1.一种制备药物组合物的方法,该方法包括:
a)用药物层组合物对惰性颗粒进行包被,该药物层组合物包括环苯扎林或它的药学上可接受的盐、溶剂化物、和/或酯、以及药学上可接受的溶剂,由此形成IR珠粒;
b)用ER包衣组合物对这些IR珠粒进行包被,该ER包衣组合物包括药学上可接受的不溶于水的聚合物和增塑剂,在具有从大约5℃至20℃的露点范围的气氛下进行,由此形成ER珠粒,其中用ER包衣组合物对这些IR珠粒进行的包被包括在将该增塑剂添加到该药学上可接受的不溶于水的聚合物以及药学上可接受的溶剂以后,将该药学上可接受的不溶于水的聚合物、增塑剂、以及药学上可接受的溶剂的混合物进行搅拌达至少约1小时;并且
c)在大约60℃下、在具有从大约5℃至20℃的水的露点范围的气氛下、使这些ER珠粒进行固化约4-12小时,
其中该ER包衣组合物包括溶解在溶剂中的药学上可接受的不溶于水的聚合物和增塑剂,该溶剂包括丙酮和水,丙酮/水重量比的范围为从约85/15到约98/2。
2.如权利要求1所述的方法,进一步包括在所述ER包衣步骤b)之前用密封包衣组合物对步骤a)的这些IR珠粒进行包被,该密封包衣组合物包括药学上可接受的溶于水的聚合物。
3.如权利要求2所述的方法,其中,所述惰性颗粒具有约20-25目的粒度。
4.如权利要求2所述的方法,其中,所述密封包衣组合物进一步包括水。
5.如权利要求1所述的方法,其中,所述包被步骤a)和b)是在具有从大约5℃至20℃的露点范围的气氛下进行的。
6.如权利要求1所述的方法,其中,在将该增塑剂添加到该药学上可接受的不溶于水的聚合物以及药学上可接受的溶剂以后,将该药学上可接受的不溶于水的聚合物、增塑剂、以及药学上可接受的溶剂进行搅拌达至少约3小时。
7.如权利要求1所述的方法,其中该药物层组合物进一步包括盐酸环苯扎林、以及约50:50的丙酮:水。
8.如权利要求2所述的方法,其中,该药学上可接受的水溶性聚合物包括羟丙基甲基纤维素。
9.如权利要求1所述的方法,其中,该药学上可接受的不溶于水的聚合物是选自下组,其构成为:乙基纤维素、纤维素的醚类、纤维素的酯类、醋酸纤维素、丁酸纤维素、丙酸纤维素、聚乙酸乙烯酯、基于丙烯酸乙酯与甲基丙烯酸甲酯的中性共聚物类、丙烯酸与具有季铵基团的甲基丙烯酸酯类的共聚物类、pH-不敏感的含氨的甲基丙烯酸共聚物类、蜡类、乙酰化的多糖类、聚氨酯类、高分子量羟丙基甲基纤维素、聚丙烯酸酯与聚甲基丙烯酸酯聚合物类、以及它们的混合物。
10.如权利要求1所述的方法,其中,该药学上可接受的不溶于水的聚合物包括乙基纤维素。
11.如权利要求1所述的方法,其中,该增塑剂是选自下组,其构成为:邻苯二甲酸二乙酯、三乙酸甘油酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸乙酰基三正丁酯、癸二酸二丁酯、聚乙二醇、聚丙二醇、蓖麻油、乙酰化的单甘油酯以及乙酰化的二甘油酯类、单硬脂酸甘油酯、三乙酸甘油酯、甘油三丁酸酯、邻苯二甲酸酯类、柠檬酸酯类、甘油三丁酸酯;癸二酸酯、己二酸酯、壬二酸酯、苯甲酸酯、三氯叔丁醇、聚乙二醇、植物油、橄榄油、蓖麻油、矿物油、富马酸酯类、苹果酸酯类、草酸酯类、琥珀酸酯类、丁酸酯类、鲸蜡醇酯类、丙二酸酯类、聚山梨酸酯、甘油、N-丁基苯磺酰胺、N-甲基吡咯烷酮、以及它们的混合物。
12.如权利要求1所述的方法,其中,该增塑剂包括邻苯二甲酸二乙酯。
13.如权利要求1所述的方法,其中该ER包衣组合物包括溶解在溶剂中的乙基纤维素以及邻苯二甲酸二乙酯,该溶剂包括丙酮和水,丙酮/水重量比的范围为从约85/15到约98/2。
14.如权利要求1所述的方法,其中,不溶于水的聚合物与增塑剂的比率是约9:1。
15.如权利要求1所述的方法,其中,该药物层组合物包括盐酸环苯扎林,并且在干燥后,这些药物分层的珠粒包括从大约20wt.%到大约30wt.%的盐酸环苯扎林。
16.如权利要求15所述的方法,其中,该药物层组合物包括盐酸环苯扎林,并且在干燥后,这些药物分层的珠粒包括大约25wt.%的盐酸环苯扎林。
17.如权利要求1所述的方法,其中,这些IR珠粒包括大约2%的该药学上可接受的水溶性聚合物。
18.如权利要求1所述的方法,其中,这些ER珠粒包括大约7%到大约12%的该药学上可接受的不溶于水的聚合物。
