雾化喷嘴和操作这样的雾化喷嘴的方法与流程

本发明部分地由美国国立卫生研究所心肺血液研究所的支持，项目号r43hl127834。美国政府对本发明享有一定的权利。

背景技术：

从粘稠溶液和含有高分子量化合物和/或脂质体的溶质的溶液中产生高浓度的细颗粒可吸入气溶胶已经困难重重，尤其是在这些溶液具有低表面张力的情况下。通过吸入具有小于4μm的质量中值空气动力学直径（mmad）的颗粒来最好地实现深度肺沉积。本公开涉及喷嘴，所述喷嘴用于从溶液或悬浮液（包括具有高粘度和低表面张力的溶液或悬浮液）中产生液体气溶胶连同使液体从这些气溶胶中蒸发，以进一步减小颗粒大小并显著增加悬浮气体中的颗粒浓度，同时减少总气体输出以便与颗粒收集以及将它们递送到动物和人类的期望的递送速率更加平衡。

包括急性肺损伤（ali）的急性呼吸窘迫综合征（ards）属于多因素病因，且每年折磨190,000名美国人，包括所有通气（ventilated）患者的18％。尽管进行了复杂的重症监护，但死亡率的在15％与72％的范围之间，平均值为43％。ards患者具有受损的表面活性物质功能，以及持续的炎症引发的表面活性物质失活，这指示出用表面活性物质进行单次治疗可能不充分。向ards患者的表面活性物质递送展示了滴注表面活性物质可改善氧合≥120小时。然而，表面活性物质的液体推注施用导致高的不良反应率，且因此不能被认为是急性肺损伤患者中的有效辅助疗法。表面活性物质的肺内滴注的多次推注对患者和医师同样是创伤性的，并且导致不期望的围治疗期（peri-treatment）和治疗后事件。以更温和、非侵入性的方式来递送表面活性物质将使医师能够提供改善的生命支持并且潜在地显著改善生存。

在下文中，讨论了用于气溶胶表面活性物质递送的各种现有技术选项。已经经由如下来递送肺表面活性物质以治疗诸如ards和呼吸窘迫综合征（rds）的肺疾病：滴注20至80mg/ml表面活性物质悬浮液，剂量的范围通常为100mg至200mg/kg或对于70公斤成人来说100至700ml。雾化表面活性物质可能需要相当低的剂量（1/20）以实现类似的生理作用。其还消除了推注滴注中所见到的高碳酸血症。然而，它还不是临床医疗设备的一部分。这在很大程度上是由于在相对短的治疗时间内难以雾化和递送高浓度表面活性物质。在新生儿中，在3小时内递送雾化表面活性物质。当试图将相同剂量/kg的雾化表面活性物质递送到成人时，这种情况显著加剧。

网孔型喷雾器通过产生气溶胶来产生柔和的雾，所述气溶胶由传送通过网孔中的直径为2至3μm的孔阵列的液体形成。用于产生气溶胶的能量由被定位在网孔后面的喇叭或网孔的机电振动提供。然而，主要缺点在于，这些喷雾器的输出受到被喷洒的制剂的粘度的限制。使用低分子量多元醇，展示的是：当粘度大于2cst（~2cst）时，输出显著降低或停止。以商业名称aeroneb公知的一种这样的喷雾器的表面活性物质的输出已经被报道为雾化0.1ml/min，从而导致在其输出处仅3mg/min的表面活性物质递送。

虽然射流型雾化器可以雾化更粘稠的溶液，但对于约3μm质量中值空气动力学直径（mmad）的颗粒大小来说，它们的输出通常降低至约0.3ml/分钟或更小。已经报道了通过使用这些射流型雾化器，表面活性物质的气溶胶输出高达7mg/min。另外，射流型雾化器通常使未在输出处出现的流体再循环，从而导致溶质、溶胶或脂质体成分的浓度增加，导致粘度增加、输出降低和颗粒大小改变。另外，由雾化器中的表面活性剂产生的泡沫也可能会显著地抑制气溶胶形成。

已经报道的是，由探索实验室（discoverylaboratories）使用毛细管气溶胶产生器将表面活性物质递送到新生儿。在此产生器中，表面活性物质悬浮液在毛细管中被加热并蒸发。输出气溶胶包括当蒸汽冷却时凝结在核上的颗粒。这样的装置有导致热引发的表面活性物质降解的可能性。此装置可能要花一小时以上才能产生100mg呈气溶胶形式的表面活性物质。

近来，已经报道通过分散表面活性物质的干粉来递送表面活性物质。已经报道在0.84升空气中6.6mg/min的递送速率。然而，递送系统的效率尚未被报道，并且其被认为很可能非常低。

从美国专利us9,120,109b2得知从喷嘴中产生气溶胶，其包括穿过紧密接近板的流体供给孔口的流体供给，其中该板具有与流体供给孔口相同大小的孔口。流体供给孔口与板孔口的这种接近度是这些孔口的直径的0.1至0.25倍。此专利进一步描述了从聚焦流（ff）到紊流聚焦（tff）到流模糊（fb）的转变，并描述了当雷诺数增加到可能是充分发展的紊流时所观察到的颗粒大小的减小。

上述现有技术的技术未被示出为向成人呼吸道提供临床相关剂量的表面活性物质，更不用说以肺泡沉积为目标在短治疗时间内递送高的质量。因此，这些现有技术的技术未能以所需要的递送速率来递送某些药物，例如以治疗ards和其他呼吸疾病，其功效可取决于在更短的时间跨度内被递送到肺的更高剂量。

技术实现要素：

本发明的目的是产生喷嘴和操作这样的喷嘴的对应方法，其使得能够以高的雾化速率和相对窄的颗粒大小分布来有效地产生气溶胶，所述气溶胶包括来自流体的小颗粒，所述流体包括具有相对高的粘度和/或具有低表面张力的流体。

