本发明涉及一种加米霉素的组合物以及应用，属于兽药领域。
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：猪呼吸道疾病是我国规模化猪场的常发病、多发病，一年四季均有发生，尤其是季节交替时，有的猪场发病率高达40％-80％，其中直接死亡率可达20％。其危害性极大，不但造成猪的直接死亡，而且会引起猪群增重缓慢，出栏延迟等现象。引起猪呼吸系统疾病的病原微生物很多，其中包括的细菌性病原，主要是肺炎支原体、支气管波氏杆菌、放线杆菌、多杀性巴氏杆菌、副猪嗜血杆菌、链球菌、沙门氏菌、附红细胞体及弓形体等。这些病原都会对肺组织造成损伤，如果在猪场不同程度存在，在一定条件下就会导致呼吸道疾病的发生。呼吸道疾病给养禽业的发展造成的危害一直为人们所关注，其死亡率一般在10％-40％，引起产蛋率下降20％左右，甚者下降50％。据国外学者的一项专题调查统计，南美北部的养鸡户中，呼吸道疾病的治疗支出费用占所有疾病总支出的59％，其中死亡支出为46.56％，药物支出占治疗费用的65％。可见，呼吸道疾病给养殖业造成了严重的经济损失。大环内酯类抗生素是用于治疗畜禽呼吸道感染的常用药物。第一个大环内酯类抗生素红霉素在美国使用以来，大环内酯类抗生素作为青霉素过敏病人上、下呼吸道及软组织感染治疗的适宜替代性药物应用于临床，现今也广泛用于动物疾病的治疗。可是早期大环内酯类抗生素主要存在以下缺陷：抗菌谱较窄，还有许多革兰氏阴性杆菌因大环内酯类抗生素不能有效穿过其菌体外层膜而治疗效果不好。为克服这些缺陷，国内外研发了一系列新型大环内酯类抗生素。加米霉素是法国梅里亚国际有限公司(merialltd.)研发的最新动物专用大环内酯类半合成抗生素，主要用于预防和治疗由溶血性曼氏杆菌、巴氏杆菌和嗜组织菌等病原菌引起的非泌乳牛和猪的呼吸系统疾病。目前已有商品名为zactran的注射液(规格：150mg/ml)在欧盟国家批准上市销售。加米霉素具有动物专用、单次给药、吸收迅速、生物利用度高、低残留、安全高效等优点，在畜禽养殖生产中具有非常广阔的应用前景。目前国内治疗猪和禽细菌性呼吸道疾病主要使用氟苯尼考注射液、头孢类注射液、盐酸多西环素注射液、长效土霉素注射液等，同时常用氟苯尼考、支原净、泰乐菌素、替米考星、金霉素、盐酸多西环素、磺胺类药物拌料或饮水等。这些药物在使用初期都取得了良好的效果，使用中一般需要多次重复给药才能发挥药效。然而随着使用时间的延长，在很多地区出现了不同程度的耐药性，治疗效果在逐渐降低。另外由于大量使用抗生素使得猪肉、肝、肾等制品中的兽药残留问题日益突出。因此开发新型大环内酯类抗生素具有现实意义。新型动物专用抗生素加米霉素注射液的开发与应用，较好地解决了畜禽呼吸道疾病对养殖业的困扰，但是畜禽养殖业目前集约化养殖程度越来越高，注射给药劳动强度非常大，限制了其应用，市场急需一种既能保持长效，又能适合群体给药的药物，因此开发一种加米霉素口服溶液、可溶性粉或颗粒非常必要。技术实现要素：本发明提供了一种加米霉素溶液剂，其能通过口服方式给药，能有效地治疗和预防多种细菌性感染。本发明还提供了一种加米霉素可溶性粉剂。本发明还提供了一种加米霉素可溶性颗粒剂。加米霉素具有抗菌活性强、抗菌谱广、动物专用、超长半衰期和单次给药完成整个治疗过程等优点，现已被美国、加拿大和欧盟批准和使用，发达国家所接受，为治疗猪和牛呼吸道感染的一线药物，创造了良好的经济和社会效益。