19.如权利要求1所述的方法,其中,这些ER珠粒包括大约9%的该药学上可接受的不溶于水的聚合物以及增塑剂。
20.如权利要求1所述的方法,其中,这些ER珠粒提供了在以下溶出模式中的任何时间点不偏离超过约10%的药物释放特征曲线:
当使用美国药典装置2(桨法@50rpm)在37℃下在900mL的0.1N HCl中进行测试时:
2小时后,不超过大约40%的总活性物被释放;
4小时后,从大约40%-65%的总活性物被释放;
8小时后,从大约60%-85%的总活性物被释放;并且
可任选的是,12小时后,从大约75%-85%的总活性物被释放。
21.如权利要求1所述的方法,其中,当使用美国药典装置2(桨法@50rpm)在37℃下在900mL的0.1N HCl中进行测试时,这些ER珠粒在2小时后提供了大约20%到大约50%的药物释放。
22.如权利要求1所述的方法,其中,所述包被步骤b)是在具有从大约6℃至17℃的露点范围的气氛下进行的。
23.如权利要求1所述的方法,其中,所述固化步骤c)是在具有从大约6℃至17℃的露点范围的气氛下进行的。
24.如权利要求1所述的方法,其中,所述包被步骤a)是在具有从大约6℃至17℃的露点范围的气氛下进行的。
25.如权利要求1所述的方法,其中,该药物组合物包括30mg的环苯扎林HCl,并且在其一次单一口服给药之后提供了在约80%到125%的大约19.9ng/mL的环苯扎林HCl范围之内的最大血浆浓度(Cmax)、以及在约80%到125%的大约736.6ng·hr/mL范围之内的AUC0-168。
26.如权利要求1所述的方法,其中,该药物组合物包括15mg的环苯扎林HCl,并且在其一次单一口服给药之后提供了在约80%到125%的大约8.3ng/mL的环苯扎林HCl范围之内的最大血浆浓度(Cmax),以及在约80%到125%的大约318.3ng·hr/mL范围之内的AUC0-168。
27.药物组合物,其由包括以下步骤的方法制备:
a)用药物层组合物对惰性颗粒进行包被,该药物层组合物包括环苯扎林或它的药学上可接受的盐、溶剂化物、和/或酯、以及药学上可接受的溶剂,由此形成IR珠粒;
b)用ER包衣组合物对这些IR珠粒进行包被,该ER包衣组合物包括药学上可接受的不溶于水的聚合物和增塑剂,在具有从大约5℃至20℃的露点范围的气氛下进行,由此形成ER珠粒,其中用ER包衣组合物对这些IR珠粒进行的包被包括在将该增塑剂添加到该药学上可接受的不溶于水的聚合物以及药学上可接受的溶剂以后,将该药学上可接受的不溶于水的聚合物、增塑剂、以及药学上可接受的溶剂的混合物进行搅拌达至少约1小时;并且
c)在大约60℃下、在具有从大约5℃至20℃的水的露点范围的气氛下、使这些ER珠粒进行固化约4-12小时,
其中该ER包衣组合物包括溶解在溶剂中的药学上可接受的不溶于水的聚合物和增塑剂,该溶剂包括丙酮和水,丙酮/水重量比的范围为从约85/15到约98/2。
28.如权利要求27所述的药物组合物,进一步包括在所述ER包衣步骤b)之前用密封包衣组合物对步骤a)的这些IR珠粒进行包被,该密封包衣组合物包括药学上可接受的溶于水的聚合物。
29.如权利要求28所述的药物组合物,其中,所述惰性颗粒具有约20-25目的粒度。
30.如权利要求28所述的药物组合物,其中,所述密封包衣组合物进一步包括水。
31.如权利要求27所述的药物组合物,其中,所述包被步骤a)和b)是在具有从大约5℃至20℃的露点范围的气氛下进行的。
32.如权利要求27所述的药物组合物,其中,在将该增塑剂添加到该药学上可接受的不溶于水的聚合物以及药学上可接受的溶剂以后,将该药学上可接受的不溶于水的聚合物、增塑剂、以及药学上可接受的溶剂进行搅拌达至少约3小时。
33.如权利要求27所述的药物组合物,其中该药物层组合物进一步包括盐酸环苯扎林、以及约50:50的丙酮:水。
34.如权利要求28所述的药物组合物,其中,该药学上可接受的水溶性聚合物包括羟丙基甲基纤维素。