本发明的另一目的是避免形成任何从喷嘴的外表面滴落的较大微滴，特别是当以高的雾化速率雾化具有较高粘度的流体时。

本发明的附加目的从在下文实现和描述的优点中变得显而易见。

这些目的和其他目的通过用于从流体和气体产生包括流体颗粒的气溶胶的喷嘴来实现，所述喷嘴包括延伸到外喷嘴表面的气溶胶出口孔口，其中，所述气溶胶出口孔口具有气溶胶出口孔口直径、中心轴线并且具有周向边缘，气溶胶出口通道从所述周向边缘自外喷嘴表面朝向喷嘴内的雾化空间延伸。喷嘴进一步包括流体出口孔口，所述流体出口孔口与气溶胶出口孔口在同一中心轴线上对齐，并且在与至气溶胶出口通道的入口相距一距离处开通到喷嘴内的雾化空间，气溶胶出口孔口直径是流体出口孔口直径的至少1.3倍。至少一个会聚式环状加压气体通道相对于中心轴线以锐流动角延伸，并且具有紧密接近流体出口孔口的加压气体出口以便与从流体出口孔口离开的流体相交。

根据本发明的用于操作此上述喷嘴的对应方法包括：使具有超过4cst的粘度的递送可吸入药物的流体雾化；以及以大于1ml/分钟的速率使流体雾化，由此以具有6µm或更小的质量中值空气动力学直径（mmad）的流体颗粒的形式以至少30mg/分钟的质量流动速率递送药物。

本发明的详细描述

根据优选实施例，气溶胶出口孔口延伸到外喷嘴表面，其中，所述气溶胶出口孔口具有气溶胶出口孔口直径、中心轴线并且具有周向边缘，气溶胶出口通道从所述周向边缘自外喷嘴表面朝向喷嘴内的雾化空间延伸，气溶胶出口通道的气溶胶出口通道长度小于气溶胶出口孔口直径。喷嘴内存在雾化空间。为了供给待在雾化空间内雾化的流体，与气溶胶出口孔口在同一中心轴线上对齐的流体出口孔口在与至气溶胶出口通道的入口相距一距离处开通到喷嘴内的雾化空间。流体出口孔口的直径小于气溶胶出口孔口直径。至少一个、但优选地两个或更多个周向隔开的加压气体供给通道通向压力平衡腔室，并且相对于中心轴线成锐角的周向会聚式环状通道具有紧密接近流体出口孔口的加压气体出口开口，使得此加压气体的至少中心部分与从流体出口孔口离开的流体相互作用，并且此气体的外周部分离开气溶胶出口孔口而与液体不具有实质性相互作用，尤其是当气溶胶出口直径是流体出口孔口的直径的1.5倍时。值得注意的是，此优选实施例的构型被设计成用于通过消除“死体积”（其中，流体可能会积聚并且潜在地导致喷嘴故障）来维持会聚式环状加压气体通道的开放性。

优选地，气溶胶出口通道的气溶胶出口通道长度小于气溶胶出口孔口直径。相对短的气溶胶出口通道有利于在宽的加压气体（尤其是高于103kpa（15psi）的那些压力）范围内使用喷嘴，并且还使任何流体颗粒在出口通道上的收集最小化。

作为本发明的特别出乎意料的效果，在喷嘴内形成的气溶胶在被气鞘（sheath）包围的中心芯部（core）内通过气溶胶出口孔口离开，所述气鞘在很大程度上（如果不是完全的话）没有颗粒。此气鞘有助于防止微滴沉积在喷嘴的外表面上，微滴沉积在喷嘴的外表面上可能会导致液体滴落。

待雾化的流体可以是具有可能高达100cst的流体粘度并且可能甚至以在100μl与3ml/分钟之间的速率被雾化的药物，由此递送从30至285mg/分钟的药物质量，其中颗粒大小具有6μm或更小的质量中值空气动力学直径（mmad）。

本发明使得能够从粘度高达至少40cst且具有相对窄的大小分布（σg小于2.4并且在许多情况下小于2）的溶液产生细颗粒气溶胶。本发明的另一优点在于，防止液体气溶胶接触限制气体的气溶胶出口孔口，因为液体气溶胶与气鞘一起产生，所述气鞘在所产生的气溶胶流与气溶胶出口喷嘴的外周之间。这导致通过单通道（singlepass）喷嘴以100％的气溶胶产生效率产生气溶胶。与此100％气溶胶产生效率一致的是，能够在至少8小时的时段内产生气溶胶而喷嘴上没有实质性溶质积累。

本发明进一步实现了从溶液以及脂质体和溶胶的溶液产生具有相对低的压力的细颗粒气溶胶。

通过将本发明与附加的装置元件相结合，可以进一步通过以下来减小颗粒大小：通过用稀释气体稀释微滴气溶胶，使溶剂从由喷嘴产生的气溶胶蒸发，之后使用虚拟撞击器（virtualimpactor）来增加这些气溶胶的颗粒浓度。这导致处于减小的气体体积的直径更小的干粉气溶胶。

