种固体制剂中，活性化合物可以与至少一种惰性常规赋形剂(或载体)混合，例如但不限于油脂和/或聚乙二醇。适于口服给药的固体制剂包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这种固体制剂中，活性化合物可以与至少一种惰性常规赋形剂(或载体)混合，例如但不限于，柠檬酸钠或磷酸二钙或(a)填充剂或增量剂，例如但不限于，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，(b)粘合剂，例如但不限于，羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，(c)保湿剂，例如但不限于甘油，(d)崩解剂，例如但不限于琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些复合硅酸盐和碳酸钠，(e)溶液缓凝剂，例如但是不限于，石蜡，(f)吸收促进剂，例如但不限于季铵类化合物，(g)润湿剂，例如但不限于鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，(h)吸附剂，例如但不限于，高岭土和膨润土，和(i)润滑剂，例如但不限于滑石，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，十二烷基硫酸钠或其混合物。在为胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可包含缓冲剂。在液体或半固体制剂中，rxr激动剂的浓度通常在50mg/ml至1000mg/ml之间。在该实施方式的一些方面，本文公开的治疗性化合物的治疗有效量可以为从约50mg/ml至约100mg/ml、约50mg/ml至约200mg/ml、约50mg/ml至约300mg/ml、约50mg/ml至约400mg/ml、约50mg/ml至约500mg/ml、约50mg/ml至约600mg/ml、约50mg/ml至约700mg/ml、约50mg/ml至约800mg/ml、约50mg/ml至约900mg/ml、约50mg/ml至约1000mg/ml、约100mg/ml至约200mg/ml、约100mg/ml至约300mg/ml、约100mg/ml至约400mg/ml、约100mg/ml至约500mg/ml、约100mg/ml至约600mg/ml、约100mg/ml至约700mg/ml、约100mg/ml至约800mg/ml、约100mg/ml至约900mg/ml、约100mg/ml至约1000mg/ml、约200mg/ml至约300mg/ml、约200mg/ml至约400mg/ml、约200mg/ml至约500mg/ml、约200mg/ml至约600mg/ml、约200mg/ml至约700mg/ml、约200mg/ml至约800mg/ml、约200mg/ml至约900mg/ml、约200mg/ml至约1000mg/ml、约300mg/ml至约400mg/ml、约300mg/ml至约500mg/ml、约300mg/ml至约600mg/ml、约300mg/ml至约700mg/ml、约300mg/ml至约800mg/ml、约300mg/ml至约900mg/ml、约300mg/ml至约1、000mg/ml、约400mg/ml至约500mg/ml、约400mg/ml至约600mg/ml、约400mg/ml至约700mg/ml、约400mg/ml至约800mg/ml、约400mg/ml至约900mg/ml、约400mg/ml至约1000mg/ml、约500mg/ml至约600mg/ml、约500mg/ml至约700mg/ml、约500mg/ml至约800mg/ml、约500mg/ml至约900mg/ml、约500mg/ml至约1000mg/ml、约600mg/ml至约700mg/ml、约600mg/ml至约800mg/ml、约600mg/ml至约900mg/ml、约600mg/ml至约1000mg/ml或由这些值约束的任何其他范围。在半固体和固体制剂中，rxr激动剂的量以质量计可以在约0.01％至约45％之间。在该实施例的一些方面，本文公开的治疗性化合物的量可以为以质量计0.1％至约45％、以质量计约0.1％至约40％、以质量计约0.1％至约35％、以质量计约0.1％至约30％、以质量计约0.1％至约25％、以质量计约0.1％至约20％、以质量计约0.1％至约15％、以质量计约0.1％至约10％、以质量计约0.1％至约5％、以质量计约1％至约45％、以质量计约1％至约40％、以质量计约1％至约35％、以质量计约1％至约30％、以质量计约1％至约25％、以质量计约1％至约20％、以质量计约1％至约15％、以质量计约1％至约10％、以质量计约1％至约5％、以质量计约5％至约45％、以质量计约5％至约40％、以质量计约5％至约35％、以质量计约5％至约30％、以质量计约5％至约25％、以质量计约5％至约20％、以质量计约5％至约15％、以质量计约5％至约10％、以质量计约10％至约45％、以质量计约10％至约40％、以质量计约10％至约35％、以质量计约10％至约30％、以质量计约10％至约25％、以质量计约10％至约20％、以质量计约10％至约15％、以质量计约15％至约45％、以质量计约15％至约40％、以质量计约15％至约35％、以质量计约15％至约30％、以质量计约15％至约25％、以质量计约15％至约20％、以质量计约20％至约45％、以质量计约20％至约40％、以质量计约20％至约35％、以质量计约20％至约30％、以质量计约20％至约25％、以质量计约25％至约45％、以质量计约25％至约40％、以质量计约25％至约35％、以质量计约25％至约30％，或由这些值约束的任何其他范围。本文公开的药物组合物可任选地包括药学上可接受的载体，其有助于将活性化合物加工成药学上可接受的组合物。如本文所用，术语“药学上可接受的”是指那些在合理的医学判断范围内适合与人类和动物的组织接触而没有过多毒性、刺激性、过敏反应或其他与合理的利益/风险比相称的问题并发症的化合物、材料、组合物和/或剂型。如本文所用，术语“药理学上可接受的载体”与“药理学载体”的含义相同，并且是指在施用时基本上没有长期或永久有害作用的任何载体，并且包括诸如“药理学上可接受的载体、稳定剂、稀释剂、添加剂、助剂或赋形剂”的术语。这种载体通常与活性化合物混合或允许稀释或包封活性化合物，并且可以是固体、半固体或液体试剂。应当理解，活性化合物可以是可溶的，或者可以作为悬浮液在所需的载体或稀释剂中递送。可以使用的多种药学上可接受的载体中的任何一种，包括但不限于，水性介质，例如水、盐水、甘氨酸、透明质酸等；固体载体如淀粉、硬脂酸镁、甘露醇、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、乳糖、海藻糖、碳酸镁等；溶剂；分散介质；涂层；抗菌和抗真菌剂；等渗和吸收延迟剂；或任何其他非活性成分。可依据给药方式选择药理学上可接受的载体。除非药理学上可接受的载体与活性化合物不相容，否则考虑其在药学上可接受的组合物中的用途。这种药物载体的具体用途的非限制性实例可以在pharmaceuticaldosageformsanddrugdeliverysystems(howardc.anseletal.,eds.,lippincottwilliams&wilkinspublishers,7thed.1999)；remington:thescienceandpracticeofpharmacy(alfonsor.gennaroed.,lippincott,williams&wilkins,20thed.2000)；goodman&gilman'sthepharmacologicalbasisoftherapeutics(joelg.hardmanetal.,eds.,mcgraw-hillprofessional,10thed.2001)；和handbookofpharmaceuticalexcipients(raymondc.roweetal.,aphapublications,4thedition2003)中找到。这些方案是常规的，并且任何修改都在本领域技术人员和本文教导的范围内。本文公开的药物组合物可任选地包括但不限于，其他药学上可接受的组分(或药物组分)，包括但不限于，缓冲剂、防腐剂、张力调节剂、盐、抗氧化剂、渗透度调节剂、生理学物质、药理学物质、膨胀剂、乳化剂、润湿剂、甜味剂或调味剂等。各种缓冲剂和用于调节ph的方式可用于制备本文公开的药物组合物，条件是所得制剂是药学上可接受的。这些缓冲液包括但不限于，乙酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、中性缓冲盐水和磷酸盐缓冲盐水。应当理解，根据需要，酸或碱可用于调节组合物的ph。药学上可接受的抗氧化剂包括但不限于，焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、乙酰半胱氨酸、丁基羟基茴香醚和丁羟甲苯。有用的防腐剂可包括但不限于，苯扎氯铵，氯丁醇，硫柳汞，醋酸苯汞，硝酸苯汞，稳定的氧氯化合物、亚氯酸钠和螯合剂，dtpa或dtpa-双酰胺，钙dtpa和canadtpa-双酰胺。可用于药物组合物的张力调节剂可包括但不限于，盐，例如氯化钠、氯化钾、甘露醇或甘油和其他药学上可接受的张力调节剂。药物组合物可以盐的形式提供，并且可以与许多酸(包括但不限于盐酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸等)一起形成。盐相比相应的游离碱形式更容易溶解在水或其它质子溶剂中。应当理解，药理学领域中已知的这些和其他物质可包括在本文的有用的药物组合物中。本文公开的化合物，例如rxr激动剂和甲状腺素的组合，也可以掺入药物递送平台中，以便随时间的变化实现可控的化合物释放曲线。