本发明涉及一种化合物的新用途，尤其涉及一种化合物在制备治疗发作性睡病药物中的应用。
背景技术：
1980年Gelinau首先用“发作性睡病（narcolepsy）”一词来完整描述了一个白天过度睡眠（excessive daytimes leepiness，EDS）。发作性睡眠和情绪诱发的发作性肌肉无力的患者。中国香港的一项研究报道其患病率为0.034%。发作性睡病一碎倒可能在日本较常见，一项基于日本的人群的研究得出患病率0.16%。
发病年龄可以从幼童时期到五十多岁各异，其中大约90%在25岁左右发病，期间存在两个高峰，较大的一个是在15岁左右，而另一个则在36岁左右。亦有报道称本病起病年龄10-30岁较多，5岁前发病少见。且根据本病发于青春期前后的不同，可将发作性睡病分为早发型与迟发型。
H3受体拮抗剂不产生过度行为兴奋，并在清醒作用结束后不导致明显的睡眠反弹。H3受体拮抗剂在动物模型上具有促认知疗效，并且均未发现中枢神经系统过度兴奋等副作用。此外，H3受体反向激动剂用于增加觉醒的剂量往往高于用来改善认知的剂量。这表明，相对于改善认知，维持和促进觉醒状态需要药物占领更多的H3受体。目前，H3受体拮抗剂主要有BF-2649、ABT-239、GSK-189254、S41150、JNJ-10181457和 JNJ-5207852，其中BF-2649已获得批准上市，用于治疗发作性睡病。
WO2014164767中公开了本发明涉及的化合物式（Ⅰ）的结构及制备方法，并且公开了这些新化合物作为FASN抑制剂的应用，未公开本发明中所要求保护的化合物式（Ⅰ）在制备治疗发作性睡病药物中的应用，也未公开作为H3受体拮抗剂的活性。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种化合物在制备治疗发作性睡病药物中的应用。
化合物结构为式（Ⅰ）表示的化合物、其盐或其溶剂化合物，
（Ⅰ），
其中R为、或、或。
本发明的另一目的在于提供一种化合物式（Ⅰ）在制备促觉醒药物中的应用。
本发明没有对化合物式（Ⅰ）或包含化合物式（Ⅰ）的组合物的施用方式进行特别限制，代表性的施用方式包括（但并不限于）：口服、肠胃外（静脉内、肌肉内或皮下）、和局部给药。用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。本领域技术人员可以根据化合物式（Ⅰ）的物理化学性质，结合现代制剂技术和病患的实际需要，将其制备成注射剂、头皮吸收制剂、植入制剂等多种制剂，从而扩大其给药途径，并提高药物靶向性或有效避免不必要的毒副作用。用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的其他药物联合给药。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其他多种形式的修改、替换或变更。
本发明的有益效果：化合物式（Ⅰ）具有维持短期睡眠剥夺大鼠觉醒的作用；并且能够显著改善orexin基因敲除小鼠的睡眠情况，尤其是能够延长REM潜伏期，可用于制备治疗发作性睡眠药物。
具体实施方式
在实施例中，式（Ⅰ）的三个结构分别用结构一、结构二和结构三表示，其中结构一为；
结构二为；
结构三为。
实施例一：式（Ⅰ）对短期睡眠剥夺的大鼠的影响
SD系雄性键康大鼠，6-8周龄，体重200±20g。Morris水迷宫筛除学习和记忆能力很差的大鼠，实验前对大鼠进行3天适应性饲养，随机分为四组，每组6只，分别为对照组、结构一组、结构二组和结构三组。采用DB036型睡眠剥夺仪（利用实验动物所站立的平台随机移动使实验动物无法进入睡眠）对所有分组大鼠进行睡眠剥夺24小时，起始时间为第一天19点，结束时间为第二天19点，然后将用药物溶解液配制的结构一、结构二、结构三5mg/ml的溶液，以10mg/kg的剂量分别对应腹腔注射到结构一组、结构二组和结构三组，对照组注射药物溶解液，药物溶解液为10%（质量分数）的DMSO、2%（质量分数）的Tween-80的PBS溶液。注射后大鼠移入新环境中，并记录给药后觉醒时间，见表1。