本发明进一步实现了以在10l/min至200l/min之间的流动速率来递送这些气溶胶，以及以超过100mg/min的速率来递送表面活性剂的细颗粒气溶胶。

根据本发明的实施例，在用于从溶液或悬浮液产生细颗粒气溶胶的此喷嘴中，待雾化的流体借助于泵被馈送穿过第一锥状结构内的长度为1.5mm且直径为250μm的通道，所述第一锥状结构具有相对于其轴线的17度的锐锥形壁角，并朝向被包含在其中的通道的输出逐渐变细，该通道的输出下文中被称为流体出口孔口。与此通道同轴的是气溶胶出口孔口，所述气溶胶出口孔口大于流体出口孔口，并且在优选的构型中与至气溶胶出口通道的入口分离0.5mm的距离。在优选的布置中，气溶胶出口孔口的直径是流体出口孔口的直径的1.5与4倍之间，并且在下文中被称为气溶胶出口孔口。在其周边处，在优选的构型中，此气溶胶出口孔口所穿透的气溶胶出口通道长度仅为180μm。包围此气溶胶出口孔口的外表面具有凸抛物线性质，使得气溶胶出口孔口周围的气流中的涡流被最小化，在此气溶胶出口孔口上或附近的任何颗粒沉积也被最小化。加压气体出口在第二锥状结构中同轴地居中，气溶胶出口通道在该第二锥状结构的顶点处。优选地，会聚式环状加压气体通道包括第一部分环状通道和第二部分环状通道，所述第一部分环状通道具有由锥形壁和内前插入件壁形成的内壁和外壁，加压气体沿所述内壁和外壁流动，其中锐流动角由在流体出口孔口的区域中相对于中心轴线的锥形壁角和前插入件壁角确定。通向此加压气体出口的此第二锥状结构的周向壁邻近于喷嘴优选地围住35度的锐角，即，中心轴线与周向锥表面之间的角度为约17.5度，使得在内第一锥状结构与第二锥状结构之间存在周向会聚式气体通道。

根据优选实施例，流体供给通道被提供在形成作为第一部分环状通道的内壁的锥形壁的锥形流体供给喷嘴插入件内，所述第一部分环状通道被设计为会聚式周向压缩气体通道，所述会聚式周向压缩气体通道在前插入件的锥形中空空间中轴向地居中，所述前插入件形成作为第一部分环状通道的外壁的内前插入件壁。

压缩气体进入喷嘴保持器筒中的两个端口，并且在优选的构型中，压缩气体沿喷嘴保持器筒流动通过两个1.2mm直径的通道。这些通道终止于小的环状腔室中，所述环状腔室使得能够平衡气体压力并因此使此气体在流体锥与第二锥状结构之间的流动均匀，以使得当流体从流体出口孔口离开时气体的中心部分与该流体相互作用。此流体在流体出口孔口与至气溶胶出口通道的入口之间的雾化空间内雾化，使得气溶胶作为被没有颗粒的在气溶胶出口孔口处的气鞘包围的气溶胶颗粒的柱状流而离开气溶胶出口孔口。出口孔口的外表面是凸的，以防止包围气溶胶出口孔口的涡流和颗粒沉积。

根据用于产生干粉气溶胶的优选实施例，气溶胶颗粒的此柱进入蒸发腔室。同轴逆流气体射流在逆流输出端口与气溶胶出口孔口之间的大约中途遏止羽流。此气溶胶通过稀释气体沿石英蒸发腔室被输送到虚拟撞击器。可以加热用于喷嘴的压缩气体和逆流气体以及稀释气体，以增强流体从颗粒的蒸发。另外，为了增强气溶胶微滴的流体的蒸发，存在被定位成邻近于蒸发腔室的红外灯泡和在蒸发腔室的相对侧上的红外反射器。蒸发腔室包括石英管，因为石英对红外辐射是透明的。流体蒸发的速率和程度由气体的温度和流动速率以及红外辐射的强度控制。通过虚拟撞击器中的加速喷嘴来加速所得到的气溶胶。赋予给这些颗粒的动量将它们载运跨越小的间隙，其中大部分气体与气流相互垂直地逸出气溶胶，并且大部分气溶胶颗粒进入在该间隙的另一侧上的对齐的减速喷嘴。离开减速喷嘴的气溶胶流动通过输出锥。

根据优选实施例，气溶胶出口孔口直径是流体出口孔口直径的至少1.5倍。其他变化是可能的，例如，气溶胶出口孔口直径可以是流体出口孔口直径的1.3倍至5倍。

根据另一优选实施例，在流体出口孔口与至气溶胶出口通道的入口之间的限定雾化空间的长度的距离在50μm与2mm之间。更特别地，雾化空间的长度可在200μm与1mm之间。气溶胶形成在被提供于喷嘴内的雾化空间内，即，气溶胶基本上在喷嘴内形成。作为更特别的示例，500μm的雾化空间的长度已经被证明是有效的。

根据另一优选实施例，至少2个加压气体供给通道相对于彼此周向隔开并且延伸到压力平衡腔室。具有多于两个的周向隔开的加压气体供给通道是有可能的，例如围绕周边的6个或更多个，这取决于有多少空间可用于容纳具有足够截面的周向隔开的加压气体供给通道。

在优选实施例中，喷嘴包括筒，所述筒保持并入了流体出口孔口的锥形流体供给插入件。前插入件形成外喷嘴表面，并且锥形中空空间的至少一部分形成至少一个会聚式环状加压气体通道的第一部分环状通道的外壁。此设计具有带有锥形内壁和外壁会聚式环状通道。此设计是制造和组装友好的，并提供了会聚式环状通道的良好地定尺寸的截面，可以通过调节前插入件的锥形中空空间的内直径和/或锥形流体供给喷嘴插入件的外直径来容易地调节所述截面。这样，能够建立第一部分环状通道的优选发散，例如，处于1°与30°之间的锐发散角，所述锐发散角是锥形壁角与前插入件壁角之间的差。此发散有助于防止流体的回流，特别是当前插入件壁和锥形壁被制成为疏水的、疏液的或憎液的时。

根据另一优选实施例，外喷嘴表面区域在气溶胶出口孔口的区域中是凸的。特别地，优选的情况是，气溶胶出口孔口相对于外喷嘴表面（气溶胶出口孔口通过该外喷嘴表面开通）具有基本上锋利的边缘。此外，优选的情况是，至少围绕气溶胶出口孔口的外喷嘴表面区域不是凹陷的，即，气溶胶出口孔口不被提供在外喷嘴表面中的凹窝内。相对短的气溶胶出口通道长度有助于实现更高的气溶胶出口孔口气流，并且避免微滴或固体材料在气溶胶出口孔口周围的任何积聚以及任何随后发生的滴落。