目前，加米霉素药效强于广泛使用的泰乐菌素、替米考星等大环内脂类抗生素，且原料本身具有长效性，本发明制备的加米霉素溶液剂可通过饮水方式给药、可溶性粉剂或颗粒剂拌料或饮水给药，使用方便，有效作用时间长，对畜禽猪呼吸道治疗既省时省力，又能起到很好的治疗效果。同时能够减少耐药菌的产生，减少抗生素残留超标问题发生。因此，本发明的加米霉素溶液剂、可溶性粉剂或颗粒剂不仅具有广阔的市场前景，同时可使我国的兽药研发水平跟上国际潮流，提高我国对猪、牛和家禽的呼吸道感染适应症的预防和治疗能力，也能提高国产药物在畜禽家畜用抗生素市场的地位。具体实施方式以下，对本发明的实施方式进行说明。本发明涉及一种加米霉素组合物，使用加米霉素可溶性盐制备成溶液剂、可溶性粉剂和颗粒剂。本发明涉及一种加米霉素溶液剂，所述加米霉素溶液剂由加米霉素可溶性盐1％-40％、助溶剂5％-10％、络合剂2％-10％、稳定剂1％-3％、余量为水组成。作为本发明的一种实施方式，所述加米霉素可溶性盐选自加米霉素富马酸盐、加米霉素酒石酸盐、加米霉素磷酸盐、加米霉素盐酸盐、加米霉素甲磺酸盐、加米霉素葡萄糖酸盐、加米霉素柠檬酸盐、加米霉素乳酸盐、加米霉素谷氨酸盐、加米霉素乳糖醛酸钙、加米霉素维生素c酸钙中的一种或几种。作为本发明的一种实施方式，所述助溶剂选自吐温-80、司盘-80、苯甲酸钠，水杨酸钠，对氨基苯甲酸、乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或几种。作为本发明的一种实施方式，所述络合剂选自乙二胺四乙酸钠、乙二胺四乙酸钙钠盐、2-环己二胺四乙酸钠中的一种或几种。作为本发明的一种实施方式，所述稳定剂选自无机酸或有机酸，优选为盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、柠檬酸、酒石酸、三氟乙酸中的一种或几种。本发明涉及一种加米霉素可溶性粉剂，所述加米霉素可溶性粉剂包含：加米霉素可溶性盐0％-40％，助溶剂0-30％，稳定剂0-30％，余量为载体；且当所述助溶剂含量为0时，所述稳定剂含量不小于10％；当所述稳定剂含量为0时，所述助溶剂含量不小于5％。作为本发明的一种实施方式，所述加米霉素组合物为加米霉素可溶性粉剂，包含：加米霉素可溶性盐1％-40％，助溶剂1-30％，稳定剂1-30％，余量为载体。作为本发明的一种实施方式，所述加米霉素可溶性盐选自加米霉素富马酸盐、加米霉素酒石酸盐、加米霉素磷酸盐、加米霉素盐酸盐、加米霉素甲磺酸盐、加米霉素葡萄糖酸盐、加米霉素柠檬酸盐、加米霉素乳酸盐、加米霉素谷氨酸盐、加米霉素乳糖醛酸钙、加米霉素维生素c酸钙中的一种或几种。作为本发明的一种实施方式，所述助溶剂选自l-酒石酸、d-酒石酸、d,l-酒石酸、柠檬酸、月桂基硫酸、葡糖酸、苹果酸、谷氨酸、色氨酸中的一种或几种。作为本发明的一种实施方式，所述稳定剂选自磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、酒石酸钾、酒石酸钠中的一种或几种。作为本发明的一种实施方式，所述载体选自蔗糖、葡萄糖、乳糖、玄明粉、可溶性淀粉中的一种或几种。本发明涉及一种加米霉素可溶性颗粒剂，所述加米霉素可溶性颗粒剂包含：加米霉素可溶性盐1％-40％，粘合剂0.5％-10％，辅料50％-98.5％。作为本发明的一种实施方式，所述加米霉素可溶性盐选自加米霉素富马酸盐、加米霉素酒石酸盐、加米霉素磷酸盐、加米霉素盐酸盐、加米霉素甲磺酸盐、加米霉素葡萄糖酸盐、加米霉素柠檬酸盐、加米霉素乳酸盐、加米霉素谷氨酸盐、加米霉素乳糖醛酸钙、加米霉素维生素c酸钙中的一种或几种。