这种药物递送平台可包含分散在聚合物基质内的本文公开的组合，所述聚合物基质通常是可生物降解的、可生物侵蚀的和/或可生物再吸收的聚合物基质。如本文所用，术语“聚合物”是指具有直链、支链或星形结构的合成的均聚物或共聚物、天然存在的均聚物或共聚物，以及它们的人造改性或衍生物。共聚物可以以任何形式排列，例如无规、嵌段(block)、分段(segmented)、递变嵌段、接枝或三嵌段。聚合物通常是缩聚物。通过引入交联剂或改变侧基的疏水性，可以进一步改性聚合物以增强其机械或降解性能。如果是交联的，聚合物通常小于5％的交联，通常小于1％的交联。合适的聚合物可包括但不限于，海藻酸盐、脂族聚酯、聚亚烷基草酸盐、聚酰胺、聚酰胺酯、聚酐、聚碳酸酯、聚酯、聚乙二醇、聚羟基脂肪族羧酸、聚原酸酯、聚氧杂酯、多肽、聚磷腈、多糖和聚氨酯。聚合物通常包含至少约10％(w/w)、至少约20％(w/w)、至少约30％(w/w)、至少约40％(w/w)、至少约50％(w/w)、至少约60％(w/w)、至少约70％(w/w)、至少约80％(w/w)或至少约90％(w/w)的药物递送平台。可生物降解的、可生物侵蚀的和/或可生物再吸收的聚合物和用于制备药物递送平台的方法的实例描述在美国专利号4756911；5378475；7048946；和美国专利公开号2005/0181017；2005/0244464；2011/0008437中，由于它们公开了与药物递送相关的信息，它们中的每一个通过引用并入。在该实施方式的各方面，构成基质的聚合物可以是多肽，例如但不限于丝素蛋白、角蛋白或胶原蛋白。在该实施方式的其他方面，构成基质的聚合物可以是多糖，例如但不限于纤维素，琼脂糖，弹性蛋白，壳聚糖，几丁质或粘多糖如硫酸软骨素、硫酸皮肤素、硫酸角质素或透明质酸。在该实施方式的另一些方面，构成基质的聚合物可以是聚酯，例如d-乳酸、l-乳酸、外消旋乳酸、乙醇酸、己内酯以及它们的组合。本领域普通技术人员理解，用于形成合适的所公开药物递送平台的合适聚合物的选择取决于多种因素。在选择合适的聚合物中比较相关的因素包括但不限于，聚合物与药物的相容性，期望的药物释放动力学，在植入部位平台的期望生物降解动力学，在植入部位平台的期望生物可蚀性动力学，植入部位平台期望的生物可吸收动力学，平台的体内机械性能，加工温度，平台的生物相容性和患者耐受性。其他的在某种程度上决定聚合物的体外和体内行为的相关因素包括化学组成、组分的空间分布、聚合物的分子量和结晶度。药物递送平台可包括持续释放药物递送平台和延长释放药物递送平台。如本文所用，术语“持续释放”是指在约7天或更长时间内释放本文公开的化合物。如本文所用，术语“延长释放”是指在少于约7天的时间内释放本文公开的化合物。在该实施方式的方面，持续释放药物递送平台可以在给药后约7天、给药后约15天、给药后约30天、给药后约45天、给药后约60天、给药后约75天或给药后约90天的时间段内，以大体上一级释放动力学释放本文公开的rxr激动剂，或rxr激动剂和甲状腺激素的组合。在该实施方式的其他方面，持续释放药物递送平台在给药后至少7天、给药后至少15天、给药后至少30天、给药后至少45天、给药后至少60天、给药后至少75天或给药后至少90天的时间内，以大体上一级释放动力学释放本文公开的化合物。在该实施方式的方面，药物递送平台可以在给药后约1天、给药后约2天、给药后约3天、给药后约4天、给药后约5天或给药后约6天的时间内，以大体上一级释放动力学释放本文公开的rxr激动剂和甲状腺激素。在该实施方式的其他方面，药物递送平台在给药后最多1天、给药后最多2天、给药后最多3天、给药后最多4天、给药后最多5天或给药后最多6天的时间段内，以大体上一级释放动力学释放本文公开的化合物。本公开内容的方面包括，部分地，施用rxr激动剂，或rxr激动剂与甲状腺激素如甲状腺素的组合。如本文所用，术语“施用”意指向个体提供本文公开的化合物、组合物或组合的任何递送机制，其可能导致临床、治疗或实验上有益的结果。本文公开的rxr激动剂与甲状腺激素的联合施用可以单独包括各种肠内或肠胃外方法，包括但不限于，以任何可接受的形式口服给药，例如片剂、液体、胶囊、粉末等；以任何可接受的形式局部给药，如滴剂、喷雾剂、乳膏、凝胶或软膏；以任何可接受的形式口腔，鼻腔和/或吸入给药；以任何可接受的形式直肠给药；以任何可接受的形式阴道给药；以任何可接受的形式血管内给药，例如静脉推注、静脉内输注、动脉内推注、动脉内输注和导管灌注到脉管系统中；以任何可接受的形式组织周围和组织内给药，例如腹膜内注射、肌内注射、皮下注射、皮下注射、眼内注射、视网膜注射或视网膜下注射或硬膜外注射；以任何可接受的形式进行囊内给药，例如导管滴注；通过布置装置，例如植入物、支架、贴片、小丸、导管、渗透泵、栓剂、可生物侵蚀的递送系统、非生物可侵蚀的递送系统或另一种植入的延伸或缓慢释放系统。可生物降解的聚合物和使用方法的示例性列表描述于例如handbookofbiodegradablepolymers(abrahamj.dombetal.,eds.,overseaspublishersassociation,1997)中。可以使用多种途径将本文公开的化合物、组合物或组合施用于哺乳动物。适用于治疗本文公开的自身免疫疾病的给药途径包括局部和全身给药。局部给药会使得化合物、组合物或组合在哺乳动物的特定位置相比整个身体来讲具有显著更多的递送，而全身给药会使得化合物、组合物或组合的基本上递送个体的整个身体。本领域普通技术人员通过考虑因素来确定本文所用的化合物、组合物或组合的实际给药途径，所述因素包括但不限于期望治疗的持续时间，期望的缓解程度，期望的缓解持续时间，特定化合物、组合物或组合，所用的化合物、组合物或组合的排泄速率，所用的化合物、组合物或组合的药效学，组合物或组合中包含的其他化合物的性质，特定的给药途径，个体的特殊性、病史和危险因素(例如年龄、体重、一般健康状况等)，个体对治疗的反应或它们的任意组合。因此，本领域普通技术人员考虑所有条件并利用其对个体的最佳判断，可以容易地确定本文公开的化合物、组合物或组合的有效剂量。在一个实施方式中，将本文公开的化合物、组合物或组合全身施用于哺乳动物。在另一个实施方式中，将本文公开的化合物、组合物或组合局部施用于哺乳动物。在该实施方式的一个方面，将本文公开的化合物、组合物或组合施用于哺乳动物的自身免疫疾病部位。在其他实施方式中，rxr激动剂可以口服、口腔、鼻内和/或吸入给药，血管内、静脉内、腹膜内注射，肌肉内、皮下、眼内注射，硬膜外注射或通过囊内给药；甲状腺素可以口服或皮下给药或通过其他途径给药。rxr激动剂和甲状腺激素不需要通过相同的途径或在相同的给药时间给药。本说明书的各方面，部分地，提供了治疗有效量的rxr激动剂与甲状腺激素的组合。如本文所用，术语“治疗有效量”与“治疗有效剂量”的含义相同，并且当用于治疗自身免疫疾病时是指实现所需治疗效果所必需的化合物、组合物或组合的剂量，其包括足以减轻肿瘤负荷或使患者进入临床缓解期的剂量。本文公开的用于治疗自身免疫疾病的化合物、组合物或组合中的活性成分的量可以变化，以便获得合适的剂量。另外，在使用本文公开的化合物、组合物或组合的重复施用的情况下，本文公开的化合物、组合物或组合的实际有效量将进一步取决于因素，包括但不限于，给药的频率，本文公开的化合物、组合物或组合的半衰期。本领域普通技术人员了解，在施用于人之前，可以通过体外测定和使用动物模型体内施用研究外推本文公开的化合物或组合物的有效量。考虑到各种给药途径的不同效率，必需有效量的巨大的差异是预期之中的。例如，通常口服给药需要比通过静脉内或玻璃体内注射给药更高的剂量水平。可以使用本领域普通技术人员公知的标准经验优化流程来调整这些剂量水平的变化。精确的治疗有效剂量水平和模式优选由主治医师考虑上述因素确定。作为非限制性实例，当向哺乳动物施用本文公开的rxr激动剂时，治疗有效量通常可以为约0.001mg/天至约3000mg/天。在该实施方式的一些方面，本文公开的化合物或组合物的有效量可以为约0.01mg/天至约0.1mg/天、约0.03mg/天至约3.0mg/天、约0.1mg/天至约3.0mg/天、约0.3mg/天至约3.0mg/天、约1mg/天至约3mg/天、约3mg/天至约30mg/天、约10mg/天至约30mg/天、约10mg/天至约100mg/天、约30mg/天至约100mg/天、约100mg/天至约1000mg/天、约100mg/天至约300mg/天、约1000mg/天至约3000mg/天、约1mg/天至约100mg/天，或约1mg/天至约20mg/天。在该实施方式的其他方面，本文公开的化合物或组合物的治疗有效量可以为至少0.001mg/kg/天、至少0.01mg/天、至少0.1mg/天、至少1.0mg/天、至少3.0mg/天、至少10mg/天、至少30mg/天、至少100mg/天、至少300mg/天或至少1000mg/天。在该实施方式的又一些方面，本文公开的化合物或组合物的治疗有效量可以为最多0.001mg/天、最多0.01mg/天、最多0.1mg/天、最多1.0mg/天、最多3.0mg/天、最多10mg/天、最多30mg/天、最多100mg/天、最多300mg/天、最多1000mg/天或最多3000mg/天。合适的甲状腺素的剂量通常最初口服约12.5μg/day至约250μg/day，根据需要每2-4周以每天增加约12.5至约25μg的剂量增加。在其他实施方式中，合适的甲状腺素剂量为从约5μg/天至约225μg/天、从约7.5μg/天至约200μg/天、从约10μg/天至约175μg/天、从约12.5μg/天至约150μg/天、从约15μg/天至约125μg/天、从约17.5μg/天至约100μg/天、从约20μg/天至约100μg/天、从约22.5μg/天至约100μg/天、从约25μg/天至约100μg/天、从约5μg/天至约200μg/天、从约5μg/天至约100μg/天、从约7.5μg/天至约90μg/天、从约10μg/天至约80μg/天、从约12.5μg/天至约60μg/天或从约15μg/天至约50μg/天。