用于确定人体血液基质中葡萄糖浓度的方法与流程

本发明涉及医疗领域，特别涉及到一种用于确定人体血液基质中葡萄糖浓度的方法。

背景技术：

使用试剂条反射光度法用于测量血糖的最常用技术需要移除患者的血液样品并且随后分析患者的血液样品。这种技术仍然被认为是用于获取纯粹读取血糖的最精确的方法。然而，这种技术是痛苦的，并且在有必要长时间连续监测血糖且优选地无侵入地监测血糖的情况下是不期望的。此外，试剂条法以技术敏感而被公知(就用于读取试剂条的方法和用于分析物的血液源而言，即毛细管、静脉或动脉血)。此外，由于酶活性的衰减或试剂条的湿度介导的水合作用，在工厂的仪器校准在本领域中可能有偏差。最重要的是，间歇性侵入性技术不适合于连续监测血糖或用于控制人工胰腺装置，该技术可以响应于对糖尿病患者的特定需求而自动且连续地注射胰岛素。

技术实现要素：

本发明解决的问题是现有技术中，试剂条反射光度法测量葡萄糖浓度不适用于连续监测血糖。

为解决上述问题，本发明提供一种用于确定人体血液基质中葡萄糖浓度的方法，所述基质在心动周期期间流过基质经受血液流动的收缩期和舒张期，所述方法包括以下步骤：

a)在两个不同波长中的每一个波长处产生电磁辐射的复合光束，该类第一波长是葡萄糖敏感波长，该类第二波长是葡萄糖不敏感波长，并且其中两个不同波长在人体基质中具有相同的基质消光，并且在光的红外波段中；

b)引导处于所述基质的所述复合辐射；

c)在所述复合辐射已经穿过所述基质的一部分之后检测所述复合辐射；

d)产生与所检测的复合辐射的强度成比例的复合电强度信号，所述强度信号包括交变分量和非交变分量，所述交变分量通过流过所述基质的血液体积的变化而产生，所述非交变分量通过所述基质的非变化部分而产生；

e)将所述复合电信号分离成第一通道信号和第二通道信号，所述第一通道信号包含通过在所述第一波长检测辐射而产生的电信号的部分，所述第二通道信号包含通过在所述第二波长检测辐射而产生的电信号的部分；

f)将所述第一通道信号分解成第一交变信号和第一非交变信号；

g)将所述第二通道信号分解成第二交变信号和第二非交变信号；

h)确定所述第一和第二通道信号中的每者的所述交变信号与所述非交变信号的振幅比；

i)根据振幅比确定所述基质中分析物的浓度；

作为优选的，步骤i)具体如下：

i-1).根据振幅比产生误差信号；

i-2).对误差信号进行积分以产生控制信号；

i-3).产生与所述控制信号和参考信号之间的误差成比例的差分信号；所述差分信号表示所述基质中的瞬时葡萄糖浓度。

作为优选的，所述两个不同的波长在所述人体基质中具有相同的基质消光，并且在光的红外波段中。

本发明具有如下优点：

本发明提供的确定人体血液基质中葡萄糖浓度的方法可以有效测量葡萄糖浓度，敏感性强，准确度高。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。

图1是血管体组织的光吸收随时间变化的图，该图示出了相位中的光强度的变化与动脉血容量的变化；

图2是根据本发明用于测量受试者的葡萄糖浓度的装置的方框图。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。

下面结合实施例和具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。

如图1和图2所示，一种用于确定人体血液基质中葡萄糖浓度的方法，所述基质在心动周期期间流过基质经受血液流动的收缩期和舒张期，所述方法包括以下步骤：

a)在两个不同波长中的每一个波长处产生电磁辐射的复合光束，该类第一波长是葡萄糖敏感波长，该类第二波长是葡萄糖不敏感波长，并且其中两个不同波长在人体基质中具有相同的基质消光，并且在光的红外波段中；

b)引导处于所述基质的所述复合辐射；

c)在所述复合辐射已经穿过所述基质的一部分之后检测所述复合辐射；

d)产生与所检测的复合辐射的强度成比例的复合电强度信号，所述强度信号包括交变分量和非交变分量，所述交变分量通过流过所述基质的血液体积的变化而产生，所述非交变分量通过所述基质的非变化部分而产生；

e)将所述复合电信号分离成第一通道信号和第二通道信号，所述第一通道信号包含通过在所述第一波长检测辐射而产生的电信号的部分，所述第二通道信号包含通过在所述第二波长检测辐射而产生的电信号的部分；

f)将所述第一通道信号分解成第一交变信号和第一非交变信号；

g)将所述第二通道信号分解成第二交变信号和第二非交变信号；

h)确定所述第一和第二通道信号中的每者的所述交变信号与所述非交变信号的振幅比；

i)根据振幅比确定所述基质中分析物的浓度；

值得注意的是，步骤i)具体如下：

i-1).根据振幅比产生误差信号；

i-2).对误差信号进行积分以产生控制信号；

i-3).产生与所述控制信号和参考信号之间的误差成比例的差分信号；所述差分信号表示所述基质中的瞬时葡萄糖浓度。

值得注意的是，所述两个不同的波长在所述人体基质中具有相同的基质消光，并且在光的红外波段中。

本发明的具体使用步骤如下：如图1，曲线A的实线示出了动脉血容量的变化在相位上随时间的吸收变化。虚线、曲线B表示静脉血的光吸收作用，其是时间不变参数；而虚线C示出了剩余血型身体组织的吸收作用。所得到的交变信号因此由时变(AC)和时不变(DC)部分组成。