35.如权利要求27所述的药物组合物,其中,该药学上可接受的不溶于水的聚合物是选自下组,其构成为:乙基纤维素、纤维素的醚类、纤维素的酯类、醋酸纤维素、丁酸纤维素、丙酸纤维素、聚乙酸乙烯酯、基于丙烯酸乙酯与甲基丙烯酸甲酯的中性共聚物类、丙烯酸与具有季铵基团的甲基丙烯酸酯类的共聚物类、pH-不敏感的含氨的甲基丙烯酸共聚物类、蜡类、乙酰化的多糖类、聚氨酯类、高分子量羟丙基甲基纤维素、聚丙烯酸酯与聚甲基丙烯酸酯聚合物类、以及它们的混合物。
36.如权利要求27所述的药物组合物,其中,该药学上可接受的不溶于水的聚合物包括乙基纤维素。
37.如权利要求27所述的药物组合物,其中,该增塑剂是选自下组,其构成为:邻苯二甲酸二乙酯、三乙酸甘油酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸乙酰基三正丁酯、癸二酸二丁酯、聚乙二醇、聚丙二醇、蓖麻油、乙酰化的单甘油酯以及乙酰化的二甘油酯类、单硬脂酸甘油酯、三乙酸甘油酯、甘油三丁酸酯、邻苯二甲酸酯类、柠檬酸酯类、甘油三丁酸酯;癸二酸酯、己二酸酯、壬二酸酯、苯甲酸酯、三氯叔丁醇、聚乙二醇、植物油、橄榄油、蓖麻油、矿物油、富马酸酯类、苹果酸酯类、草酸酯类、琥珀酸酯类、丁酸酯类、鲸蜡醇酯类、丙二酸酯类、聚山梨酸酯、甘油、N-丁基苯磺酰胺、N-甲基吡咯烷酮、以及它们的混合物。
38.如权利要求27所述的药物组合物,其中,该增塑剂包括邻苯二甲酸二乙酯。
39.如权利要求27所述的药物组合物,其中该ER包衣组合物包括溶解在溶剂中的乙基纤维素以及邻苯二甲酸二乙酯,该溶剂包括丙酮和水,丙酮/水重量比的范围为从约85/15到约98/2。
40.如权利要求27所述的药物组合物,其中,不溶于水的聚合物与增塑剂的比率是约9:1。
41.如权利要求27所述的药物组合物,其中,该药物层组合物包括盐酸环苯扎林,并且在干燥后,这些药物分层的珠粒包括从大约20wt.%到大约30wt.%的盐酸环苯扎林。
42.如权利要求40所述的药物组合物,其中,该药物层组合物包括盐酸环苯扎林,并且在干燥后,这些药物分层的珠粒包括大约25wt.%的盐酸环苯扎林。
43.如权利要求27所述的药物组合物,其中,这些IR珠粒包括大约2%的该药学上可接受的水溶性聚合物。
44.如权利要求27所述的药物组合物,其中,这些ER珠粒包括大约7%到大约12%的该药学上可接受的不溶于水的聚合物。
45.如权利要求27所述的药物组合物,其中,这些ER珠粒包括大约9%的该药学上可接受的不溶于水的聚合物以及增塑剂。
46.如权利要求27所述的药物组合物,其中,这些ER珠粒提供了在以下溶出模式中的任何时间点不偏离超过约10%的药物释放特征曲线:
当使用美国药典装置2(桨法@50rpm)在37℃下在900mL的0.1N HCl中进行测试时:
2小时后,不超过大约40%的总活性物被释放;
4小时后,从大约40%-65%的总活性物被释放;
8小时后,从大约60%-85%的总活性物被释放;并且
可任选的是,12小时后,从大约75%-85%的总活性物被释放。
47.如权利要求27所述的药物组合物,其中,当使用美国药典装置2(桨法@50rpm)在37℃下在900mL的0.1N HCl中进行测试时,这些ER珠粒在2小时后提供了大约20%到大约50%的药物释放。
48.如权利要求27所述的药物组合物,其中,所述包被步骤b)是在具有从大约6℃至17℃的露点范围的气氛下进行的。
49.如权利要求27所述的药物组合物,其中,所述固化步骤c)是在具有从大约6℃至17℃的露点范围的气氛下进行的。
50.如权利要求27所述的药物组合物,其中,所述包被步骤a)是在具有从大约6℃至17℃的露点范围的气氛下进行的。
51.如权利要求27所述的药物组合物,其中,该药物组合物包括30mg的环苯扎林HCl,并且在其一次单一口服给药之后提供了在约80%到125%的大约19.9ng/mL的环苯扎林HCl范围之内的最大血浆浓度(Cmax)、以及在约80%到125%的大约736.6ng·hr/mL范围之内的AUC0-168。
52.如权利要求27所述的药物组合物,其中,该药物组合物包括15mg的环苯扎林HCl,并且在其一次单一口服给药之后提供了在约80%到125%的大约8.3ng/mL的环苯扎林HCl范围之内的最大血浆浓度(Cmax),以及在约80%到125%的大约318.3ng·hr/mL范围之内的AUC0-168。