优选地，雾化空间具有截锥的形状，所述截锥的小的直径被定位在至气溶胶出口通道的入口处。气溶胶出口通道非常短，例如，基本上比气溶胶出口孔口的直径更短。

优选地，内壁和外壁以及外喷嘴表面区域是疏水的、疏液的或憎液的。

根据优选实施例，气溶胶出口孔口具有在400μm与1.2mm之间的直径。目标是在与气溶胶出口孔口相距一距离处避免具有锥形羽流中的raleigh分裂的聚焦流，相反，根据本发明，目标是以产生基本上已经形成在喷嘴内的雾化空间中的更柱形的气溶胶羽流。特别地，500μm与1mm之间的直径已经被证明是有利的，但是任何这样的直径都起作用：该直径足够大以避免如现有技术中已知的聚焦流，但同时限定喷嘴内的雾化空间以使得气溶胶主要在喷嘴内形成并作为气溶胶通过气溶胶出口孔口离开。

根据优选实施例，锐角在10°与60°之间。特别有利的是在10°与45°之间、更优选地在13°与30°之间的角。此外，阻碍在成锐角的两个会聚的憎液表面之间的流体流动的压力必须随着这些表面彼此接近而增加。因此，在喷嘴中，这阻碍或防止了流体在会聚式环状加压气体通道中回流到压力平衡腔室，并减少或消除了对雾化机构的任何所得到的不良影响。

根据操作喷嘴的方法的优选实施例，附加的方法步骤是：在雾化空间内形成气溶胶，并且使气溶胶在气鞘内离开此雾化空间，所述气鞘在很大程度上没有任何气溶胶颗粒。这也指在气溶胶出口孔口处的具有围绕羽流的无颗粒鞘的优选的柱形羽流，其避免颗粒撞击喷嘴表面并积聚或从该表面滴落。

根据该方法的另一优选实施例，该方法包括在给定的气体压力下产生具有颗粒大小的气溶胶颗粒的方法，其小于在聚焦流的条件下从更小的孔口中产生这些颗粒。

优选地，对于小于40cst的流体粘度，所产生的颗粒的大小基本上是非粘性的，即，粘度对颗粒大小的影响独立于粘度—除了对于许多实际目的来说可以忽略的微小影响之外。

在优选实施例中，待雾化的流体是表面活性物质悬浮液，特别是用于治疗ards，需要高表面活性物质递送速率。

根据优选实施例，该方法进一步包括以下方法步骤：通过使流体从气溶胶颗粒蒸发来干燥颗粒，以及使用虚拟撞击器来增加其浓度以产生处于减小的体积的更小的干粉颗粒。

根据优选实施例，待雾化的流体是模拟肺表面活性物质的表面活性物质悬浮液。

根据优选实施例，该方法进一步包括以下步骤：通过使流体从气溶胶颗粒蒸发来干燥颗粒，以及使用虚拟撞击器来增加其浓度以产生处于减小的体积的更小的干粉颗粒。

根据优选实施例，该方法进一步包括：从具有大于40cst的粘度的溶液产生细颗粒气溶胶。

根据优选实施例，该方法进一步包括：从具有低表面张力的水悬浮液产生细颗粒气溶胶。

根据优选实施例，该方法进一步包括：选择在13°与30°之间的锐流动角。

根据优选实施例，该方法进一步包括：提供具有疏水、疏液或憎液特性的会聚式环状通道和压力平衡腔室的表面，以避免溶液或悬浮液残留物润湿这些表面。

根据优选实施例，该方法包括：通过选择适当的锐发散角以及通过将第一部分环状通道的内前插入件壁和锥形壁制成为疏水的、疏液的或憎液的，来阻碍或防止雾化流体的回流和潜在的喷嘴故障。

附图说明

图1示出了组装到喷嘴保持器的根据本发明的喷嘴的实施例的透视图。

图2示出了图1中所示出的喷嘴和喷嘴保持器的分解透视图。

图3示出了图1中所示出的喷嘴和喷嘴保持器的侧视图。

图4示出了喷嘴和喷嘴保持器沿如图3中所指示的平面a-a的剖视图。

图5示出了喷嘴和喷嘴保持器的如图4中所指示的细节b的详细剖视图。

图6示出了图1至图5中所示出的气溶胶出口喷嘴的前插入件的侧视图。

图7示出了前插入件沿如图6中所指示的平面c-c的剖视图。

图8示出了图1至图5中所示出的喷嘴的锥形流体供给喷嘴插入件的侧视图。

图9示出了锥形流体供给喷嘴插入件沿如图8中所指示的平面e-e的剖视图。

图10示出了被放置在流量分布器中的喷嘴和喷嘴保持器以及与根据图1至图5中所示出的喷嘴的喷嘴结合使用的气溶胶处理系统。

图11a至图11b示出了在207kpa（30psi）（图11a）和414kpa（60psi）（图11b）两种压缩空气压力下，来自具有直径为300μm的气溶胶出口孔口的喷嘴的气溶胶羽流包括在喷嘴的外部分裂成微滴的中心流体流。

图12a至图12b示出了在207kpa（30psi）（图12a）与414kpa（60psi）（图12b）两种压缩空气压力下，来自具有直径为700μm的气溶胶出口孔口的喷嘴的气溶胶羽流显示流体在喷嘴内雾化并形成柱状气溶胶羽流。

图13示出了在414kpa（60psi）的压缩空气压力下由具有直径为1200μm的气溶胶出口孔口的喷嘴产生的雾化羽流。

图14示出了展示气溶胶出口孔口直径（aeod）对以μm为单位的气溶胶颗粒的质量中值空气动力学直径（mmad）的影响的图。

图15示出了展示以psi为单位的压缩空气压力（cap）对以μm为单位的气溶胶颗粒的质量中值空气动力学直径（mmad）的影响的图。

图16示出了展示以cst为单位的待雾化的流体的运动粘度kv对以μm为单位的气溶胶颗粒的质量中值空气动力学直径（mmad）的影响的图。

图17示出了展示对于pvp溶液和表面活性物质悬浮液两者来说以ml/min为单位的待雾化的流体的流体流动速率（ffd）对以μm为单位的气溶胶颗粒的质量中值空气动力学直径（mmad）的影响的图。