剂量的增加通常以约5μg/天、约7.5μg/天、约10μg/天、约12.5μg/天、约15μg/天、约20μg/天或约25μg/天的增量进行。在某些实施方式中，为实验室测试，合适的甲状腺激素剂量是能够产生正常范围的前50％、前60％、前70％、前80％或前90％的t4血清水平的剂量。由于t4水平的正常范围可能因测试实验室而异，因此目标t4水平是依据每个特定测试实验室确定的正常范围。给药可以是单剂量或累积的(连续给药)，并且可由本领域技术人员很容易地确定。例如，自身免疫疾病的治疗可包括一次性施用有效剂量的本文公开的化合物、组合物或组合。作为非限制性实例，本文公开的化合物、组合物或组合的有效剂量可以单一注射或沉积在显现自身免疫疾病症状的位点或附近或单次口服施用所述化合物、组合物或组合的方式一次性施用于哺乳动物。或者，治疗自身免疫疾病可包括在一段时间内，例如每天、每几天、每周、每月或每年进行多次施用有效剂量的本文公开的化合物、组合物或组合。作为非限制性实例，本文公开的化合物、组合物或组合可以每周一次或两次施用于哺乳动物。施用的时间因哺乳动物而异，取决于哺乳动物症状的严重程度等因素。例如，有效剂量的本文公开的化合物、组合物或组合可以每月一次施用给哺乳动物，持续无限期地或直到哺乳动物不再需要治疗为止。本领域普通技术人员了解，可以在整个治疗过程中监测哺乳动物的状况，并且可以相应地调整施用的本文公开的化合物、组合物或组合的有效量。在其他实施方式中，该方法还进一步包括测量患者的rxr激动剂的cmax并调整剂量以使患者的cmax维持在最佳水平。在一个实施方式中，所述rxr激动剂是3,7-二甲基-6(s),7(s)-桥亚甲基,7-[1,1,4,4-四甲基-1,2,3,4-四氢-萘-7-基]2(e),4(e)庚二稀酸或其酯，在另一个实施方式中，所述rxr激动剂或其盐或酯。在另一个实施方式中，所述rxr激动剂可以是lg268(lg100268、lgd268、2-[1-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)环丙基]吡啶-5-羧酸)或其酯。在一些实施方式中，该方法还进一步包括用一种或多种甘油三酯降低剂治疗患者。自身免疫疾病可以是全身性自身免疫疾病或器官特异性自身免疫疾病。可使用本文公开的化合物、组合物或组合治疗的自身免疫病的非限制性实例包括急性播散性脑脊髓炎(adem)，爱迪生氏病，过敏症，过敏性鼻炎，抗磷脂抗体综合征(aps)，关节炎诸如单关节炎，少关节炎或多发性关节炎如骨关节炎、类风湿性关节炎、幼年型特发性关节炎、脓毒性关节炎、脊椎关节病、痛风、假痛风或斯提耳氏病，哮喘，获得性免疫缺陷综合征，获得性免疫缺陷综合征(aids)，自身免疫性溶血性贫血，自身免疫性肝炎，自身免疫性内耳疾病，大疱性类天疱疮，乳糜泻，南美锥虫病，慢性阻塞性肺病(copd)，1型糖尿病(iddm)，子宫内膜异位症，胃肠道疾病，例如肠易激病或炎性肠病，如克罗恩病或溃疡性结肠炎，肾小球肾炎，肺出血肾炎综合征，格雷夫斯病，格林-巴利综合征(gbs)，桥本氏甲状腺炎，化脓性汗腺炎，特发性血小板减少性紫癜，间质性肾炎，间质性膀胱炎，狼疮例如盘状红斑狼疮、药物诱发性红斑狼疮、狼疮性肾炎、新生儿狼疮、亚急性皮肤红斑狼疮或系统性红斑狼疮，硬斑病，多发性硬化症(ms)，重症肌无力，肌病如皮肌炎，包括体肌炎或多发性肌炎，肌炎，发作性睡病，神经性肌强直，寻常性天疱疮，恶性贫血，原发性胆汁性肝硬化，银屑病，银屑病关节炎，肺纤维化，复发性播散性脑脊髓炎，风湿热，精神分裂症，硬皮病，肖格伦综合征，皮肤病例如皮炎、湿疹、瘀滞性皮炎、化脓性汗腺炎、银屑病、红斑痤疮或硬皮病，腱鞘炎，葡萄膜炎，血管炎例如血栓闭塞性脉管炎、脑血管炎、churg-strauss动脉炎、冷球蛋白血症、原发性冷球蛋白血管炎(essentialcryoglobulinemicvasculitis)、巨细胞动脉炎、golfer's血管炎、过敏性紫癜、超敏性血管炎、川崎病、微型多动脉炎/多血管炎、结节性多动脉炎、风湿性多肌痛(pmr)、类风湿性血管炎、大动脉炎、韦格纳肉芽肿病或白癜风。在一些实施方式中，该疾病不是多发性硬化。在某些实施方式中，自身免疫疾病是银屑病、肾小球肾炎、肺纤维化、类风湿性关节炎或炎性肠病。本公开内容的部分方面包括，减少与自身免疫疾病相关的至少一种症状。与本文公开的自身免疫疾病相关的实际症状是众所周知的，并且可以由本领域普通技术人员通过考虑因素来确定，所述因素包括但不限于自身免疫疾病的位置，自身免疫疾病的起因，自身免疫疾病的严重程度，受自身免疫影响的组织或器官，以及与自身免疫疾病相关的炎症。通过本文公开的治疗自身免疫病症的方法减轻的症状的非限制性实例包括炎症、疲劳、疼痛、认知缺陷、神经缺陷、头晕、不适、高烧和高体温、手和脚对冷极度敏感、肌肉和关节虚弱、酸痛和/或僵硬、体重变化、消化或胃肠道问题、呼吸问题、低血压或高血压、烦躁、焦虑或抑郁、不育或性欲降低(性欲低下)、血糖改变，以及取决于自身免疫疾病的类型，器官或组织的大小增加，或器官或组织的破坏。通过本文公开的治疗自身免疫病症的方法减轻的炎症症状的非限制性实例包括疼痛、神经功能丧失、认知功能丧失、水肿、充血、红斑、瘀伤、压痛、僵硬、肿胀、发烧、发冷、包括鼻子和支气管的呼吸道充血、窦充血、呼吸问题、液体潴留、血凝块、食欲不振、心率增加、肉芽肿、纤维素、脓或非粘性浆液的形成，溃疡或疼痛的形成。在某些实施方式中，用rxr激动剂和甲状腺激素的组合治疗可降低自身免疫疾病的至少一种症状，至少两种症状，至少三种症状，至少四种症状或至少五种症状。在其他实施方式中，该方法可能有助于治疗或缓解与自身免疫疾病(disease)相关的状况、症状或病症(disorder)。在一些实施方式中，这些状况或症状可包括但不限于贫血、虚弱、恶病质、库欣综合征、疲劳、痛风、牙龈疾病、血尿、高钙血症、甲状腺机能减退、内出血、脱发、间皮瘤、恶心、夜间盗汗、中性粒细胞减少、副肿瘤综合征、胸膜炎、风湿性多肌痛、横纹肌溶解、应激、淋巴结肿大、血小板减少、维生素d缺乏或体重减轻。在其他实施方式中，rxr激动剂与甲状腺激素的组合的施用延长了所治疗个体的生命。在该方法的一些实施方式中，由于用rxr激动剂和甲状腺激素的组合治疗，哺乳动物可以经历自身免疫疾病的改善。在一些实施方式中，该方法可以治疗类风湿性关节炎。类风湿性关节炎是一种慢性炎症性疾病，其引起患者关节的疼痛和肿胀，通常影响手、腕、脚、肘、膝、臀部、肩部和踝关节。类风湿性关节炎被认为是由患者的免疫系统攻击患者的关节引起炎症和关节损伤引起的一种自身免疫疾病。炎症可能导致关节的软骨和骨骼受损。这种损坏会导致关节间隙变窄并导致关节松动、不稳定、疼痛和不能活动。类风湿性关节炎的临床诊断可通过疾病活动度评分(das)测量。das是通过结合肿胀关节、压痛关节、急性期反应和一般健康状况测量的信息来测量类风湿性关节炎疾病活动的临床指标。das的连续刻度范围为0-10。疾病活动水平可以解释为低(das<2.4)、中(2.4<das<3.7)或高(das>3.7)。根据美国风湿病协会(ara)标准，das<1.6对应于缓解状态。das28是das的变体。das28由28个压痛关节计数、28个肿胀关节计数(范围0-28)、红细胞沉降率(esr)以及任选地在视觉模拟量表(范围0-100)的一般健康评估组成。疾病活动水平可以解释为低(das28<3.2)、中(3.2<das28<5.1)或高(das28>5.1)。das28的比例范围为0到9.4。das和das28值无法直接比较。在一些实施方式中，通过该方法治疗类风湿性关节炎可以导致与类风湿性关节炎相关的至少一种症状的改善或改进。这些症状可能包括，但不限于，关节疼痛、僵硬、压痛、畸形和肿胀、关节范围丧失、类风湿结节、疲劳和发烧。在其他实施方式中，该方法可能有助于减轻对受影响的关节的软骨和骨骼造成的炎症和损伤。在一些实施方式中，该方法可能有助于预防或减轻类风湿性关节炎的疾病进展。在一些实施方式中，该方法可使得哺乳动物与治疗前相比具有降低的das评分。在其他实施方式中，哺乳动物可以经历das评分降低1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个单位。在一些实施方式中，该方法可使得哺乳动物与治疗前相比具有降低的das28评分。在其他实施方式中，哺乳动物可以经历das28评分降低1、2、3、4、5、6、7、8或9个单位。在一些实施方式中，该方法可用于治疗银屑病和/或银屑病关节炎。银屑病是一种慢性自身免疫疾病，其由免疫系统攻击皮肤细胞随后导致皮肤细胞异常加速生长引起的。因此，异常高数量的老皮肤细胞和白细胞被推到皮肤表面，引起红色皮肤发痒斑，银色鳞屑和全身炎症。银屑病常常影响肘部、膝盖、头皮、下背部、面部、手掌、脚部、指甲、脚趾甲和口腔。银屑病发作可由多种因素引发，包括感染、药物、受伤和压力。银屑病的类型包括斑块、滴状、反转(inverse)、脓疱和红皮病。银屑病通常由皮肤科医生或其他医学专业人员诊断，他们考虑患者的病史并检查受影响的皮肤、头皮和/或指甲。受影响的皮肤也可在显微镜下检查；与未受影响的皮肤相比，受银屑病影响的皮肤通常看起来更厚并且发炎。银屑病还与银屑病关节炎有关，银屑病关节炎是一种炎症性关节炎。银屑病关节炎通常可以影响任何关节，并且可以引起疼痛、僵硬、肿胀，并且可以导致关节损伤。用于评估广泛性银屑病的现行标准是银屑病面积和严重程度指数(pasi)。pasi是病变的平均发红、厚度和鳞屑的度量(每个按0-4等级分级)，由包含面积加权。在一些实施方式中，通过该方法治疗银屑病和/或与银屑病相关的其他病症可使得与银屑病和/或与银屑病相关的其他病症(例如银屑病关节炎)相关的至少一种症状得到改善或改进。这些症状可能包括但不限于瘙痒、皮肤斑块、皮肤干燥、疼痛、脓疱、皮疹、炎症、体温过低、脱水、营养不良、灼热、酸痛、增厚、凹痕或脊状线、白甲病、甲下角化过度、指甲松动、指甲破碎、裂片出血、斑点月经、甲癣、甲沟炎、脱发、关节肿胀和/或僵硬、指甲变色、关节疼痛、发红、肿胀、关节活动范围缩小、虹膜炎、葡萄膜炎、脊椎炎和皮肤出血。