一种补血中药组合物颗粒及其在化疗引起的骨髓损伤中的应用的制作方法

文档序号：11203983阅读：493来源：国知局

本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种补血中药组合物颗粒及其在化疗引起的骨髓损伤中的应用。

背景技术：

肿瘤目前已经是中国最常见的致死病症之一，世界癌症报告估计，2012年中国癌症发病人数为306.5万，约占全球发病的五分之一；癌症死亡人数为220.5万，约占全球癌症死亡人数的四分之一。当前我国癌症发病率、死亡率呈持续增长趋势。更为严峻的是，这种势头并未得到有效的遏制。国家癌症中心肿瘤流行病学研究员代敏介绍，今后20年，我国癌症的发病数和死亡数还将持续上升：根据国际癌症研究署预测，如不采取有效措施，我国癌症发病数和死亡数到2020年将上升至400万人和300万人；2030年将上升至500万人和350万人。

目前，癌症治疗方法主要包括手术、放疗和化疗，以化学药物治疗成为了许多晚期肿瘤患者的选择。但是大多数化疗药物是通过损伤细胞核dna或干扰dna的合成而起到杀伤细胞作用，因而对于分裂繁殖旺盛的正常组织细胞(如胃肠道上皮细胞、骨髓造血干细胞、生殖细胞及生发细胞等)均有杀伤作用，也就是它在杀伤肿瘤细胞的同时亦带来较多副反应，产生胃肠道反应、骨髓抑制、脱发、疲劳、免疫抑制或心、肾、神经系统的损害。临床中骨髓抑制是肿瘤化疗引起的常见的毒性反应，其表现为不同程度的贫血、出血及感染，造成肿瘤患者不能按时足量完成化疗，甚至可导致患者发生严重感染而死亡。

治疗化疗引起的骨髓抑制的常规疗法有集落刺激因子注射、西药口服、中医疗法等，其中以集落刺激因子注射最为常用，可以起到一定的预防和治疗作用，帮助度过骨髓抑制期，起效快，可以迅速提高血三系，但是疗效维持时间较短，需要其他药物序贯治疗配合，且价格昂贵，且常伴随骨痛、发热等不良反应，限制了其临床应用；西药通过口服利血生、鲨肝醇等治疗化疗所致骨髓抑制，起效缓慢，疗效短暂，可用于轻症患者或者预防用药，而重症患者往往效果不理想；中医疗法虽然起效相对较慢，但是具有稳定性强、副作用小的特点，可以单独用于化疗引起的骨髓抑制的防治，亦可和集落刺激因子注射联合或序贯使用，提高总体疗效，且中医药与西药相比具有价廉、高效、稳定、持久等优点，同时可以提高机体免疫力，应用较广。

文献报道补血活血类药物如黄芪、当归、人参、红景天等都具有恢复造血功能的作用，可用于治疗骨髓抑制。但目前研究补血类复方减轻骨髓抑制促进骨髓造血机能的具体机制还不十分清楚，且中药成分较为复杂，中药与化疗药物的相互作用也十分复杂，其机制不明确，一些中药在减轻化疗毒性反应的同时，不排除其通过影响化疗药物的代谢降低其抗肿瘤作用的可能。强骨生血颗粒具有滋补肝肾、填髓壮骨、益气生血的功能，目前国内尚未见有强骨生血配方颗粒剂型药品，也未见有文献报道利用强骨生血颗粒剂治疗放化疗引起的骨髓损伤的应用。

技术实现要素：

本发明要解决的技术问题是克服上述缺陷，提供一种补血中药组合物颗粒及其在化疗引起的骨髓损伤中的应用。

为了解决上述技术问题，本发明的技术方案为：

本发明的目的之一是提供一种补血中药组合物颗粒，包括如下重量份的原料：骨液600～800份、黄芪70～100份、党参40～65份、大枣30～45份、黑木耳15～30份、灵芝10～20份、蔗糖100～120份、糊精10～20份、橘子香精1～5份。

优选的，一种补血中药组合物颗粒，包括如下重量份的原料：骨液675份、黄芪80份、党参50份、大枣35份、黑木耳20份、灵芝15份、蔗糖100份、糊精20份、橘子香精1份。