具体实施方式

参考图1至图9，示出了安装到喷嘴保持器2的根据本发明的喷嘴1。尽管可使用其他材料，但是在优选的构型中，这些部分由ultem™树脂制成。如在图2中最好地看到的，喷嘴1包括前插入件3和锥形流体供给喷嘴插入件4。待雾化的流体在压力下被馈送到鲁尔连接器5中，所述鲁尔连接器连接到喷嘴保持器2上的旋钮7。在喷嘴1的前端处，特别地根据此实施例在前插入件3中，喷嘴1包括气溶胶出口孔口17，所述气溶胶出口孔口被定位在外喷嘴表面18处且具有周向边缘19（见图7）。在流体出口孔口6（见图5和图9）与至气溶胶出口通道49的入口53之间存在雾化空间20，并且所述雾化空间由雾化空间壁62（见图5和图7）界定。气溶胶出口孔口17具有气溶胶出口孔口直径21和中心轴线22。

当流体在压力下被馈送穿过鲁尔连接器5时，o形环8防止鲁尔连接器5与旋钮7之间的任何流体泄漏。喷嘴保持器2包括筒9，使得在优选的构型中，流体穿过鲁尔连接器5流动到通道10并从通道10穿过通道11流动到喷嘴保持器2的筒9内的通道12。然后，此流体从通道12流动到通道13并流动到非常窄的流体供给通道14中，在优选的构型中，所述流体供给通道的直径为250μm且长度为1.5mm，但是在20μm与400μm之间的其他直径也是可行的选项。在非常窄的流体供给通道14的端部处提供了流体出口孔口6，并且根据此实施例，所述流体出口孔口与非常窄的通道14具有相同的流体出口孔口直径23。

压缩气体通过在筒9的每侧上的气体入口端口15进入喷嘴保持器2的筒9。此气体流动到两个加压气体供给通道16中的每者中朝向（见图4）喷嘴1流动。根据一个实施例，加压气体供给通道16通向压力平衡腔室26和会聚到环状颈部54的会聚式环状加压气体通道27。会聚式环状加压气体通道27包括在环状颈部54与流体出口孔口6之间延伸的第一部分环状通道55，而第二部分环状通道59基本上在环状颈部54与压力平衡腔室26之间延伸。由于环状颈部54，第二部分环状通道59还起到使到第一部分环状通道55的气流均匀的作用。在第一部分环状通道55中，内前插入件壁28与锥形壁56以锐发散角58发散，由此气体进入到接近流体孔口出口6的雾化空间20中。锥形壁角25和前插入件壁角60之间的平均值由锥形壁角25和前插入件壁角60之和除以2确定，并且下文中在发散的情况下被简单地称为锐气流角61，如同在非发散型第一部分环状通道55的情况下一样。

会聚式环状加压气体通道27由内前插入件壁28连同筒9中的会聚式壁57和外锥形流体供给喷嘴插入件壁29限定。第一部分环状通道55由内前插入件壁28和锥形壁56限定，所述锥形壁邻近于流体出口孔口6并且相对于中心轴线22以锐锥形壁角25延伸。若干个加压气体供给通道16可相对于彼此以周向隔开的方式被提供，它们通向压力平衡腔室26和会聚式环状加压气体通道27。从制造和组装的角度来看，有益的是这样的具有前插入件3和锥形流体供给喷嘴插入件4的实施例，相应的部件部分在图6至图9中示出，其中为了组装的目的，喷嘴保持器2的筒9设有第一孔31和第二孔32，锥形流体供给喷嘴插入件4被插入到所述第一孔中，并且前插入件3被插入到所述第二孔中。通过分别关于插入件4和3的外直径为孔31和32选择适当公差，这些插入件可通过摩擦力将它们自身保持就位。可以通过将插入件3和4胶合到相应的对应孔32和31中来实现更经济的制造方法，并且为了容纳胶，可以在相应的插入件3和4中提供相应的凹部33和34，如图6至图9中所示出的。

根据此实施例，气体从加压气体供给通道16流动到压力平衡腔室26中，并从压力平衡腔室流动到会聚式环状加压气体通道27中并流动到第一部分环状通道55中。在与气溶胶出口通道49的入口53相隔一距离24处，第一部分环状通道55在流体出口孔口6附近与中心轴线22相交。流体射流沿中心轴线22的方向通过流体出口孔口6离开，其中所述流体射流在加压气体出口51处与加压气体相互作用。根据优选实施例，距离24是500μm，该距离标志着近似雾化空间20的长度。在50μm与2mm之间的其他距离是可能的。此离开的加压气体在流体供给通道14的端部处冲击（blast）离开流体出口孔口6的流体。如图7中所示出，前插入件3内的气溶胶出口通道长度30优选地是小的，例如，根据优选实施例仅为180μm。由于通过雾化空间20和气溶胶出口孔口17离开的高压空气的此冲击，产生了细颗粒以形成气溶胶羽流。细颗粒通过气溶胶出口孔口17的中心芯部离开，以形成柱状气溶胶羽流。在中心气溶胶芯部与气溶胶出口孔口17的周向边缘19之间存在同心的无颗粒区。气溶胶以及因此高速气溶胶气体离开气溶胶出口孔口17的高的速度产生了文丘里效应，从而夹带无颗粒气体扫掠过外喷嘴表面18。除了同心无颗粒区之外，由文丘里效应引发的气体夹带有助于确保此外喷嘴表面18保持无颗粒沉积。外喷嘴表面18的凸形状有助于这种气体夹带，该形状优选地是空气动力学地优化的抛物线形状以增强扫掠效果。这些气体通道和腔室16、26、27、49以及凸的外喷嘴表面18可以被处理成疏水的、疏液的（omniphobilic）或憎液的（lyophobic），以作为进一步的预防措施来维持喷嘴的开放性和功能。