在一些实施方式中，该方法可以减少患者经历的银屑病发作的次数和/或持续时间。在一些实施方式中，该方法可用于治疗肾小球肾炎(肾炎)。肾小球肾炎是肾脏肾小球发炎的病症。肾小球从血液中去除多余的液体、电解质和废物，从而排出尿液。肾小球肾炎可以是急性的，例如感染或损伤，或逐渐/慢性发作。原发性肾小球肾炎的发生不由其他病因引起，而继发性肾小球肾炎则由另一种疾病引起，如狼疮、糖尿病、肾炎(goodpasture)综合征、韦格纳病或结节性多动脉炎。与肾小球肾炎相关的严重或持续的炎症可以损害肾脏并导致肾衰竭。非增殖形式的肾小球肾炎包括，但不限于，微小病变(mcd，或nil损伤，nil疾病或脂质性肾病)、局灶性节段性肾小球硬化、膜性肾小球肾炎和薄基底病。增殖形式的肾小球肾炎可包括，但不限于，iga肾病(血栓闭塞性脉管炎)、感染后的肾小球肾炎、膜增生性肾小球肾炎和急进性肾小球肾炎。在一些实施方式中，通过该方法治疗肾小球肾炎可使得与肾小球肾炎或随后的肾功能障碍相关的至少一种症状得到改善或改进。这些症状可能包括，但不限于，水肿、肿胀、血尿、蛋白尿、排尿减少、夜间排尿增加、尿液变黑、腹痛、流鼻血、高血压、尿液泡沫、食欲下降/缺乏、恶心、呕吐、疲倦、睡眠困难/失眠、皮肤干燥和瘙痒、夜间肌肉痉挛、肾功能减退、电解质紊乱、呕吐物或粪便中带血、咳嗽和呼吸急促、腹泻、发烧、关节或肌肉疼痛、以及尿路感染(utis)。在其他实施方式中，肾小球肾炎的治疗可能有助于治疗或预防由肾小球肾炎引起的并发症，例如但不限于急性肾衰竭、慢性肾衰竭、充血性心力衰竭、恶性高血压和对其他感染的易感性。在该方法的一些实施方式中，患者可显示出改善的肾功能。改善的肾功能可以通过实验室测试，例如通过尿液分析测试表现。在其他实施方式中，在用该方法治疗后患者可以恢复到医学上正常的尿液分析。在一些实施方式中，患者的肌酸酐清除水平对于男性为约75ml/min至约150ml/min，对于女性为约80ml/min至约130ml/min，尿比重为约1.000至约1.050，尿液rbc水平约为每个样本4个红细胞或更少，尿渗透压水平约为约50mosm/kg和约1250mosm/kg，血液铁水平男性为约50μg/dl至约170μg/dl，女性为约35μg/dl至约165μg/dl，白蛋白水平为约3.0g/dl至约5.0g/dl，平均尿素氮水平为对低蛋白质饮食(例如，每日蛋白质摄入量约0.5g/kg体重)约4mg/dl至约6mg/dl或约5mg/dl，对平均蛋白饮食(例如，每天蛋白质摄入量约1g/kg体重)约10mg/dl至约15mg/dl或约12mg/dl，或对高蛋白饮食(例如，每日蛋白质摄入量约2g/kg体重)约20mg/dl至约25mg/dl或约22mg/dl，或血液肌酐水平约为0.5约1.5mg/dl。在一些实施方式中，该方法可用于治疗肺纤维化。纤维化是一种通常导致体内细胞外基质(ecm)、免疫组分、结缔组织和/或瘢痕组织过度积聚和沉积的病症。纤维化可导致瘢痕形成、炎症或损伤，并且可能导致纤维化发生的组织或器官的最终失败。在肺纤维化的情况下，瘢痕组织积聚在肺的气囊壁中，使气囊壁变厚，并使氧气难以进入血液。肺纤维化是否存在一种特定原因(即，特发性)尚不清楚，然而，它可能是由其他暴露引起的继发性病症。与肺纤维化相关的一些风险因素包括吸烟、病毒感染、环境污染物(如二氧化硅、硬金属粉尘、细菌/动物蛋白、气体/烟雾、石棉纤维、谷物粉尘、鸟类和动物粪便等)、某些药物、遗传学和胃食管反流病(gerd)。某些自身免疫疾病与肺纤维化的发展有关，包括但不限于血管炎(churg-strauss)综合征、狼疮、多发性肌炎/皮肌炎、多血管炎、类风湿性关节炎和硬皮病。通常通过评估患者病史和体格检查、计算机断层扫描(ct)、肺组织切除(活组织检查)和肺功能测试来诊断肺纤维化。肺功能测试包括肺活量测定、脉搏血氧测定、动脉血气测试和运动测试；肺功能异常可能是限制肺活量(vc)的结果，通常在1秒内最大呼气量(fev1)/用力肺活量(fvc)比值增加和/或气体交换受损(休息或运动时肺泡-动脉氧梯度增加(aapo2)或肺部对一氧化碳(dlco)的扩散能力下降)。在一些实施方式中，通过该方法治疗肺纤维化可使得与肺纤维化相关的至少一种症状得到改善或改进。这些症状可能包括，但不限于，劳力性呼吸困难、非生产性/干性咳嗽、呼吸短促、体重减轻、低度萎缩、疲劳、关节痛、肌痛、细小的双基底吸气劈啪声(魔术贴噼啪声)、杵状指、呼吸暂停或肺动脉高压。在一些实施方式中，通过该方法治疗肺纤维化可使得与肺相关的至少一种并发症得到缓解或改善。这些并发症可包括，但不限于，心脏病发作、中风、肺栓塞、呼吸衰竭、心力衰竭或肺部感染。在一些实施方式中，在用该方法治疗后患者可能显示现有纤维化组织的减少或新纤维化组织形成的减少。在其他实施方式中，在用该方法治疗后患者可能有改善的肺功能。在一些实施方式中，患者可能有重复努力后可重复至0.15l以内的fvc和fev1，或者如果fvc或fev1的最大值小于1l，则患者可具有在最大值的0.1l范围内的重复性。在其他实施方式中，用该方法治疗后的患者的外周毛细血管氧饱和度(spo2)大于约90％，动脉血气测试氧分压(pao2)为约70mmhg至约100mmhg或约10kpa至约13kpa，二氧化碳分压(paco2)为约30mmhg至约50mmhg，或约4kpa至约6kpa；ph值为约7.3至约7.5，碳酸氢盐(hco3)水平为约20meq/l或mmol/l至约30meq/l或mmol/l，或氧含量(o2ct)水平为约20ml/100ml血液至约25ml/100ml血液或约6mmol/l。在一些实施方式中，该方法可用于治疗炎性肠病(ibd)。ibd包括与消化道慢性炎症相关的一组病症。炎症是由胃肠粘膜中的细胞介导的免疫应答引起的，其可能由遗传易感性、病毒性疾病或环境因素引起。ibd可包括诸如溃疡性结肠炎、克罗恩病、胶原性结肠炎、转移性结肠炎、白塞病、不确定性结肠炎和淋巴细胞性结肠炎等疾病。在一些实施方式中，通过该方法治疗ibd可使得与ibd相关的至少一种症状得到改善或改进。这些症状可能包括，但不限于，腹泻、直肠出血、腹痛、急需排便、不完全排泄的感觉、便秘、痉挛、便秘、食欲不振、发烧、体重减轻、恶心、呕吐、不适、疲劳、盗汗、月经周期丧失、贫血、溃疡、便血、关节痛、儿童生长迟缓或性成熟失败、关节炎、葡萄膜炎、肝病、血便、肛周疾病、脓肿、关节疼痛、皮疹、眼睛疼痛、或口腔溃疡。在一些实施方式中，通过该方法治疗炎性肠病可使得与ibd相关的至少一种并发症得到改善或预防。这些并发症可包括，但不限于，营养不良、结肠癌、瘘管，、狭窄、裂隙、肠破裂或肠梗阻。ibd通常通过患者病史和通过血液测试(例如、全血细胞测试、电解质组、肝功能测试等)以及内窥镜和成像程序排除其他疾病来诊断。本文公开的化合物、组合物或组合还可以与其他治疗化合物组合施用于哺乳动物、以增加治疗的总体治疗效果。使用多种化合物治疗适应症可以增加有益效果、同时减少副作用的存在。本说明书的各方面还可以描述如下：实施例提供以下非限制性实施例仅用于说明目的、以便于更完整地理解目前考虑的代表性实施方式。这些实施例不应解释为限制本说明书中描述的任何实施方式、包括涉及使用本文公开的rxr激动剂、与甲状腺激素组合治疗自身免疫疾病的方法、本文公开的rxr激动剂和甲状腺激素制备用于治疗自身免疫疾病的药剂的用途。实施例1选择性rxr激动剂、irx4204、通过rxr信号发挥其生物效应为了确定rxr激动剂是否可以通过rxrα受体同源二聚体、rxrβ受体同源二聚体、rxrγ受体同源二聚体或其任何组合，或相应的rar/rxr异源二聚体调节它的效果，进行了受体介导的反式激活测定。对于评估rxr同源二聚体信号的反式激活试验，将cv-1细胞用1)包含全长rxrα、rxrβ或rxrγ的表达载体；和2)包括与荧光霉素基因相连的rxr同源二聚体-特异性rxre/dr1响应元素的rcrbpii/rxre-tk-luc报告构建体来转染。对于评估rar/rxr异源二聚体信号的反式激活试验，将cv-1细胞用1)包括含有与rarα、rarβ或rarγ配体结合域相连的雌性激素受体(er)dna结合域的融合蛋白的表达载体和2)包括与荧光素酶基因相连的雌激素受体响应元素的ere-tk-luc报告构建体来转染。er-rar融合蛋白仅提供转染的er-rar的准确读数。转染后，将cv-1细胞用递增浓度的rxr激动剂irx4204处理20小时，然后测试荧光素酶活性。荧光素酶活性表示为使用1μmrxr激动剂irx4204(rxrs)和1μm全反式视黄酸(atra)(rars)获得的最大活性的百分比(表1)。数据是源自5个独立实验的平均值±se。表1rxr激动剂激活rxr和rar的能力这些结果表明rxr激动剂irx4204激活rxr受体，并且对所有三种rxr亚型均具有非常高的效力(ec50<0.5nm)(表1)。相比之下，rxr激动剂对rars的ec50>1000nm，在≥1μm时检测到最小活性。这种差异表明，在功能性反式激活测定中，rxrs比rars的选择性高>2000倍。此外，这些数据表明rxr激动剂irx4204在激活rxr受体方面的效力超过rar受体1000倍。这些结果表明选择性激动剂如irx4204的生物学效应是通过rxr信号传导途径介导的，而不是通过rar信号传导途径介导的。此外，通过使用合适的受体和报告构建体，显示rxr激动剂irx4204没有对所谓的“许可rxr异源二聚体”ppar/rxr、fxr/rxr和lxr/rxr反式激活(图1a-c)。在这方面，rxr激动剂irx4204不同于其他rxr激动剂。另外，irx4204选择性地激活nurr1/rxr许可异源二聚体(图1d)。因此，rxr激动剂irx4204具有独特性，因为它仅选择性地激活rxr同源二聚体和nurr1/rxr异源二聚体。实施例2rxr激动剂的亲和力为了确定rxr激动剂的亲和力，进行了竞争性置换测定。使用杆状病毒表达系统在sf21细胞中表达rxrα、rxrβ、rxrγ、rarα、rarβ或rarγ，并纯化得到的蛋白质。