本发明涉及医药技术领域，具体涉及haouamine类化合物在制备防治类风湿关节炎的药物中的应用。
背景技术：
类风湿性关节炎(rheumatoidarthritis，ra)是一种病因未明的慢性、以炎性滑膜炎为主的系统性疾病。其特征是手、足小关节的多关节、对称性、侵袭性关节炎症，经常伴有关节外器官受累及血清类风湿因子阳性，可以导致关节畸形及功能丧失，属于自身免疫炎性疾病。患病早期有关节红肿热痛和功能障碍表现，到达晚期时，关节可出现不同程度的僵硬畸形，并伴有骨和骨骼肌的萎缩，极易致残。从病理改变的角度来看，类风湿性关节炎是一种主要累及关节滑膜(以后可波及到关节软骨、骨组织、关节韧带和肌键)，其次为浆膜、心、肺及眼等结缔组织的广泛性炎症性疾病。类风湿性关节炎的全身性表现除关节病变外，还有发热、疲乏无力、心包炎、皮下结节、胸膜炎、动脉炎、周围神经病变等。
目前，类风湿性关节炎的治疗方法主要是采用激素和抗代谢药物进行抗炎和免疫治疗，但是现有治疗方法的不良反应较大且难以根治。因此，寻找有效的具有免疫调节作用且副作用小的药物，对于类风湿性关节炎的治疗具有重要意义。
haouamine类化合物包括haouaminea和haouamineb，其是2002年zubía等从西班牙所属若尔岛收集的aplidiumhaouarianum海鞘类生物haouarianum的次级代谢产物中意外发现的。海鞘类生物属于脊索动物门，尾索动物亚门，广泛分布于世界各大海洋中，种类繁多。海鞘中含有许多重要的生理活性物质，是低毒、高效药物的重要来源。
相比以往发现的海鞘类天然产物，haouamine类化合物具有完全不同的化学骨架。其含有一个非常罕见的3-氮-7-对环芳烷，一个茚并四氢吡啶结构和三个手性中心，其中茚并四氢吡啶环中含有一个anti-bredt规则的双键它们共同构成极具张力的11员环芳烷骨架。通过分子模型、x-单晶衍射和计算化学等分析手段确认其高度张力来自于一个非平面且以船式构象存在的b环。
haouaminea：r＝h
haouamineb：r＝oh
根据文献报道，haouaminea和haouamineb具有良好的抗肿瘤生物活性(garridol,zubíae,ortegamj,etal.haouaminesaandb:anewclassofalkaloidsfromtheascidianaplidiumhaouarianum.jorgchem,2003,68(2):293-299)，是值得重视的高效低毒药物的重要来源。然而，申请人通过研究发现，haouaminea和haouamineb还具有良好的防治类风湿关节炎的作用，可用于制备防治类风湿关节炎的药物。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种haouamine类化合物在防治类风湿关节炎方面的应用，所述haouamine类化合物包括haouaminea和haouamineb，其结构如下：
haouaminea：r＝h
haouamineb：r＝oh
本发明另一目的在于提供所述haouamine类化合物在制备防治类风湿关节炎的药物中的应用。
本发明另一目的在于提供一种用于防治类风湿关节炎的药物组合物，其包含所述haouamine类化合物，以及药学上可接受的辅剂。
作为上述辅剂，包括填充剂、崩解剂、粘合剂、乳化剂、润滑剂、助流剂、矫味剂、矫嗅剂、着色剂中之一种或几种。
所述填充剂可选自以下物质一种或几种的组合：淀粉、可压性淀粉、糊精、蔗糖、乳糖、果糖、葡萄糖、木糖醇、甘露醇、微晶纤维素、碳酸钙、碳酸镁、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、氧化镁、氢氧化铝、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠。优选糖醇类、可压性淀粉、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、微晶纤维素。