作为本发明的一种实施方式，所述粘合剂选自聚乙二醇、聚维酮、羧甲基纤维素钠、明胶、淀粉浆、糖浆、卡波姆中的一种或几种。作为本发明的一种实施方式，所述辅料选自糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、山梨醇、甘露醇、泊洛沙姆、可溶性淀粉中的一种或者几种。本发明还涉及一种制备所述加米霉素可溶性颗粒剂的方法，所述方法包括：步骤(1)将所述加米霉素可溶性盐、辅料分别用80-200目的筛过筛；步骤(2)将所述粘合剂溶解在水或乙醇溶液中得到2wt％-10wt％的粘合剂溶液；步骤(3)将所述步骤(1)中的过筛的加米霉素可溶性盐与辅料充分混合，将所述混合后的混合物加入步骤(2)中制备的粘合剂溶液，制备成软材；以及步骤(4)将所述步骤(3)中制备好的软材过20-30目筛，干燥后再过10-15目筛整粒。作为本发明的一种实施方式，所述步骤(4)中所述干燥过程是采用50-70℃鼓风干燥。本发明还涉及所述加米霉素溶液剂、加米霉素可溶性粉剂、加米霉素可溶性颗粒剂在制备用于治疗畜禽呼吸道疾病的药物中的应用。作为本发明的一种实施方式，所述畜禽呼吸道疾病包括禽巴氏杆菌病、鸡毒支原体病、猪支原体肺炎、猪传染性胸膜肺炎。下面结合具体的实施方式对本发明作进一步详细说明。实施例1加米霉素溶液剂的制备包括以重量份计的以下组分：加米霉素酒石酸盐15％吐温-805％乙二胺四乙酸钠4％柠檬酸2％注射用水定容至100ml。具体操作步骤为：将酒石酸加米霉素15g(以加米霉素计)加入到80ml注射液用水中，搅拌使溶解，加入5g吐温-80，搅拌均匀，加入精密称取的柠檬酸2g，搅拌均匀。加入水适量定容至100ml。实施例2加米霉素溶液剂的制备包括以重量份计的以下组分：加米霉素富马酸盐15％司盘-805％乙二胺四乙酸钠5％磷酸1％注射用水定容至100ml。加米霉素溶液剂其他实施例，包括以重量份计的以下组分见表1：表1加米霉素溶液剂其他实施例实施例3实施例4实施例5实施例6加米霉素磷酸盐1％———加米霉素甲磺酸盐—10％——加米霉素乳酸盐———20％加米霉素乳糖醛酸钙——40％—苯甲酸钠5％———丙二醇——6％—聚乙二醇———8％二甲基甲酰胺—5％——盐酸1％———酒石酸三氟乙酸—1％——磷酸———2％乙二胺四乙酸钙——3％—实施例7加米霉素可溶性盐可溶性粉剂的制备其包括以重量百分比计的以下组分：加米霉素甲磺酸盐10％l-酒石酸5％酒石酸钠10％加入玄明粉适量混合均匀，干燥，过80目筛。实施例8加米霉素可溶性盐可溶性粉剂的制备其包括以重量百分比计的以下组分：加米霉素富马酸盐15％柠檬酸5％磷酸二氢钾10％加入蔗糖适量混合均匀，干燥，过80目筛。加米霉素可溶性盐可溶性粉其他实施例，包括以重量份计的以下组分见表2：表2加米霉素可溶性盐可溶性粉剂其他实施例实施例14加米霉素可溶性盐颗粒剂的制备其包括以重量百分比计加米霉素磷酸盐20％聚维酮2％糊精78％具体操作步骤为:1)过筛:将配方中的磷酸加米霉素200g(以加米霉素计)、聚维酮20g，分别用80-200目的筛过筛备用；2)溶解:将粘合剂聚维酮溶解在水中得到质量浓度为10％的粘合剂溶液；3)混合:将步骤1)中的磷酸加米霉素与辅料先进行充分的混合，得混合物，并加入粘合剂溶液，制备成软材；4)干燥、造粒:将制备好的软材过20-30目筛，干燥后再过10-15目筛整粒后分装，即得。实施例15加米霉素可溶性盐颗粒剂的制备以重量百分比计加米霉素乳酸盐30％羧甲基纤维素钠5％蔗糖辅料65％其制备过程具体见实施例14。