为了确定rxr激动剂对rxr的亲和力，纯化的rxrα、rxrβ、rxrγ和分别用10nm[3h]-9cra孵育，rxr激动剂irx4204的亲和力通过竞争性置换测定来自受体的[3h]-9cra。为了确定rxr激动剂对rar的亲和力，纯化的rarα、rarβ和rarγ用5nm[3h]-atra孵育，rxr激动剂irx4204的亲和力通过竞争性置换测定来自受体的[3h]-atra。ki值是至少两次独立实验的平均值(表2)。示出了独立实验中的标准误差(±)。如表2所示，rxr激动剂irx4204显示出对rxrα、rxrβ和rxrγ高亲和力，ki值分别为1.7、16和43nm。相反，rxr激动剂irx4204对每种rar的亲和力都非常低(ki值>1000nm)。这些数据表明相对于rars，irx420对rxrs具有高选择性。表2rxr激动剂的亲和力实施例3rxr激动剂减轻小鼠中的eae为了确定rxr激动剂是否可以减轻多发性硬化，通过在小鼠脊柱底部皮下(sc)注射200μl佐剂使c57bl/6(b6)小鼠免疫(第0天)来诱发实验性自身免疫性脑脊髓炎(eae)，所述200μl佐剂含有125μg髓鞘少突胶质细胞糖蛋白肽(35-55)(mog肽；peptidesinternational，louisville，ky)和在不完全弗氏佐剂和磷酸盐缓冲盐水(pbs)的混合物中乳化的400μg无活力的结核分枝杆菌h37。在mog乳剂注射的同一天(第0天)和2天后(第2天)通过腹膜内(i.p.)注射给予小鼠200ng百日咳毒素的pbs溶液。免疫后第7天开始，在实验期间每隔一天给小鼠腹膜内注射rxr激动剂irx4204(50μgi.p.)、载体对照(i.p.)、甲状腺素(t4)或irx4204+甲状腺素(n＝6-7只小鼠/组)。统计显示mannwhitney检验的结果(从治疗开始到实验结束进行分析)。使用以下等级对小鼠进行评分：0-小鼠没有疾病，1-小鼠远端跛尾或后腿无力(轻度瘫痪)，1.5-小鼠远端跛尾和后腿无力，2-小鼠完全跛尾和后腿无力，2.5-小鼠完全跛尾和两个后腿均无力，3-小鼠完全跛尾，两个后腿均麻痹，3.5-小鼠完全跛尾，两个后腿均麻痹，以及前肢无力。获得3.5分的小鼠立即安乐死。图2描绘了随着时间的变化疾病严重程度的得分。结果表明，施用rxr激动剂irx420450μg显著降低了小鼠中eae的症状。rxr激动剂的功效在第一次给药(第7天)后观察到，并在整个研究过程(第20天)保持。然而，irx4204和甲状腺素的组合将小鼠中eae的症状降低到更大程度(图2)。在eae小鼠中还进行了剂量滴定实验。如上所述，用mog/cfa和pt在28只b6小鼠中诱导eae。如上所述在第7天对小鼠进行评分，并按得分分组，因此平均值尽可能相等。从第8天开始，对小鼠进行评分并且每天注射载体对照或irx4204(50μg、100μg或200μg)。在实验开始时对小鼠称重，每天它们的得分为2.5或更高，如果它们比初始体重减少15％或更多，则将小鼠安乐死。所有用irx4204处理的小鼠总体上具有明显更少的疾病(图7)。在实验完成时，对载体对照和200μg/天组实施安乐死，并获得脾和cns样品。评估脾样品的cd49d(图8a)和ccr6(图8b)，并且irx4204处理降低cd4t细胞上的ccr6，但不降低cd49d的表达。另外，cd4+cd25hi细胞(通常由treg组成)减少，尽管频率没有改变(图9a和9b)。如cd44表达所示，效应子和记忆cd4t细胞的总数随着irx4204处理而降低(图12c)，并且如cd69和cd44的表达所表明的，最新活化的cd4t细胞的总数也随着irx4204处理而下降(图9d)。在cns中，用irx4204处理减少了浸润cd4t细胞总数(图10)。用pma/离子霉素再刺激用于帮助检测细胞因子的产生。ifnγ(图11a和11b)和tnf(图11c和11d)均随处理而显著降低。定量分析了cns中cd4t细胞对ifnγ和il-17a的共表达，但组之间没有显著差异(图12a-12c)。实施例4rxr激动剂处理的小鼠具有减少的中枢神经系统浸润细胞为了确定rxr激动剂是否可以减少中枢神经系统(cns)浸润细胞，用如实施例6中所描述的方法处理c57bl/6(b6)小鼠。在免疫后第20天，处死小鼠并用磷酸盐缓冲盐水(pbs)灌注。分离脑和脊髓组织，用dnase和liberasedl(rochediagnostics，indianapolis，in)消化30分钟，并通过70微米尼龙筛网过滤器匀浆。将得到的细胞置于percoll梯度上以除去髓鞘。对剩余的细胞(小胶质细胞和cns浸润细胞)计数，对感兴趣的分子进行染色，并在流式细胞仪上运行。基于通过facs获得的这些细胞群的频率，计算表达cd45的cns浸润性白细胞的总细胞数，包括cd4+t细胞和cd11c+cd11b+髓样树突细胞(dc)。图3比较了用rxr激动剂194204相比用载体对照处理的小鼠中的cd4+细胞或cd11c+cd11b+细胞(髓样dc)的数目。与对照相比，用rxr激动剂处理的动物中cd4+细胞和cd11c+cd11b+细胞的浸润显著减少。由于疾病是通过cd4+细胞渗透cns并被cd11c+cd11b+细胞重新激活在cns中传播，这表明该模型中的部分作用机制是限制cns中细胞的存在。实施例5rxr激动剂减轻sjl小鼠中的eae为了确定rxr激动剂是否可以减轻多发性硬化，通过在小鼠脊柱底部皮下(sc)注射200μl佐剂使sjl小鼠免疫，所述200μl佐剂中含有200μg蛋白脂蛋白(139-151)(plp肽；peptidesinternational，louisville，ky)和在不完全弗氏佐剂和pbs的混合物中乳化的400μg无活力的结核分枝杆菌h37干燥物。在plp乳剂注射的同一天和2天后向小鼠给予150ng百日咳毒素的pbs溶液。免疫后第7天开始，在实验(n＝6只小鼠/组)持续期间，每隔一天给小鼠腹膜内注射rxr激动剂irx4204(50μg)或载体对照。使用实施例3中描述的衡量标准对小鼠进行评分。结果表明施用rxr激动剂irx4204显著降低小鼠中eae的症状。表3显示了slj小鼠中rxr激动剂irx4204治疗的特征。图4描绘了随时间的变化疾病严重程度的分数。在第二次给药(第8天)后观察到rxr激动剂的功效，并在整个研究过程(第14天)中保持。预计如果施用irx4204与甲状腺素治疗相结合，则eae症状和疾病严重程度评分将进一步降低。表3.sjl小鼠中的rxr激动剂治疗临床特征载体irx4204平均最大分数3.2±0.61.5±1.4发病率6/64/6死于疾病4/60/6实施例6rxr激动剂irx4204作为nurr1/rxr许可异源二聚体的选择性激活剂为了确定哪种许可rxr异源二聚体是被rxr激动剂irx4204激活的、按照如下方法对pparγ/rxr、fxr/rxr、lxrα/rxr、lxrβ/rxr和nurr1/rxr进行受体反式激活测定。对于pparγ：用3x(raox/dr1)-tk-luc报告基因和pparγ表达载体转染cv-1细胞。对于fxr：用3x(ibabp/iri)-tk-luc报道基因和fxr和rxrα的载体转染cv-1细胞。对于lxr：用3x(pltp/lxre)-tk-luc报告基因以及lxrα或lxrβ的载体转染cv-1细胞。对于nurr1：用3xnbre-tk-luc报告基因和具有或不具有全长rxrα质粒的全长nurr-1转染cos7细胞。然后用载体或irx4204处理细胞20小时。将荧光素酶数据归一化为共转染的β-gal活性。荧光素酶活性表示为使用特异性激动剂获得的最大活性的百分比。罗格列酮(pparγ)、gw4064(fxr)、t0901317(lxr)。数据表明irx4204不激活fxr/rxr(图2a)、lxrα/rxr或lxrβ/rxr(图2b)、或pparγ/rxr(图2c)。相反，irx4204有效激活(ec50<1nm)nurr1/rxr异源二聚体(图2d)。这些数据共同表明irx4204是一种独特的rxr激动剂，因为它选择性地激活nurr1/rxr异源二聚体而不激活pparγ/rxr、fxr/rxr或lxr/rxr异源二聚体。实施例7rxr激动剂对少突胶质细胞前体细胞分化的影响该研究的目的是评估irx4204对少突胶质细胞前体细胞(opcs)分化为少突胶质细胞的影响。opcs由e14.5plp-egfp(在c57bl/6j背景上)小鼠脑的神经球培养物产生。用irx4204和/或t3处理分离的opcs以评估绿色荧光蛋白(egfp)的表达，其与opcs分化为少突胶质细胞相关。用细胞学神经分析算法(cellomicsneuronalprofilingalgorithm)量化egfp表达细胞。阳性(t3)对照证明了所预期的opcs的分化。结果证实，与阴性对照(dmso)相比，egfp阳性细胞数量的增加表明irx4204促进opc分化为少突胶质细胞。所有测试浓度均显示opc分化成少突胶质细胞的显著增加(图6)。然而，向irx4204处理的培养物中添加t3诱导甚至更高的egfp+少突胶质细胞水平，这证明了irx4204和甲状腺激素组合的效果显著。用细胞学神经分析算法(cellomicsneuronalprofilingalgorithm)定量了对照组中和所有化合物中的egfp表达细胞。该实验是成功的，如与阴性对照(dmso2.3％)相比阳性对照中％egfp细胞的显著增加(t3；8.5％)所证明的。irx4204促进opc分化成少突胶质细胞，如通过与阴性对照(dmso)相比egfp阳性细胞数量的剂量依赖性增加所证明的。与对照相比，irx4204未显示总细胞数和固缩细胞的任何差异。该研究的结果表明irx4204促进opc分化。数据显示与阴性对照相比，egfp细胞百分比的剂量依赖性增加。这些数据表明irx4204促进细胞培养中髓鞘形成细胞的生长。实施例8irx4204通过直接作用于髓鞘再生过程，在体内模型中增强中枢神经系统(cns)髓鞘再生使用局灶性毒素(溴化乙锭)诱导的脱髓鞘大鼠模型来确定与irx4204的免疫调节作用无关的irx4204对急性脱髓鞘的直接作用。