所述崩解剂可选自以下物质一种或几种的组合：淀粉、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基甲基纤维素，以及泡腾崩解剂和表面活性剂。
所述粘合剂可选自以下物质一种或几种的组合：羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆、糊精、葡萄糖及其糖浆、蔗糖及其糖浆、乳糖及其糖浆、果糖及其糖浆、山梨醇、明胶胶浆、阿拉伯胶浆、黄蓍胶浆、微晶纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钙、聚甲基丙烯酸酯、海藻酸、海藻酸钠、聚乙二醇、胶体硅酸镁铝。
所述乳化剂可选自以下物质一种或几种的组合：泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯类、聚氧乙烯蓖麻油类、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、月桂酸聚乙二醇甘油酯、硬脂酸聚乙二醇甘油酯。
所述润滑剂可选自以下物质一种或几种的组合：硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸锌、滑石粉、单硬脂酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、十二烷基硫酸镁、聚乙二醇、硬脂基富马酸钠。
所述助流剂可选自以下物质一种或几种的组合：胶体二氧化硅、粉状纤维素、三硅酸镁、滑石粉。
可利用常用的制剂技术，将本发明所述药物组合物作为片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、液剂、乳剂、悬浮剂、软膏剂、注射剂、皮肤贴剂等的口服或非口服用药物制备。
在根据本发明的药物组合物中，haouamine类化合物的量可以占组合物总重量的0.01％到50％，优选0.1％到10％，更优选0.5％至5％，最优选1％至2％。
在本发明一个优选的实施方案中，所述药物组合物按组合物总重量计包含：haouamine类化合物0.01％到50％，填充剂10％至80％，崩解剂10％至50％，乳化剂5％至30％，润滑剂及助流剂0.1％至30％。
在本发明一个优选的实施方案中，所述药物组合物包含：haouamine类化合物、糊精、交联羧甲基纤维素钠、泊洛沙姆、滑石粉。
在本发明一个优选的实施方案中，所述药物组合物包含：haouamine类化合物、乳糖、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁、粉状纤维素。
对于成人患者，本发明所述haouamine类化合物能够以口服或非口服的方式将作为1天的给予量的0.001mg至500mg、1天1次或分为数次来给予。应予说明，该给予量可根据治疗对象的疾病的种类、患者的年龄、体重、症状等适当增减。
根据本发明所公开，haouaminea和haouamineb对于弗氏完全佐剂致炎的大鼠足趾肿胀具有明显的消肿抗炎作用，对于胶原诱导的类风湿性关节炎具有明显的抑制作用，且效果优于双氯灭痛，因此可用于防治类风湿性关节炎。
具体实施方式
在下文中更详细地描述了本发明以有助于对本发明的理解。
应当理解的是，在说明书和权利要求书中使用的术语或词语不应当理解为具有在字典中限定的含义，而应理解为在以下原则的基础上具有与其在本发明上下文中的含义一致的含义：术语的概念可以适当地由发明人为了对本发明的最佳说明而限定。
实施例1
处方：
制备：将上述辅料分别粉碎过60目筛；将haouaminea与泊洛沙姆188充分混合后，与糊精、交联羧甲基纤维素钠过筛混合，以干法制粒的方法制备为颗粒，包括压制为大片，再进行粉碎、过14目筛整粒，加入滑石粉压片，即得，制成1000片。
实施例2
处方：
制备：将上述辅料分别粉碎过60目筛；将haouamineb与十二烷基硫酸钠充分混合后，与乳糖、羧甲基淀粉钠过筛混合，加入硬脂酸镁和粉状纤维素压片，即得，制成1000片。