由表1可知，结构一、结构二和结构三均具有维持短期睡眠剥夺大鼠觉醒的作用。说明结构一、结构二和结构三均可以用于制备促觉醒药物。
实施例二：式（Ⅰ）与H3受体的体外亲和力
1、实验方法：
(1)在冷冻下取大鼠前沿脑部，放入20倍含有2mM MgCl2和50mM Tris HCl 中匀浆，pH调至7.4，匀浆在45,000g下离心10分钟。去上清液，通过Polytron，使细胞膜颗粒再悬浮于含有2mM MgCl2和50mM Tris HCl中，pH调至7.4，再次离心。使最终颗粒在12mg/ml的浓度下，再悬浮于含有2mM MgCl2和50mM Tris HCl中，pH调至7.4，温度调至25℃；
(2)结构一、结构二和结构三分别稀释在10%DMSO/50mM Tris（pH7.4）中分别制成系列浓度测试液。将测试系列浓度测试液25微升、放射配体（1nM最终浓度3H-N-甲基-组胺）25微升和细胞膜（200微升）放入48孔V型底聚丙烯板中培养1小时，以不加药溶液作为阴性对照，以噻普酰胺作为阳性对照；
(3)将检测试样迅速经过 Whatman GF/B滤器过滤，用冰冷 50mM Tris 缓冲液 （pH 7.4）冲洗，使用Skatron细胞采集器。放射活性用BetaPlate闪烁计数器定量，计算结合率。
2、实验结果
由表2可知，结构一、结构二和结构三与大鼠组胺H3受体结合率均高于公认的H3受体拮抗剂噻普酰胺，说明结构一、结构二和结构三可以用于制备组胺H3受体拮抗剂或者反向激动剂的药物。
实施例三：式（Ⅰ）对orexin基因敲除小鼠的影响
纯和的Orexin基因敲除小鼠的制备方法参见Richard M. Chemelli,et al.Narcolepsy in orexin Knockout Mice:Molecular Genetics of Sleep Regulation. Cell, 1999 ，Vol. 98, 437–451.Orexin基因敲除小鼠模型为发作性睡眠的常用生物模型，可以用来证明本发明的结构用于治疗发作性睡眠的有效性。
1、试验方法
将纯合的Orexin基因敲除小鼠适应性喂养3天，分为结构一组、结构二组和结构三组，每组3只，第4天早上7点到第5天早上7点，24小时脑电图/肌电图记录。第6天早上6点半进行腹腔注射，连续进行5天，末次注射后早上7点开始记录24小时脑电图/肌电图。腹腔注射的剂量为1mg/kg（以待测结构计），结构一、结构二、结构三用10%（质量分数）的DMSO、2%（质量分数）的Tween-80的PBS溶液溶解为5mg/ml，分别对应结构一组、结构二组、结构三组腹腔注射。从早上7点到晚上7点为光周期（Light period，LP），晚上7点到第二天早上7点为暗周期（Dark period，DP）。
2、实验结果
表3中给药前后各数据经T检验均具有显著性差异。由表3可知，结构一、结构二、结构三对24h、光周期、暗周期的REM Sleep、Non-REM Sleep、Awake的时间均具有不同程度的影响。结构一、结构二、结构三能够延长REM潜伏期。说明结构一、结构二、结构三可以用于制备治疗发作性睡眠的药物，并能够延长REM潜伏期时间。
实施例四：式（Ⅰ）急性毒性试验
1、试验方法
清洁级健康昆明小鼠，体重为18ｇ～22ｇ，平均分为四组，每组10只雌雄各半，给药前禁食12h，正常给水。0.5%（质量分数）的CMC-Na悬浮药物，第一组、第二组、第三组分别灌胃1000mg/kg的结构一、结构二或结构三，对照组0.5%的CMC-Na灌胃，连续观察2周。
2、实验结果
四组小鼠均未出现死亡。第一组、第二组、第三组与对照组相比在给药后两天内觉醒时间明显延长，而且精神状态较好，活动增多，进食量和饮水量增加，从第四天开始觉醒-睡眠时间无显著差异，除第三组在第四天出现精神萎靡现象外，其余各组精神状态、活动状态、进食量和饮水量无显著区别。说明昆明小鼠能够耐受式（Ⅰ）1000mg/kg的单次给药剂量。