该实验使用年龄相对较高(1年)的大鼠，因为这些大鼠以较低效的方式进行髓鞘再生，从而提供与多发性硬化症或其他脱髓鞘疾病的人类患者的临床治疗更相关的数据。在1岁大鼠(约300g重量)中通过立体定向地将5μl溴化乙锭溶液(在盐水中0.01％体积/体积)以双侧方式注射到尾小脑脚(ccp)中诱导局灶性脱髓鞘。在注射溴化乙锭后7天开始，用10mg/kg/天的irx4204(在dmso和玉米油中)通过口服管饲法处理大鼠14天(溴化乙锭处理后第7天至第21天)，或相同剂量的口服irx4204和20ng/g皮下甲状腺素或载体(dmso和玉米油加甲状腺素载体)处理14天。在溴化乙锭处理后第24天处死大鼠，通过定量聚合酶链反应(qpcr)和显微镜分析髓鞘再生。病变的分析结果如下：相对于载体处理的动物，irx4204处理的动物中olig2+的少突胶质细胞谱系细胞和cc1+分化的少突胶质细胞的密度增加，在irx4204加上甲状腺素处理的动物中进一步增加；相对于载体治疗的病变，nxx2.2+少突胶质细胞前体细胞(opcs)在irx4204处理的病变中增加，并且在irx4204加上甲状腺素处理的病变中最高。另外，病变样品的实时qpcr分析显示mbp的表达增加和pdgfra表达增加，这表明irx4204处理的动物更高水平的髓鞘再生，在irx4204加上甲状腺素动物身上观察到最高水平的mbp和pdgfra表达。ccp病变的超微结构分析进一步证明在动物中irx4204加甲状腺素治疗比仅irx4204治疗产生更多的髓鞘再生轴突，仅irx4204治疗比载体治疗产生更多的髓鞘再生轴突。ag比率分析(这个比例是轴突直径与有髓鞘轴突的比率)也表明irx4204-治疗的动物的g-比率低于载体治疗的动物，并且这个较低的比率是由于在轴突周围形成的较厚的再生髓鞘(remyelinatedsheaths)。在用irx4204和甲状腺素的组合治疗的动物中，g比率进一步降低。所有这些结果与irx4204处理的动物中cns髓鞘再生的增加和irx4204加上甲状腺素处理的动物的最优的增加相一致。实施例9irx4204与甲状腺激素组合加速在毒性脱髓鞘的铜宗/雷帕霉素小鼠模型中的髓鞘再生铜宗(cuprizone，环己酮氧二氢腙)模型有助于白色和灰质中髓磷脂参数的可靠、可重复和明确的分析。铜宗模型是毒性脱髓鞘模型。在该模型中，年幼小鼠用铜螯合剂铜宗喂养，导致少突胶质细胞死亡和随后的可逆脱髓鞘。雷帕霉素是一种阻断mtor和自发髓鞘再生的药物，用雷帕霉素)处理铜宗喂养小鼠可以更好地定量少突胶质细胞更新。在急性铜宗模式中，给6至9周龄的雄性c57bl/6小鼠喂食含有0.2％铜宗的饲料6周。在铜宗喂养的第三周，可以在小鼠脑中最大的白质纤维束——胼胝体中观察到连续的脱髓鞘。在5或6周时脱髓鞘达到最大值。如果c57bl/6小鼠保持铜宗饮食12周，则可诱导慢性脱髓鞘。该研究的目的是评估irx4204在毒性脱髓鞘的小鼠模型中的髓鞘再生潜力。以前的研究已经证明了irx4204在ms的eae模型中的功效。此外，先前的数据证明irx4204可以在体外诱导明显的少突胶质前体细胞(opc)分化。目前的研究是为了进一步研究irx4204在ms的铜宗模型中对髓鞘再生和神经保护的cns效应。将动物(8周龄雄性c57bl/6j小鼠)进行铜宗饮食和雷帕霉素注射(cr，10mg/kg))12周以诱导白质(cc，胼胝体)中的脱髓鞘。12周后，停止cr并用载体(口服irx4204载体)或irx4204(10mg/kg，po)每天处理动物亚组6周。在cr12周后或在进一步治疗6周后处死所有动物以评估白质(胼胝体)和灰质(海马和皮质)中的髓鞘。此外，量化有髓鞘轴突的大小，并通过3d电子显微镜(3d-em)进一步评估大的有髓鞘轴突。脱髓鞘疾病，例如ms，其特征在于髓鞘损失、慢性炎症和cns中的轴突和少突胶质细胞减少。虽然ms的病因仍然未知，但该疾病通常始于散发性、急性发作，并随着时间的推移发展为慢性和进行性状态。ms的急性和慢性脱髓鞘病变可以在铜宗饮食诱导的小鼠模型中证明，其严重依赖于铜宗给药持续时间。铜宗在成年小鼠脑中诱导广泛的脱髓鞘，同时施用雷帕霉素阻断少突胶质细胞的分化并在脱髓鞘阶段防止自发髓鞘再生。该模型还证明了ms中的海马脱髓鞘。当停用铜宗+雷帕霉素(cr)时，该模型中存在可量化的自发髓鞘再生，其可通过药物干预在髓鞘再生过程中进行修饰。脱髓鞘的12周cr模型提供了评估新药在小鼠脑中促进髓鞘再生的治疗潜力的机会。该研究总共包括40只动物，其中所有40只动物接受持续12周的cr脱髓鞘。脱髓鞘后，处死一组(n＝10)动物作为对照以评估基线脱髓鞘。将剩余的动物分组(n＝15)，每天用口服irx4204(10mg/kg)或口服用于irx4204的载体处理六周。在体重方面，各组之间均无明显差异。用髓磷脂脯氨酸蛋白(plp)对漂浮的脑切片进行免疫染色，以显现和定量灰质、海马(图16a)和皮质(图16b)中的髓鞘。在停止脱髓鞘方案后，仅用载体处理的动物中plp染色所覆盖的面积百分比显著大于在cr脱髓鞘后立即处死的动物，证明发生了自发髓鞘再生。在该研究中，在治疗6周后，使用12周脱髓鞘模型评估有或没有甲状腺激素的irx4204的cns效应。该研究的结果表明irx4204显著增加了胼胝体中有髓鞘轴突的大小(图17)。此外，这些大的有髓纤维表现出健康的表型。因此，irx4204对有髓神经元具有神经保护作用。另外，除了增加胼胝体中有髓鞘轴突的大小之外，irx4204加甲状腺素还增加了白色和灰质中有髓鞘轴突的数量和密度。实施例10评估irx4204和irx4204+甲状腺素在非免疫介导的脱髓鞘小鼠模型中的神经保护潜力改良的铜宗(cuprizone)模型(铜宗+雷帕霉素)使由脱髓鞘引起的神经变性的可靠的、可重复的和明确的分析变得容易。smi-32免疫染色能够对胼胝体中肿胀和横断的轴突(卵形体)进行可视化和量化、并能够评估轴突变性的程度。该研究中有四组小鼠：仅铜宗+雷帕霉素(cr)(n＝6)、cr+载体(n＝12)、cr+irx4204(n＝12)和cr+irx4204+甲状腺素(n＝12)。将测试物与cr同时施用6周。irx4204以10mg/kg体重每天口服给药一次。在开始irx4204治疗一天后开始进行甲状腺素(t4)治疗。t4以20ng/g体重每天皮下(sc)给药一次。cr+载体组接受irx4204载体(口服)和t4载体(sc)。收集所有动物的末端血液以确定血浆t4水平。处死后、测定每组每单位面积的smi-32阳性卵形体的密度。smi-32阳性卵形体密度越高、轴突变性程度越大。相对于载体组，irx4204组中smi-32+卵形体减少13.3％，表明仅irx4204具有一些神经保护作用。然而，相对于载体组，irx4204+甲状腺素组中减少了37.5％，表明irx4204与甲状腺素组合通过抑制胼胝体中的轴突横切提供cr引起的神经毒性的相当大程度的神经保护作用(图19)。实施例11rxr激动剂调节t细胞分化为了确定rxr激动剂是否可以调节t细胞分化，通过监测foxp3和il-17a表达来评估rxr激动剂在th17细胞分化条件下促进treg细胞分化和抑制th17细胞分化的能力。基于gfp-表型使用流式细胞术通过分选和分离从foxp3-gfp小鼠中纯化原初(naive)cd4+cd25-foxp3-细胞。然后将这些细胞在th17细胞分化条件下在含有0nm、1nm、10nm和100nmrxr激动剂irx4204(194204)的培养基中培养，并分析foxp3和il-17a的表达。结果表明，随着rxr激动剂浓度的增加，foxp3表达增加，表明treg细胞的含量增加(图21a)。另外，数据表明，随着rxr激动剂浓度的增加，il-17a表达降低，表明th17细胞的含量减少(图21b)。这些结果表明rxr激动剂通过促进免疫抑制性treg细胞的分化并同时抑制体外年幼t细胞的炎性th17细胞的分化来调节t细胞分化。实施例12rxr激动剂调节t细胞分化而不依赖于rar信号传导为了确定rxr激动剂是否可以通过rar/rxr受体异源二聚体、通过rxr受体同源二聚体或通过一些其他含rxr的复合物介导其作用，在pan-rar拮抗剂存在下用rxr激动剂温育t细胞并评估了foxp3的表达。基于gfp-表型使用流式细胞术通过分选和分离从foxp3-gfp小鼠中纯化原初cd4+cd25-foxp3-细胞。然后在treg细胞分化条件下通过在il-2和tgf-β存在下用αcd3和αcd28多克隆抗体处理细胞培养这些细胞。将培养的细胞用1.0nm的rxr激动剂irx4204(194204)以及0nm、1nm或10nm的pan-rar拮抗剂194310温育。然后测定培养的细胞foxp3的表达。结果表明，包含pan-rar拮抗剂仅部分阻断了单独用rxr激动剂所观察到的foxp3表达的诱导(图22)。然而，fox3p表达的这种部分抑制实际上可能是由于培养基中内源性ra作用的阻断。因此，这些结果表明观察到的t细胞向treg细胞的转化似乎通过使用rxr受体同源二聚体和/或一些其他含rxr的复合物而不是通过rar介导的机制发生。实施例13irx4204对胶原诱导性关节炎的影响通过用在完全弗氏佐剂(cfa)中乳化的ii型胶原(cii)免疫，在小鼠基因易感菌株中引发胶原诱导的关节炎(cia)。随后的发病机制与类风湿性关节炎(ra)具有几种相似的病理特征，包括滑膜增生、单核细胞浸润、软骨退化，并且与ra一样，易感性与特定mhcii类基因的表达有关。用在弗氏完全佐剂中乳化的50μlii型胶原以1：1的比例在尾部皮内注射小鼠。可以用在不完全弗氏佐剂(ifa)中乳化的cii在初次免疫后14-21天进行任选地加强免疫。在初次免疫后5至8周之间动物表现出ra的迹象。根据表4中的方法对关节炎进行评分。表4用于主观评估关节炎严重程度的评分系统。一旦存在关节炎的迹象，将小鼠随机分成四组，每组五只小鼠；第1组-载体对照；第2组-仅irx4204；第3组-irx4204和甲状腺素；和第4组-阳性对照。