根据本发明的喷嘴产生了针对某些应用来说足够小以被直接吸入的流体颗粒（微滴）。然而，干粉气溶胶可能是优选的。在图10中所示出的气溶胶处理系统中并入根据本发明的这些喷嘴有利于使含有药物的溶剂蒸发、减小颗粒大小以及使得能够增加颗粒数浓度。在美国专利8,596,268、8,616,532、8,375,987中描述了这种干粉气溶胶产生设备以及其若干部件，这三个专利随此通过引用并入本文。

在这种布置中，在操作期间，喷嘴保持器2的筒9被插入到流量分布器36中的通道35中。压缩气体进入端口37。在流量分布器36内，压缩气体分裂成两个流。第一气流进入周向沟槽中，所述周向沟槽的位置与喷嘴保持器2的筒9上的气体入口端口15的位置一致。第二气流受到流量分布器36内的孔口的约束。第二气流流动到逆流管38中。调节此第二流动路径中的孔口直径，使得逆流气体大致在气溶胶出口孔口17与逆流管38的输出端口39之间的中途遏止气溶胶羽流。通过向气体入口端口15与逆流管38两者提供加热的气体，使流体从气溶胶颗粒蒸发。另外，第三温热气流进入端口40，其在两个挡板41与42之间被调节。然后，此气体包围喷嘴筒9并稀释从气溶胶出口孔口17射出的气溶胶。来自红外源43的红外辐射有助于蒸发。气溶胶传送穿过石英蒸发管44并进入虚拟撞击器46上的加速喷嘴45。大部分气体通过两个排气端口47离开。大部分颗粒跨越加速喷嘴45与径向地对齐的减速喷嘴52之间的间隙。浓缩的气溶胶离开虚拟撞击器46进入输出锥48中。

示例

为了评估颗粒大小随着气溶胶出口孔口直径21的增加而显著减小的性质，当产生水的气溶胶时，对由这些喷嘴产生的气溶胶羽流拍摄一系列照片。示例性气溶胶出口孔口直径21变化在图11a和图11b中被示出，其中气溶胶出口孔口直径21为300μm；在图12a和图12b中被示出，其中气溶胶出口孔口直径21为700µm；并且在图13中被示出，其中气溶胶出口孔口直径21为1200µm。在图11至图13中所示出的所有示例中，在所有情况下流体出口孔口直径23均为250μm，并且在流体出口孔口6与至气溶胶出口通道49的入口53之间的距离24（即，作为雾化空间20的长度）为500至520μm，并且气溶胶出口通道长度30为180至220μm。在图11a至图11b中通过比较以下来示出气溶胶形成和从喷嘴射出的性质的转变：在直径为300μm的气溶胶出口孔口17外部、在207kpa（30psi）下以1ml/min和在414kpa（60psi）下以3ml/min形成的羽流，以及图12a至图12b中所示出的示例中的在雾化空间20内、通过直径为700μm的气溶胶出口孔口17离开的在207kpa（30psi）下以1ml/min和在414kpa（60psi）下以3ml/min操作形成的气溶胶羽流。可以看出当流体离开直径为300μm的气溶胶出口孔口17时该流体的聚焦流性质。来自直径为300μm的气溶胶出口孔口17的此流体流经历raleigh分裂以形成锥形气溶胶羽流。相比之下，当在相同的压缩空气压力和流体流动速率下使用直径为700μm的气溶胶出口孔口17时，可以看出的是，雾化在气溶胶离开气溶胶出口孔口17之前发生。还可以看出的是，羽流是柱状形状的，并且此柱状形状的羽流在喷嘴的中心芯部区域中离开气溶胶出口孔口17，所述中心芯部区域被在此中心芯部区域与气溶胶出口孔口17的外周之间的呈现为无颗粒区的区域所包围。包围柱状气溶胶羽流的此无颗粒气体能够在图12a和图12b中所示出的实施例中看到，且在气溶胶出口孔口17的直径为1200μm（图13）、在414kpa（60psi）下以3ml/min的雾化速率操作的情况下甚至更清楚地观察到。对于直径为400μm的喷嘴来说，例如在高于276kpa（40psi）的压缩空气压力下发生从所产生的气溶胶的聚焦流性质到源自喷嘴内的雾化空间20的基本上柱状气溶胶羽流（图12a、图12b和图13）的转变。在所有更大的喷嘴和所有测试的压力下均观察到此雾化过程的性质的这种改变。还观察到的是，中心柱状羽流气溶胶出口孔口之间的无气溶胶区随着气溶胶出口孔口直径21增大，并且气溶胶出口孔口17的外喷嘴表面18不具有来自所产生的气溶胶的任何流体的沉积。

结合并入到supraer™控制台中的图10中所示出的气溶胶处理系统来评估这些喷嘴的性能。为了评估这些喷嘴的性能，用赋形剂的水溶液（w/v）来产生气溶胶，该赋形剂为8kda、29kda、40kda和58kda的聚乙烯吡咯烷酮（pvp），作为蛋白质、生物制剂或药物替代物。设定温热的压缩空气和稀释空气连同红外辐射，以确保水从所产生的微滴中完全蒸发，从而得到干燥的气溶胶颗粒。使用marple-miller级联撞击器来确定在气溶胶处理系统的输出处的颗粒大小分布的测量。通过向溶液中的pvp质量添加4％诱惑红（西格玛奥德里奇，美国）和进行光谱分析来有利于对质量分布的测量。从累积对数概率图中确定mmad和几何标准差。重量分析地测量喷嘴的supraer™的输出（递送的剂量）。使用低阻静电过滤器以44l/min对输出进行采样。

图14中示出了气溶胶出口孔口直径21对颗粒大小的影响。在207kpa（30psi）的压缩空气压力、1ml/min的雾化速率和5％的浓度的8kdapvp溶液的情况下，输出气溶胶的颗粒大小随着气溶胶出口孔口直径21的增大而减小。颗粒大小分布的几何标准差的范围为1.7至2.15。