实施例16加米霉素可溶性盐颗粒剂的制备其包括以重量百分比计加米霉素葡萄糖酸钙15％聚乙二醇5％可溶性淀粉80％。其制备过程具体见实施例14。实施例17本发明加米霉素组合物临床疗效实验验证以下通过动物实验说明本发明加米霉素可溶性盐溶液的临床疗效。1.本发明加米霉素组合物治疗禽巴氏杆菌病效果1.1试验鸡群由洛阳郊区某aa商品肉鸡场25日龄肉鸡2400只，开始出现精神极度沉郁，羽毛松乱，缩颈闭眼，不愿走动，离群呆立或卧下，有些病鸡出现腹泻，并陆续开始出现死亡。至24h后，鸡大部分基木不摄食，很少饮水，昏睡，拉黄色或灰白色稀粪，经剖检和显微镜革兰氏染色确诊为禽巴氏杆菌病。1.2鸡群的分组与处理禽巴氏杆菌病肉鸡2400只，随机分成4组，每组600只，作如下处理。第1组:使用实施例1制备的加米霉素溶液剂治疗组，饮水给药用量0.4ml/l(相当于60mg加米霉素/l)3d/次，连续用2次。第2组:使用实施例7制备的加米霉素可溶性粉剂治疗组，饮水给药用量0.6g/l(相当于60mg加米霉素),3d/次，连续用2次。第3组:使用实施例16制备的加米霉素可溶性颗粒剂治疗组，饮水给药用量0.6g/l(相当于60mg加米霉素),3d/次，连续用2次。第4组(600只):泰乐菌素治疗组，饮水给药用量60mg泰乐菌素/l,每天1次，连用6d注意:饮水用药是自由饮水，现配现用。1.3疗效判断标准1.3.1死亡率试验期间，出现禽巴氏杆菌感染的典型症状并死亡，剖检见典型病变特征，细菌检查阳性判定为感染死亡。根据死亡数计算死亡率。1.3.2有效率试验鸡经饮水给药治疗后，治愈的和没有死亡但有临床表现的鸡均判定为有效。试验结束后根据每组存活鸡数占试验鸡数的比例计算有效率。1.4试验结果表3本发明的加米霉素组合物治疗禽巴氏杆菌病效果和对照组比较2.本发明加米霉素组合物对鸡毒支原体病治疗效果2.1试验动物选用江苏某规模化养鸡场自然发病鸡，临床表现为精神沉郁，食欲下降，两翼下垂，离群呆立，腹泻，喘气咳嗽，流鼻涕，气管罗音，张口伸颈呼吸。经pcr病原检测，确诊为鸡毒支原体感染。2.2动物分组选择200只试验鸡，随机分成4组，每组50只。第4组实施例2加米霉素溶液剂治疗组饮水给药0.6ml/l(相当于60mg加米霉素/l),3d/次，连续用2次；使用实施例10加米霉素可溶性粉剂治疗组，饮水给药0.6g/l(相当于60mg加米霉素),3d/次，连续用2次。实施例16加米霉素可溶性颗粒剂治疗组，饮水给药0.4g/l(相当于60mg加米霉素),3d/次，连续用2次。第4组为酒石酸泰乐菌素组，0.5g/l饮水给药。2.3疗效观察2.3.1临床观察每天对试验鸡进行临床观察，观察其精神状况、食欲情况、是否咳嗽、腹泻等情况，并统计成活率。3.试验结果表4本发明的加米霉素组合物治疗鸡毒支原体病效果和对照组比较组别治愈率好转率无效率实施例4加米霉素溶液剂治疗组92％2％4％实施例10加米霉素可溶性粉剂治疗组94％4％2％实施例16加米霉素可溶性颗粒剂治疗组90％6％4％酒石酸泰乐菌素组治疗组86％6％8％3.本发明加米霉素药物组合物对猪支原体肺炎的治疗效果3.1发病动物选择上海郊区某规模化猪场自然发病的断奶仔猪，临床上表现为不同程度的气喘、咳嗽和呼吸困难，有明显的腹式呼吸，体温无明显变化，精神不振，皮毛粗乱无光泽。3.2分组及用药方法将挑选的60头试验猪，随机分成4组，每组15头。实施例2加米霉素溶液剂治疗组，饮水给药用量0.4ml/l(相当于60mg加米霉素/l),3d/次，连续用2次。实施例8加米霉素可溶性粉剂治疗组,饮水给药用量0.4g/l(相当于60mg加米霉素/l),3d/次，连续用2次。