每天给小鼠服用所示的药物，每隔一天记录关节炎严重程度的得分。实施例14证明irx4204在帕金森病中作用的人体临床试验进行用irx4204治疗早期帕金森氏病的受试者的非盲的、单中心的临床研究，以在用irx4204对早期pd患者治疗后根据统一帕金森病评定量表(upsrs)测量和安全性评估来确定irx4204作为pd的疾病改良剂的临床前期希望是否会转化为临床应用。updrs评分的变化与循环甲状腺素水平相关。本研究的目的是进一步表征irx4204在早期患者，尤其在t4水平降低的患者中的安全性和耐受性，并评估用irx4204治疗后由updrs测量的pd的运动症状的治疗效果。研究终点是(1)从给药期结束(第17天)开始在运动测试分数中的变化，和(2)t4水平的变化。这是一个单中心、非盲研究，旨在检查3剂量水平的irx4204对早期pd患者群的有效性((updrs评分的降低)和安全性，持续大约两周的时间。在这三个群中，每个受试者在至少3种情况下需要向临床研究基地报告：·筛查(第1次访问)-筛选以确定资格(在基线访问前最多30天)·基线期(第2次访问)-开始使用irx4204治疗的第1天。·第2周(第3次访问)-受试者在irx4204开始后约17天返回诊所进行安全性和有效性评估。通过所有的研究访问评估安全性和耐受性，研究访问包括用于实验室测试的血液和尿液样品，ecg，身体检查，神经学检查和不良反应的评估。为了有资格参与研究，要求受试者符合以下标准：40-80岁(包括40和80岁)；根据英国脑库标准(ukbrainbankcriteria)对pd进行临床诊断；参与者的hoehn和yahr分级<3；参与者可以在筛选访问之前用稳定剂量的pd症状疗法治疗至少30天。该研究中pd症状疗法的剂量水平将保持稳定；必须愿意并且能够提供同意书；女性必须具有非生育潜力，或者必须愿意通过使用医学上接受的避孕措施在研究之前4周和最后一剂研究药物之后4周来避免怀孕。符合以下条件中的任一个的受试者不包括在研究中：具有除先天性pd之外的任何形式的帕金森病；目前正在经历反映pd的后期阶段的症状波动(药效减退或运动障碍)；有痴呆症或严重认知功能障碍的证据；具有临床显著的异常实验室价值和/或临床上显著不稳定的医疗或精神疾病；受试者有任何可能干扰药物吸收、分布、代谢或排泄的疾病；受试者有临床上显著的胃肠道，心血管，肝，肺或其他紊乱或疾病的证据；怀孕或哺乳。临床基地通过为每个受试者分配正确剂量(20mg/天，10mg/天或5mg/天)的irx4204来准备用于施用的研究药物。在第1天，受试者接受他们的第一剂irx4204。第1天后，每天在家中进行irx4204药物给药。患者每天大约在同一时间与食物一起服用他们每日剂量的研究药物，优选在上午8点到上午10点之间。在第1天，受试者接受15天的irx4204供应，每日一次剂量为20mg，10mg或5mg。三个剂量水平分别招募五名受试者。所有15名受试者完成15天给药。所有受试者(总共n＝52，每剂量水平n＝12-13)完成15天给药并在2周结束时(第15-17天)返回诊所进行updrs评分测定和安全性评估，包括血浆甲状腺素(t4)水平的测定。总运动评分、总updrs评分和血浆t4值的百分比变化根据以下方法确定：表5中给出了三种剂量水平的总运动和总updrs评分的平均百分比变化。负评分表示疾病改善，按照综合updrs评估测量。按照总运动评分测量，最低剂量的irx4204(5mg/天)获得了irx4204治疗的最大治疗反应(-31.4％)。令人惊讶的是，通过总运动评分，在每个较高剂量下，10mg/天(11.7％)和20mg/天(-14.5％)，功效降低。当考虑总updrs评分时获得类似的结果。用5mg/天的群组(～18.7％)获得了最佳治疗反应。每种较高剂量，10mg/天和20mg/天，功效逐渐下降，总updrs变化分别为-13.6％和6.6％。表5剂量总运动变化总updrs变化20mg/天-14.5％-6.6％10mg/天-11.7％-13.6％5mg/天-31.4％-18.7％表6中给出了三个群组的血浆t4水平的平均变化百分比。剂量水平与血浆甲状腺素(t4)的下降百分比之间的关系是直接的：irx4204的剂量越高，t4的下降越大。20mg/天剂量的irx4204导致血浆t4几乎完全消失(减少98.8％)。有趣的是，这种高剂量的irx4204与最低疗效相关联(总updrs评分仅降低6.6％)。表6剂量tsh变化20mg/天-98.8％10mg/天-36.6％5mg/天-28.9％人临床试验中的这些数据清楚地表明，施用irx4204后甲状腺激素水平的下降对irx4204的治疗益处产生负面影响。来自临床试验数据显示甲状腺轴的抑制(表现为抑制tsh，促甲状腺激素)与总运动评分和updrs的基线临床改善之间的反比关系。实施例15irx4204在帕金森病模型中的作用该研究的目的是评估irx4204治疗对大鼠6-ohda诱导的帕金森病(pd)模型中的行为缺陷的改善。pd的大鼠模型通过单侧纹状体内注射神经毒素6-羟基多巴胺(6-ohda)产生。这种注射在注射侧产生多巴胺能(da)神经元损失，同时保留对侧da神经元。研究设计如表7所示。表7使用爪位置(圆柱测试)评估损伤。该测试评估了大鼠的独立前肢将身体支撑在圆柱形外壳的壁上用途。该测试利用动物的先天驱动力，通过站在后肢并靠近围墙探索新的环境。为了进行该试验，将大鼠单独放入玻璃圆筒(直径21cm，高34cm)中，记录壁探测3分钟。在记录之前不允许适应该圆筒。以完整腿和受损腿之间的比率(r/l比)进行统计分析。该比值表示为完整右侧+两个前肢的值除以受损左侧+两个前肢的值。较低的比值意味着6-ohda诱导的脑损伤的愈合更强。在整个研究中，所有治疗的动物体重增加。在研究的第17天和第24天，用试验样品irx4204(ta1)和载体ta2(第2组)或与甲状腺素和三碘甲腺原氨酸(ta2；第4组)组合处理的动物的平均体重显著高于载体处理组(第1组)(第24天，第2组为157.17±2.93％，第4组为157.61±3.54％，载体组为142.62±2.93％；p<0.05)。所有r/l比>1.5的动物都包括在研究中(完整(r)和受损腿(l)之间的比率表示为完整右侧+两个前肢的值除以受损左侧+两个前肢的值)。在诱导损伤(基线)之前和在6-ohda注射后3天(irx4204处理之前一天)测量爪放置位置。在三周内每周一次(研究第10、17和24天)，在爪放置测试中重新测试动物的表现。在研究的第3天基于r/l比值预先选择动物，此时受损侧和完整侧之间的平均比值相对于基线水平增加(手术前1.01±0.01，手术后三天6.49±0.59)。如图13所示，在研究第10天，与载体处理组(第1组)相比，用irx4204(ta1)与载体ta2(第2组)或与甲状腺素和三碘甲状腺原氨酸(ta2；第4组)联合治疗显著降低了的平均计算r/l比值(第2组为2.76±0.57，第4组为2.86±0.76，vs.载体组为6.33±1.41；p<0.05)。在研究第17和24天，与载体组相比，这些组中的平均计算比率较低，但是该比率在统计学上不显著。由第3天、第10天、第17天和第24天的四个值计算比率的平均值。第2组和第4组的计算值分别为3.79和3.14。这表明第4组(irx4204与甲状腺素和三碘甲状腺原氨酸组合)比单独的第2组(irx4204)更有效。实施例16在维生素d存在下小鼠少突胶质细胞祖细胞分化该研究的目的是评估irx4204与维生素d或维生素d和三碘甲状腺原氨酸(t3)组合对小鼠少突胶质细胞祖细胞(opcs)分化为少突胶质细胞的可能影响。opcs衍生自plp-egfp表达小鼠。在96孔板中测试治疗剂(每个浓度6个孔)。每个板中包括阴性和阳性对照(dmso或10ng/mlt3甲状腺激素)。所有培养基均含有0.1％dmso和0.1％etoh。在5天的处理结束时，细胞在cellomics上以两个通道成像，并且使用算法计数细胞核和egfp+少突胶质细胞。令人惊讶的是，观察到不同剂量的维生素d与irx4204组合在少突胶质细胞产生中显示出负面影响(图10)。少突胶质细胞的产生对三种方案治疗(irx4204，维生素d和t3)的响应略高于没有t3的治疗(irx4204和维生素d)。这表明t3在三种方案组合中的累加效应。实施例17小鼠少突胶质细胞祖细胞分化该研究的目的是评估irx4204与三碘甲状腺原氨酸(t3)组合对小鼠少突胶质细胞祖细胞(opcs)分化为少突胶质细胞的可能影响。opcs衍生自plp-egfp表达小鼠。在96孔板中测试治疗剂(每个浓度6个孔)。每个板中包括阴性和阳性对照(dmso或10ng/mlt3甲状腺激素)。所有培养基均含有0.1％dmso。在5天的处理结束时，细胞在cellomics上以两个通道成像，并且使用算法计数细胞核和egfp+少突胶质细胞。图15a-c显示了少突胶质细胞产生量对不同剂量的irx4204和t3明显剂量反应。在所有条件下，少突胶质细胞的产生量在rx4204和t3的组合治疗中多于在单独治疗中。这表明irx4204和t3在驱使少突胶质细胞前体细胞分化中具有累加或潜在的协同作用。当用mbp抗体染色细胞并定量时，获得了类似的结果(数据未显示)。这些数据表明irx4204和t3(或t4)的组合在髓鞘再生中是最佳的。实施例18irx4204在脱髓鞘小鼠模型中的神经保护作用该研究的目的是评估irx4204在非免疫介导的脱髓鞘小鼠模型中的神经保护作用。在该研究中，使用6-周脱髓鞘模型评估在脱髓鞘期间6-周同步治疗后irx4204的神经保护可能性。用t4和irx4204处理亚组动物。该研究的结果表明irx4204促进神经保护，不会降低胼胝体中脱髓鞘的程度。将动物(8周龄雄性c57bl/6j小鼠)进行6周的铜宗饮食和雷帕霉素注射(cr)以诱导脱髓鞘。在脱髓鞘期间，每天用载体或irx4204(10mg/kg，po)或irx4204+t4(10mg/kg，po和20ng/g，sq)处理动物整整6周。在cr6周后处死所有动物以评估白质(胼胝体，cc)中的轴突完整性和小胶质细胞/巨噬细胞活性。