可以通过将干燥颗粒直径与水与pvp的比率的立方根相乘来大致估计出原始微滴的直径。

图15中示出了压缩空气压力对颗粒大小的影响。

由mmad给出的输出颗粒大小随着压缩空气压力的增加而减小。用具有700μm的气溶胶出口孔口直径21的喷嘴并使用8kdapvp的10％溶液以1ml/min产生颗粒。此外，在414kpa（60psi）下，以1ml/min产生的40％8kdapvp的气溶胶具有5.1μm的mmad，并且观察到2.0的几何标准差。

图16展示了分子量/粘度对所产生的颗粒的mmad的影响。示出了8kda、29kda、40kda和58kda的pvp的10％和20％溶液的mmad。从20％pvp溶液产生的颗粒比从10％pvp溶液产生的颗粒具有更大的颗粒大小。此图16展示了，在4至40cst（~4至40cp）的范围内，所产生的气溶胶的颗粒大小相对独立于被雾化的溶液的粘度。这展示了本发明的优点，即，根据本发明的喷嘴在宽粘度范围内递送处于大约相同的颗粒大小的可吸入气溶胶，即，是非粘性的。

使用直径为700μm的气溶胶出口孔口17对浓度为5％、10％、25％和40％的8kdapvp溶液进行的雾化产生了分别具有2、3、3.2和4.2μm的mmad的颗粒，其中几何标准差在1.6与2.0之间。

使用喷嘴和气溶胶处理系统来从表面活性物质悬浮液（包括含有模拟肺表面活性物质的磷脂的表面活性物质悬浮液）产生气溶胶。以1ml/min从表面活性物质脂质体的10％悬浮液产生气溶胶，所述表面活性物质脂质体所具有的粘度为34cp且表面张力在22至24mn/m范围中。

图17展示了在414kpa（60psi）下对于直径为700μm的气溶胶出口孔口17来说溶液流动速率对颗粒大小的影响。在从0.1至3ml/min的10％8kdapvp溶液流动速率的情况下，颗粒大小呈中等的线性。当雾化10％的表面活性物质悬浮液时，随着流动速率从0.1增加到3ml/min，颗粒大小从2.0增加到3.5μm。

表1展示了分别使用直径为500μm和700μm的气溶胶出口孔口17针对20％8kdapvp和10％表面活性物质悬浮液以增加的流动速率产生的气溶胶的质量输出速率和效率。

表1：pvp和表面活性物质气溶胶的pvp质量输出速率和效率。

测试了另一8.8％表面活性物质样品，其具有使用毛细管流变仪测量的为57cp的粘度。使用直径为500μm的喷嘴在414kpa（60psi）下以2.5ml/min的雾化速率和~3.4μm的mmad产生了具有1.7的几何标准差的气溶胶。收集了处于98mg/min的质量流动速率的表面活性物质气溶胶。

通过选择气溶胶出口孔口直径21、压缩空气压力以及溶液浓度和溶液流动速率，能够实现在宽浓度和粘度范围内选择颗粒大小和输出速率。值得注意的是，当通过泵来计量待雾化的流体流时，气溶胶的产生和输出是恒定的。能够递送高浓度（超过1g/m³）的纯细颗粒气溶胶，因此潜在地将处理时间从20至100分钟减少到5至10分钟，以及减少暴露于常常用于干粉吸入器中的赋形剂。这样的装置提供了网孔型喷雾器和射流型喷雾器的具有吸引力的替代物，以用于从包括生物制剂和表面活性剂的相对粘稠的溶液产生气溶胶和递送气溶胶。这样的装置有利于有效地产生具有可选择的颗粒大小和浓度的气溶胶。

本发明的医学应用包括但不限于表面活性物质、脂质体制剂、抗感染剂、粘液溶解剂和基因转移剂至呼吸道的气溶胶递送，前述物质具有在本文中所描述的范围内的粘度和表面特性。

本发明的应用不局限于药物的递送，其延及到为消费者和工业应用产生细颗粒气溶胶，其中待雾化的流体具有高于10cst的粘度和/或低表面张力。

以下段落中给出了其他实施例：

1.一种用于从流体和气体产生包括流体颗粒的气溶胶的喷嘴1，所述喷嘴1包括：

延伸到外喷嘴表面18的气溶胶出口孔口17，其中，所述气溶胶出口孔口17具有气溶胶出口孔口直径21、中心轴线22并且具有周向边缘19，气溶胶出口通道49从所述周向边缘自所述外喷嘴表面18朝向所述喷嘴1内的雾化空间20延伸；

流体出口孔口6，所述流体出口孔口与所述气溶胶出口孔口17在同一中心轴线22上对齐，并且在与至所述气溶胶出口通道49的入口53相距一距离24处开通到所述喷嘴内的所述雾化空间20，所述气溶胶出口孔口直径21是所述流体出口孔口直径23的至少1.3倍；以及

会聚式环状加压气体通道27，所述会聚式环状加压气体通道相对于所述中心轴线22以锐气流角61延伸，并且具有紧密接近所述流体出口孔口6的加压气体出口51以便与从所述流体出口孔口6离开的流体相交。

2.根据实施例1所述的喷嘴，其中，所述气溶胶出口通道49的气溶胶出口通道长度30小于所述气溶胶出口孔口直径21。

3.根据实施例1或实施例2所述的喷嘴，其中，所述气溶胶出口孔口直径21是所述流体出口孔口直径23的至少1.5倍。

4.根据实施例1至3中任一项所述的喷嘴，其中，所述流体出口孔口6与至所述气溶胶出口通道49的所述入口53之间的所述距离24大于所述流体出口孔口直径23的2倍，并且在100μm与2mm之间的范围内。