药理活性试验实施例：
1、本发明化合物对sd大鼠足趾致炎后的抗炎作用试验
将乳酪分枝杆菌研磨后与液体石蜡混合，配成10mg/ml，高压灭菌后制成弗氏完全佐剂。取雄性180g-220g的sd大鼠80只，随机分为8组，即模型组、阳性对照组、实验组(haouaminea和haouamineb低剂量、中剂量、高剂量)，每组10只，将0.1ml弗氏完全佐剂皮内注射左后足趾内，自佐剂注射后第16天，大鼠左后足肿胀明显。实验组分别给予低剂量(5.0mg/kg)、中剂量(10.0mg/kg)、高剂量(20.0mg/kg)的haouaminea和haouamineb灌胃给药，阳性对照组给予双氯灭痛20mg/kg，模型组给予等体积的蒸馏水，每日1次，连续7天，在佐剂注射后第16、22天，测量大鼠左后足趾肿胀度。肿胀率(％)＝(给药后第7天足趾体积-致炎前足趾体积)/致炎前足趾体积×100％。结果列于以下表1中。
表1：haouamine类化合物对大鼠佐剂致炎的抗炎效果(n＝10)
与模型组比较，*p<0.05，**p<0.01；与阳性对照组比较，#p<0.05
从表1所示试验结果可以看出，haouaminea和haouamineb中、高剂量组对大鼠弗氏完全佐剂所致足趾肿胀具有显著的抑制作用，其效果与空白组相比具有极显著差异(p<0.01)；高剂量组与相同剂量的阳性对照双氯灭痛组相比，抑制作用更佳，且具有显著差异(p<0.05)，表明haouamine类化合物对于弗氏完全佐剂致炎的大鼠足趾肿胀具有明显的消肿抗炎作用，提示本发明化合物具有优异的抗炎作用，且效果优于双氯灭痛。
2、本发明化合物对小鼠类风湿性关节炎的治疗结果
取雄性180g-220g的sd大鼠90只，随机分为9组，即正常组、模型组、阳性对照组、实验组(haouaminea和haouamineb低剂量、中剂量、高剂量)，每组10只。除正常组外，其余各组大鼠按照以下方法制备类风湿性关节炎大鼠模型：将鸡ii型胶原溶于醋酸，配制成2mg/ml溶液，低温保存备用。将鸡胶原醋酸溶液与等体积的佛氏完全佐剂在低温下充分混合，形成乳剂。将0.1ml乳剂注射到大鼠尾部皮下。在第21天，再用佛氏不完全佐剂代替佛氏完全佐剂配制乳剂，在尾部皮下的另一位置注射0.1ml第二种乳剂。6-8周后得到典型的类风湿性关节炎大鼠模型。在类风湿性关节炎大鼠模型建成后，再分别给药。实验组分别给予低剂量(5.0mg/kg)、中剂量(10.0mg/kg)、高剂量(20.0mg/kg)的haouaminea和haouamineb灌胃给药，阳性对照组给予双氯灭痛20mg/kg，正常组和模型组给予等体积的蒸馏水，从第二次免疫前一天(第20天)至第34天，每日1次。在给药2周后，用卡尺测量其关节炎的关节体积。用大鼠给药后关节体积为疗效指标，求出大鼠用药后的抑制率。抑制率＝(模型组关节体积增加值-给药组关节体积增加值)/(模型组关节体积增加值-正常组关节体积增加值)×100％。
表2：haouamine类化合物对大鼠类风湿性关节炎的治疗结果(n＝10)
与模型组比较，*p<0.05，**p<0.01；与阳性对照组比较，#p<0.05
从表2所示试验结果可以看出，haouaminea和haouamineb中、高剂量组的关节体积均比模型组有明显缩小，其效果与空白组相比有极显著差异(p<0.01)；高剂量组与相同剂量的阳性对照双氯灭痛组相比，缩小程度更多，且具有显著差异(p<0.05)，表明haouamine类化合物对于胶原诱导的类风湿性关节炎具有明显的抑制作用，提示本发明化合物具有优异的抑制类风湿性关节炎病变的作用，且效果优于双氯灭痛。
上述药理试验表明，haouaminea和haouamineb对于弗氏完全佐剂致炎的大鼠足趾肿胀具有明显的消肿抗炎作用，对于胶原诱导的类风湿性关节炎具有明显的抑制作用，且效果优于双氯灭痛，因此可用于防治类风湿性关节炎。
以上描述了本发明优选实施方式，然其并非用以限定本发明。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。