进一步检查两组(载体和irx4204+t4)对cc中髓鞘形成程度的任何保护作用。如通过用irx4204+t4处理的动物中smi32阳性轴突卵形体的数量减少所显示的，轴突横切显著减少。然而，在载体和irx4204+t4组之间，小胶质细胞/巨噬细胞活性以及cc中有髓鞘轴突的数量没有差异。这些发现支持irx4204的神经保护作用，其通过对脱髓鞘轴突的潜在直接作用介导。在该研究中共包括50只动物，其中43只动物接受cr脱髓鞘6周。在脱髓鞘期间，将一部分(n＝7)动物保持正常饮食以用作年幼匹配的对照。其余动物在cr期间同时接受irx4204(n＝14)或载体(n＝14)或irx4204+t4(n＝15)6周。在生命阶段没有死亡。此外，在治疗阶段没有观察到健康问题。所有动物都保持警觉并表现出适当的梳理行为。多组比较的anova分析显示irx4204与载体组之间的最终体重没有显著差异。为了评估甲状腺激素水平，采取末端血液抽取来量化t4的水平。与载体对照动物相比，单独用irx4204处理的动物t4水平降低约50％。t4的外源性治疗校正了甲状腺激素水平，如irx4204+t4组中t4水平的增加所示。用smi-32对漂浮的脑切片进行免疫染色，以实现cc中的轴突卵的可视化和量化。与年幼动物相比，接受cr的动物在cc中具有显著更高数量的smi32染色轴突卵。与载体相比，用irx4204和t4处理的动物的轴突卵的数量显著减少。单独的irx4204显示出轴突卵的数量减少的趋势，但与载体没有统计学差异。用iba-1漂浮的脑切片进行免疫染色，以实现cc中小胶质细胞/巨噬细胞的可视化和量化。与年幼动物相比，接受cr并用载体处理的动物相比年幼的动物在cc中的iba1染色强烈增加。与载体相比，irx4204或irx4204+t4处理的动物中iba1染色水平没有差异。来自接受cr和载体或irx4204+t4的动物的epon-嵌入的cc组织的半薄(1μm)切片用于cc中有髓鞘轴突的数量和密度的可视化和量化。接受cr和载体的动物表现出明显的cc脱髓鞘作用。与载体相比，irx4204+t4处理的动物中有髓鞘轴突的数量和密度没有显著差异。仅用irx4204而不用t4治疗呈现轴突卵减少的趋势，但是在统计学上与载体没有差异。然而，当接受irx4204的动物补充外源性t4时，与载体相比，轴突卵的数量显著减少。该数据与我们之前的体内研究结果一起支持irx4204的神经保护作用。虽然轴突卵形体减少，但在载体和irx4204+t4组的胼胝体中小胶质细胞/巨噬细胞活性和髓鞘形成没有显著差异。irx4204仅在具有补充性t4的组中显示出神经保护作用的发现表明组合疗法相对于单独的irx4204具有增强的效果。胼胝体中有髓鞘轴突的定量显示潜在的应答者和非应答者。图20a-c显示了轴突卵形体和有髓鞘轴突的数量之间的高度相关性(即，在胼胝体中具有非常少的卵形体的动物具有非常高的有髓鞘轴突的数量和密度)。实施例19用于确定irx4204和甲状腺素联合治疗对类风湿性关节炎的影响的人类临床实验在类风湿性关节炎(ra)患者中进行irx4204和甲状腺素组合的概念验证临床试验，以确定该组合在这样的患者组中的直接作用。招募ra患者参与临床试验，并提供了描述参与的风险和潜在益处的知情同意书。ra患者用几种剂量水平的irx4204中的一种和甲状腺素进行治疗，irx4204的剂量水平的范围从1mg/天至40mg/天，口服胶囊给药，每天一次，甲状腺素以12.5μg/天至250μg/天口服给药。一些患者随机接受匹配胶囊的安慰剂剂量，所述匹配胶囊不含irx4204或甲状腺素或仅含irx4204。向患者给药至少30天，并且长达2年。定期测试患者的血清甲状腺激素水平，并根据需要调整甲状腺素剂量。通过das临床指数评估患者的ra疾病活动。为了患者反应和对ra疾病活动的任何影响，在整个用不同剂量水平的irx4204/甲状腺素治疗的患者群中分析irx4204/甲状腺素组合与ra诊断标准和das评分的剂量响应关系。实施例20用于评估irx4204和甲状腺素联合治疗对银屑病进展的影响的人体临床试验在银屑病患者中进行irx4204和甲状腺素组合的概念验证临床试验，以确定该组合在这样的患者组中的直接作用。招募银屑病患者参与临床试验，并提供描述参与的风险和潜在益处的知情同意书。银屑病患者用几种剂量水平的irx4204中的一种和甲状腺素进行治疗，irx4204的剂量水平的范围从1mg/天至40mg/天，口服胶囊给药，每天一次，甲状腺素以12.5μg/天至250μg/天口服给药。一些患者随机接受匹配胶囊的安慰剂剂量，所述匹配胶囊不含irx4204或甲状腺素，或仅含有irx4204的胶囊。患者给药至少30天，并且长达2年。定期测试患者的血清甲状腺激素水平，并根据需要调整甲状腺素剂量。在整个临床试验中，通过皮肤科医生或类似专业人员的体格检查和银屑病发作的监测来评估患者的银屑病活动。为了患者反应和对银屑病活动的任何影响，在整个用不同剂量水平的irx4204和甲状腺素治疗的患者群中分析irx4204/甲状腺素组合的剂量响应关系。实施例21旨在评估irx4204和甲状腺素联合治疗对ibd进展的影响的人体临床试验在患有克罗恩病的患者中进行irx4204和甲状腺素组合的概念验证临床试验，以确定该组合在这样的患者组中的直接作用。招募克罗恩病患者参与临床试验，并提供描述参与的风险和潜在益处的知情同意书。克罗恩病患者接受几种剂量水平的irx4204中的一种和甲状腺素治疗，irx4204的剂量范围为1毫克/天至40毫克/天，口服胶囊给药，每日一次，甲状腺素口服12.5微克/天至250微克/天。一些患者随机接受匹配胶囊的安慰剂剂量，所述匹配胶囊不含irx4204或甲状腺素。患者给药至少30天，并且长达2年。定期测试患者的血清甲状腺激素水平，并根据需要调整甲状腺素剂量。在整个临床试验中，通过实验室测试评估患者的克罗恩病活动，例如但不限于，完整血细胞测试、电解质组、肝功能测试和粪便潜血试验。分析用不同剂量水平的irx4204和甲状腺素治疗的患者群体中irx4204/甲状腺素组合的剂量反应关系用于患者反应和对克罗恩病活性的任何影响。最后，应当理解，尽管通过参考具体实施方式突出了本说明书的各方面，但本领域技术人员容易理解，这些公开的实施方式仅示例性说明本文公开的主题的原理。因此，应当理解，所公开的主旨绝不限于本文所述的特定方法、方案和/或试剂等。这样，在不脱离本说明书的精神的情况下，可以根据本文的教导对所公开的主题进行各种修改或改变或替换。最后，这里使用的术语仅用于描述特定实施例的目的，并不意图限制本发明的范围，本发明的范围仅由权利要求限定。因此，本发明不限于精确地如所示和所述的那些。本文描述了本发明的某些实施方式，包括发明人已知的实施本发明的最佳方式。当然，在阅读前面的描述后，对这些描述的实施例的改变对于本领域普通技术人员将变得显而易见。发明人期望熟练的技术人员适当地采用这些变化，并且发明人希望本发明以不同于本文具体描述的方式实施。因此，本发明包括适用法律允许的所附权利要求中所述主题的所有修改和等同物。此外，除非本文另有说明或上下文明显矛盾，否则本发明涵盖上述实施例的所有可能变型的任何组合。本发明的替代实施方式、要素或步骤的分组不应解释为限制。每个组成员可以单独地或与本文公开的其他组成员任意组合地提及和要求保护。可以预料，出于方便和/或可专利性的原因，一个或多个成员可以被包括在组中或从组中删除。当发生任何这样的包含或删除时，该说明书被认为包含经修改的组，从而满足所附权利要求中使用的所有马库什组的书面描述。除非另有说明，否则在本说明书和权利要求中使用的表示特征，项目，数量，参数，性质，术语等的所有数字应理解为在所有情况下均由术语“约”修饰。如本文所用，术语“约”表示如此限定的特征，项目，数量，参数，性质或术语包括高于和低于所述特征，项目，数量，参数的值±10％的范围。因此，除非有相反的指示，否则说明书和所附权利要求书中列出的数值参数是可以变化的近似值。至少，并且不是试图将等同原则的应用限制在权利要求的范围内，每个数字指示至少应该根据报告的有效数字的数量并通过应用普通的舍入技术来解释。尽管阐述本发明广泛范围的数值范围和数值是近似值，但具体实施例中列出的数值范围和数值尽可能精确地报告。然而，任何数值范围或值固有地包含必然由其各自的测试测量中发现的标准差引起的某些误差。这里对数值范围的描述仅旨在用作单独提及落入该范围内的每个单独数值的简写方法。除非本文另有说明，否则数值范围的每个单独的值包含在本说明书中，如同其在本文中单独引用一样。除非本文另有说明或明确与上下文相矛盾，否则在描述本发明的上下文中使用的术语“一”，“一个”，“该”和类似的指示物(特别是在下面权利要求的上下文中)应被解释为涵盖单数和复数。除非本文另有说明或上下文明显矛盾，否则本文所述的所有方法均可以任何合适的顺序进行。本文提供的任何和所有实例或示例性语言(例如，“例如”)的使用仅旨在更好地说明本发明，而不是对要求保护的本发明的范围构成限制。本说明书中的任何语言都不应被解释为表示对于本发明的实践必不可少的任何未要求保护的要素。本文公开的具体实施方式可以在权利要求中使用由......组成或基本上由......组成的语言进一步限制。当在权利要求中使用时，无论是提交还是按照修改添加，过渡术语“由......组成”不包括权利要求中未指定的任何要素、步骤或成分。过渡术语“基本上由......组成”将权利要求的范围限制在指定的材料或步骤以及不会对基本和新颖特征产生实质性影响的那些。要求保护的本发明的实施例在本文中固有地或明确地描述和实现。为描述和公开的目的，在本说明书中引用和鉴定的所有专利、专利出版物和其他出版物的全部单独和明确地通过引用方式并入本文，用于描述和公开，例如，在这些出版物中描述的组合物和方法可以与本发明结合使用。仅提供了在本申请的提交日之前公开的出版物。就这一点而言，任何事情都不应理解为由于先前的发明或任何其他原因而承认发明人无权提前披露这些信息。关于日期的声明或关于这些文件内容的陈述均基于申请人可获得的信息，并不构成对这些文件的日期或内容的正确性的任何承认。当前第1页12