5.根据实施例1至4中任一项所述的喷嘴，其中，所述会聚式环状加压气体通道27包括第一部分环状通道55和第二部分环状通道59，所述第一部分环状通道55具有由锥形壁56和内前插入件壁28形成的内壁和外壁，所述加压气体沿着所述内壁和外壁流动，其中所述锐气流角61由在所述流体出口孔口6的区域中相对于所述中心轴线22的锥形壁角25和前插入件壁角60确定。

6.根据实施例5所述的喷嘴，其中，所述流体供给通道14被提供在锥形流体供给喷嘴插入件4内，所述锥形流体供给喷嘴插入件形成作为所述第一部分环状通道55的所述内壁的所述锥形壁56，所述第一部分环状通道被设计为会聚式周向压缩气体通道，所述会聚式周向压缩气体通道在所述前插入件3的锥形中空空间50中轴向地居中，所述前插入件形成作为所述第一部分环状通道55的所述外壁的所述内前插入件壁28。

7.根据实施例1至6中任一项所述的喷嘴，其中，所述外喷嘴表面18区域在所述气溶胶出口孔口17的区域中是凸的。

8.根据实施例1至7中任一项所述的喷嘴，其中，所述雾化空间20具有截锥的形状，所述截锥的小的直径被定位在至所述气溶胶出口通道49的所述入口53处。

9.根据实施例1至8中任一项所述的喷嘴，其中，所述内前插入件壁28、外锥形流体供给喷嘴插入件壁29、气溶胶出口通道49和所述外喷嘴表面18区域中的至少一者是疏水的、疏液的或憎液的。

10.根据实施例1至9中任一项所述的喷嘴，其中，所述气溶胶出口孔口17具有在400µm与1.2mm之间的气溶胶出口孔口直径21。

11.根据实施例1至10中任一项所述的喷嘴，其中，所述锐气流角61在10°与30°之间。

12.根据实施例1至11中任一项所述的喷嘴，其中，所述第一部分环状通道55以在1°与30°之间的锐发散角58发散，所述锐发散角58是所述锥形壁角25与所述前插入件壁角60之间的差。

13.一种通过操作喷嘴来从流体和气体产生气溶胶的方法，所述喷嘴包括：延伸到外喷嘴表面18的气溶胶出口孔口17，其中，所述气溶胶出口孔口17具有气溶胶出口孔口直径21、中心轴线22并且具有周向边缘19，气溶胶出口通道49从所述周向边缘自所述外喷嘴表面18朝向所述喷嘴1内的雾化空间20延伸；流体出口孔口6，所述流体出口孔口与所述气溶胶出口孔口17在同一中心轴线22上对齐，并且在与至所述气溶胶出口通道49的入口53相距一距离24处开通到所述喷嘴内的所述雾化空间20，所述气溶胶出口孔口直径21是所述流体出口孔口直径23的至少1.3倍；以及会聚式环状加压气体通道27，所述会聚式环状加压气体通道相对于所述中心轴线22以锐气流角61延伸，并且具有紧密接近所述流体出口孔口6的加压气体出口51以便与从所述流体出口孔口6离开的流体相交；

所述方法包括：

使具有超过4cst的粘度的递送可吸入药物的流体雾化；以及

以大于1ml/分钟的速率使所述流体雾化，由此以具有6µm或更小的质量中值空气动力学直径（mmad）的流体颗粒的形式以至少30mg/分钟的质量流动速率递送药物。

14.根据实施例13所述的方法，所述方法进一步包括：在所述雾化空间20内形成所述气溶胶，并且使所述气溶胶在气鞘内离开此雾化空间20，所述气鞘在很大程度上没有任何气溶胶颗粒。

15.根据实施例13或权利要求14所述的方法，所述方法包括使具有在4与40cst之间的粘度的流体雾化，其中，在此粘度范围中产生的所述颗粒的所述质量中值空气动力学直径（mmad）从4到40cst仅增加高达40%。

16.根据实施例13至15中任一项所述的方法，所述方法包括：使作为表面活性物质悬浮液的流体雾化。

17.根据实施例13至16中任一项所述的方法，所述方法包括以下步骤：通过使流体从所述气溶胶颗粒蒸发来干燥所述颗粒，并使用虚拟撞击器46来增加其浓度，以产生处于减小的体积的更小的干粉颗粒。

18.根据实施例13至17中任一项所述的方法，所述方法包括：从具有大于40cst的粘度的溶液产生颗粒气溶胶。

19.根据实施例13至18中任一项所述的方法，所述方法包括：从具有在2与72mn/m之间的低表面张力的水悬浮液产生细颗粒气溶胶。

20.根据实施例13至19中任一项所述的方法，所述方法包括：通过选择适当的锐发散角58以及通过将所述第一部分环状通道55的所述内前插入件壁28和所述锥形壁56制成为疏水的、疏液的或憎液的，来阻碍或防止所述雾化流体的回流和潜在的喷嘴故障。

附图标记列表

喷嘴1

喷嘴保持器2

前插入件3

锥形流体供给喷嘴插入件4

鲁尔连接器5

流体出口孔口6

旋钮7

o形环8

筒9

通道10

通道11

通道12

通道13

流体供给通道14

气体入口端口15

加压气体供给通道16

气溶胶出口孔口17

外喷嘴表面18

周向边缘19

雾化空间20

气溶胶出口孔口直径21

中心轴线22

流体出口孔口直径23

距离24

锥形壁角25

压力平衡腔室26

会聚式环状加压气体通道27

内前插入件壁28

外锥形流体供给喷嘴插入件壁29

气溶胶出口通道长度30

第一孔31

第二孔32

凹部33

凹部34

通道35

流量分布器36

端口37

逆流管38

输出端口39

端口40

挡板41

挡板42

红外源43

石英蒸发管44

加速喷嘴45

虚拟撞击器46

排气端口47

输出锥48

气溶胶出口通道49

锥形中空空间50

加压气体出口51

减速喷嘴52

入口53

环状颈部54

第一部分环状通道55

锥形壁56

会聚式壁57

锐发散角58

第二部分环状通道59

前插入件壁角60

锐气流角61

雾化空间壁62。