实施例15加米霉素可溶性颗粒剂治疗组(5mg/kgbw)，饮水给药用量0.2g/l(相当于60mg加米霉素/l),3d/次，连续用2次。20％替米考星预混剂组用剂量为拌料给药0.4g/kg，每天一次，7天为一疗程，连续使用2个疗程。3.3疗效观察3.3.1临床观察每天对试验猪进行临床观察，记录其精神状况、死亡情况、是否咳嗽、食欲等情况，并统计其治疗情况。3.3.2疗效判定标准治愈:以食欲、体温恢复正常，咳嗽、喘气消失者为治愈。好转:用药数天后，以临床症状有所减轻，但没有完全痊愈的为好转。无效:经投药数天后，临床症状没有缓解，或治疗期间死亡者，可视为无效。3.3.3体重:试验开始和试验结束时进行个体称重，计算增重率。3.4试验结果表5本发明的加米霉素组合物治疗猪支原体肺炎效果和对照组比较4.本发明加米霉素药物组合物对猪传染性胸膜肺炎的治疗效果4.1发病动物分别对洛阳市周边地区10个规模化生猪养殖场内疑似发生猪传染性胸膜肺炎的病猪进行筛选，经临床检查、病理剖检诊断、实验室检验确诊为猪传染性胸膜肺炎的病猪为给药对象。选择80头猪进行试验，随机分为4组，试验组每组20头。4.2动物分组实施例6加米霉素溶液剂治疗组，饮水给药用量0.3ml/l(相当于60mg加米霉素/l),3d/次，连续用2次。实施例11加米霉素可溶性粉剂治疗组,饮水给药用量0.4g/l(相当于60mg加米霉素/l),3d/次，连续用2次。实施例14加米霉素可溶性颗粒剂治疗组，饮水给药用量0.3g/l(相当于60mg加米霉素/l),3d/次，连续用2次。20％替米考星预混剂组用剂量为拌料给药0.4g/kg，每天一次，7天为一疗程，连续使用2个疗程。4.3疗效评价指标根据取得的试验动物的死亡率、有效率和治愈率数据，对各组数据进行比较。死亡率:试验中死亡猪的头数(经生化鉴定证明为app感染而死)占各组猪总头数的比例。有效率：有效猪头数占每组猪总头数的比例。凡在试验期间，猪经用药后精神状态、食欲、呼吸有明显好转，体重较用药前增加者，均视为有效。治愈率：治愈猪头数占每组猪总头数的比例。凡在试验期间，猪经用药后精神状态、食欲、呼吸恢复正常，不再出现咳嗽、张口呼吸等临床症状，均属于治愈。4.4试验结果表5本发明的加米霉素组合物治疗猪传染性胸膜肺炎效果和对照组比较组别死亡率有效率治愈率实施例6加米霉素溶液剂治疗组5.0％95％90.0％实施例11加米霉素可溶性粉剂治疗组0100％95.0％实施例14加米霉素可溶性颗粒剂治疗组5.0％％95％95.0％替米考星预混剂治疗组10.0％90％85.0％从上述实施例可见，本发明通过制备成加米霉素溶液剂、加米霉素可溶性粉剂或颗粒剂适合群体给药，与注射液相比省时省力。由于加米霉素原料在猪体内代谢具有超长半衰期(半衰期在猪体内为4天)，能够实现给药一次3天有效，解决由于每天一次大量使用抗生素照成的食品安全问题。而本发明的加米霉素组合物对引起猪细菌性呼吸道疾病的病原微生物及其敏感，减少了抗生素的使用量，同时能够减少耐药菌的产生，治疗效果比同类产品治愈率高5％-15％。以上所述仅是本发明的优选实施例而已，并非对本发明做任何形式上的限制，虽然本发明已以优选实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案的范围内，当可利用上述揭示的技术内容作出些许更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。当前第1页12