(注意，在图1中，AC信号(曲线A)的幅度相对于DC分量B和C的幅度而被放大。这是为了清楚的目的而故意进行的，因为在实践中，AC信号远小于DC信号。)

如图2，辐射源由分别包括在波长λG和λR处操作的两个单色光源组成。激光器的输出光束在光束组合器(3)中组合，组合光束被导入样品(4)。

光学系统包括将样品通道光束引导到样品(4)中并且从样品(4)中引导到样品通道检测器(5)的准直部件(30、32)。

图2的系统使用在室温下操作的光电导PbS红外检测器(5)。其光谱灵敏度峰值在约2.05μm至2.5μm。PbS检测器(5)在传统的测辐射热计电路中操作，AC耦合到前置放大器(6)。用适当的耦合和放大方法，在相关波长范围内可以使用其它任何灵敏的检测器。前置放大器(6)的输出是由样品(4)依次地传输的由两个辐射功率组成的时间复用信号。

首先通过传递来自前置放大器(6)的信号通过两个采样和保持电路(7)和(8)，对两个入射波长中的每一个入射波长通过样本(4)发射的辐射功率进行多路解编这两个采样和保持电路分别由定时电路(11)产生的短门脉冲(9)和(10)同步触发。可以是简单方波发生器的定时电路(11)还产生交替地使两个激光器(1)和(2)分别“接通”和“断开”的开关信号(12)。

因此，两个采样和保持电路(7)和(8)的输出是与由光电检测器产生的两个光体积描记信号的AC和DC部分成比例的连续信号。因此，两个采样和保持电路(7)和(8)的输出产生分别表示在两个波长λc1，λb1，...，λj下发射的辐射的两个信道。

系统的操作由在典型地在100Hz和1kHz之间的频率下操作的方波发生器(11)控制。其输出确定使用两个波长中的哪一个波长以及两个对应的强度等级中的哪一个等级。假设激光器的输出与强度控制电压成比例(如果控制电压为零，那么激光束处于关闭)。如果在特定实施例中，激光器(1)和(2)是其强度不能由电压控制的类型，则使用适当的调制器来获得相同的效果。定时电路(11)和模拟多路复用器(14)之间的反相器(13)确保激光器(1)和(2)反相工作，或者激光器(1)和(2)中的一个激光器为“断开”而另一个为“接通”。

根据控制信号(22)的输出，模拟乘法器(14)改变由不同波长光束通过组织产生的两个强度值之间的光束强度，并且调整强度之一。在差分技术中，只要输出不为零，强度就不断地调整为零输出(22)。如果采用比例测量技术，而不是差分技术，只要该输出不统一，则恒定地调整强度以使输出(22)达成统一。

同样，对应于针对波长λR检测的辐射，复合AC和DC信号由微分器(16)分解为AC分量，并由积分器(18)分解为DC分量。

对应于由检测器检测的两个辐射的AC和DC信号可以进一步例如通过相应的电子比例电路(19和20)处理，比例电路产生等于每个波长的AC/DC信号的标准化比例信号。最后，由比例电路(19)和(20)产生的两个输出信号被馈送到电子电路(21)，该电子电路根据是否采用如上文所述的差分或比例技术产生误差信号，即ΔS或ΔR。然后将误差信号积分在有源积分器(26)中以产生控制信号(22)。

在操作期间，控制信号(22)根据为执行而选择的方法将其自身伺服为零或统一。在差分放大器(23)中,强度控制信号(22)通过设置其零点或统一点而用作葡萄糖浓度显示的基础，具有与由电位计(24)和参考电压VR形成的分压器电路的电压设置VR。所得到的电压通过显示单元(25)按比例地调整并由连续地显示以示出患者的葡萄糖浓度。

因此，本发明包括用于测量被试者的葡萄糖浓度的装置，并且通常包括光源(例如激光器或诸如石英卤素灯的其它光源)、用于从光源选择多个红外波长的部件、用于将所选波长的单色光束交替地引导到被试者身体的一部分的部件、用于从受试者的身体部分(例如硫化铅(PbS)、锗(Ge)或砷化铟镓(InGaAs)检测器通过或反射(背景散射)传输用于检测近红外辐射的量的部件、用于分析所检测的光强度的部件，例如用于根据预定数学关系确定葡萄糖浓度的电子电路或微处理器，以及用于显示由所述电子电路计算的葡萄糖浓度的部件。

本文所述的方法与本领域已知的方法之间的显著差异是用于在存在高度吸收的背景成分(例如水)的情况下实现在检测较低葡萄糖浓度中改善的灵敏度。具体地，这涉及波长λR的选择以及随后校准系统的读数。这通过预先选择固定的葡萄糖敏感波长λG(例如2.1μm)并且然后精细调节参考波长λR直到两个光体积描记信号的归一化AC/DC值相等为止而实现的。选择这两个波长使得穿过身体或从身体反射的辐射具有完全相同程度的基质消光，即，辐射所经历的吸收和散射的和在这些波长处相同。

这种微调可以手动或自动地执行。在初始调整阶段期间，从患者提取血液样品，利用其它公知的精确的独立测量技术确定该患者的葡萄糖浓度。记录在该初始校准阶段期间测量的葡萄糖的值，然后用于与由光学系统测量和显示的值建立定量关系。在初始微调之后，葡萄糖敏感波长和葡萄糖不敏感波长的两个归一化脉动分量的差或比(其称为误差信号△S或△R)代表葡萄糖浓度的变化。然而，该信号不用于直接量化分析物浓度。相反，它被用在零布置中以改变(通过多路复用器14)一个波长的相对辐射强度，优选地，参考波长λR。通过在积分器26中积分，从误差信号△S或△R得出闭环控制信号22。需要存储零(在差分技术的情况下)或统一(在比例方法的情况下)信号的控制信号22的值然后被用作分析物浓度的指示器。使用本发明中描述的方法与目前已知的方法相比，人们可以非侵入性地检测体内更低的葡萄糖浓度，

假设Beer-Lambert定律是有效的，下面简要概述管理本发明的方法的原理。

在上述关系式中，P是透射光束的功率，P0是落在样品上的入射的准直光束的功率，k(λ)是取决于吸收系数(通常以cm-1为单位)的波长，并且x是在发生相互作用的心脏收缩期间样品的路径长度(以cm计)的变化。为了简化方程，仅保留基本量，并且信号仅被认为是辐射的；散射可以包括在k中，并且如果其作用明确地需要，则是用吸收和散射效应的和来代替k的简单操作。

鉴于上述，在波长λG和λR处收集的功率等于：

Pλ(G)＝Po(G)e-k(G)x

Pλ(R)＝Po(R)e-k(G)x

由于制定了以下规定，背景的吸收在λG和λR处相同，则差异：

△S＝Pλ(G)-Pλ(R)＝0

或者，

△R＝Pλ(G)/Pλ(R)＝1

如果没有分析物存在。该差异△S或比△R在下文中被称为误差信号。

当分析物存在时，其在一个波长处吸收而不在另一个波长处吸收，这意味着对于第一波长，例如λG，吸收系数已经改变为例如Δk。因此，

△S≠0＝Po[e-(k-△k)x-e-kx]＝Poe-kx[e△kx-1]

或

△R≠1＝e-(k-△k)x/e-kx＝e△kx

现在对于x和Δk的小值，即<0.1，已知近似e△kx＝1+△kx成立，因此△S＝Po△kxe-kx或△R＝1+△kx，即误差信号与△k成比例，也就是说，△k与分析物浓度成比例。

当分析物的浓度非零时，产生误差信号，但是系统努力将其保持在零，如果使用差分技术，或者在1，如果采用比例测量技术，则通过根据下式改变一个分量长度的强度：

Po(R)＝(1+f)Po(G)

这里，f是相对于平衡状态在λR处的强度的相对变化。如果采用差分技术，

△S＝Po(G)e-k(G)x-Po(R)e-k(R)x＝0

Po(G)e-k(G)x-(1+f)Po(G)e-k(R)x＝0

e-k(G)x＝(1+f)e-k(R)x

1+f＝e△kx

类似地，对于比例测量技术，

△R＝Po(G)e-k(G)x/Po(R)e-k(R)x＝1

Po(G)e-k(G)x/(1+f)Po(G)e-k(R)x＝1

e-k(G)x＝(1+f)e-k(R)x

1+f＝e△kx

如果△kx是小的，这是可以预期的，近似值e△kx＝1+△kx是有效的，这导致：

f＝△kx

或者，与平衡强度的相对偏差与分析物浓度和在心脏收缩期间路径长度的增量变化成比例，x。

为了正确地计算散射，波长选择必须基于样品基质(即，消光光谱)中的吸收和散射的总光谱，同时适当考虑测量几何形状，这影响散射的相对重要性。

虽然本发明披露如上，但本发明并非限定于此。任何本领域技术人员，在不脱离本发明的精神和范围内，均可作各种更动与修改，因此本发明的保护范围应当以权利要求所限定的范围为准。