本发明的目的之二是提供一种补血中药组合物颗粒的制备方法，包括如下步骤：

(1)按重量比称取黄芪、党参、大枣、黑木耳、灵芝，加入6～12倍药材重量的水煎煮1～3次，合并煎液，过滤，将滤液减压浓缩至相对密度为1.20～1.28的清膏，干燥、粉碎；

(2)取骨液，减压浓缩至相对密度为1.20～1.25的清膏，干燥、粉碎；

(3)将步骤(1)、(2)得到的两种清膏粉合并、混匀，按重量比加入蔗糖、糊精、橘子香精，搅拌混匀，40～60℃干燥，制成颗粒；

(4)将步骤(3)所得颗粒检验，分装，即得成品。

优选的，步骤(1)所述的水煎煮为2次，第一次1～3h，第二次1～2h。

优选的，步骤(1)所述的减压浓缩的温度为60～75℃，压力为-0.06～-0.08mpa。

优选的，步骤(2)所述的减压浓缩的温度为60～75℃，压力为-0.06～-0.08mpa。

本发明的目的之三是提供一种补血中药组合物颗粒在化疗引起的骨髓损伤中的应用。

与现有技术相比本发明的有益效果是：

1、本发明补血中药组合物颗粒制备工艺细化工艺参数如：加水量、提取次数、提取时间、浓缩温度等，能更加好的控制补血中药组合物颗粒的质量。

2、本发明补血中药组合物颗粒中、高剂量能明显升高骨髓损伤模型小鼠外周血rbc、hgb数量，高剂量能明显升高wbc数量补血中药组合物颗粒高剂量能明显改善模型小鼠骨髓增生评分，明显升高给药后7天小鼠体重。补血中药组合物颗粒中剂量能明显升高骨髓损伤模型小鼠外周血rbc数量，高剂量能明显升高外周血wbc、rbc、plt数量。

3、本发明补血中药组合物颗粒添加了糊精、橘子香精等矫味剂，口感酸甜，患者依从性好。

附图说明

图1补血中药组合物颗粒对小鼠骨髓损伤模型骨髓有核细胞数的影响(×400)。

图2补血中药组合物颗粒对小鼠骨髓损伤模型骨髓有核细胞数的影响(×400)。

具体实施方式

下面对本发明的具体实施方式作进一步说明。在此需要说明的是，对于这些实施方式的说明用于帮助理解本发明，但并不构成对本发明的限定。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。

实施例1

一种补血中药组合物颗粒的制备方法，包括如下步骤：

(1)按重量比称取黄芪70份、党参40份、大枣30份、黑木耳15份、灵芝10份，加入6倍药材重量的水煎煮1次，煎煮3h，合并煎液，过滤，将滤液在温度为60℃，压力为-0.06mpa减压浓缩至相对密度为1.20的清膏，干燥、粉碎；

(2)取600份骨液，在温度为60℃，压力为-0.06mpa减压浓缩至相对密度为1.20的清膏，温度为60℃，压力为-0.06mpa，干燥、粉碎；

(3)将步骤(1)、(2)得到的两种清膏粉合并、混匀，按重量比加入蔗糖100份、糊精10份、橘子香精3份，搅拌混匀，40℃干燥，制成颗粒；

(4)将步骤(3)所得颗粒检验，分装，即得成品。

实施例2

一种补血中药组合物颗粒的制备方法，包括如下步骤：

(1)按重量比称取黄芪80份、党参50份、大枣35份、黑木耳20份、灵芝15份，加入8倍药材重量的水煎煮2次，第一次煎煮2h，第二次煎煮1.5h，合并煎液，过滤，将滤液在温度为70℃，压力为-0.06mpa下减压浓缩至相对密度为1.25的清膏，干燥、粉碎；

(2)取675份骨液，将滤液在温度为70℃，压力为-0.06mpa下减压浓缩至相对密度为1.20的清膏，干燥、粉碎；

(3)将步骤(1)、(2)得到的两种清膏粉合并、混匀，按重量比加入蔗糖100份、糊精20份、橘子香精1份，搅拌混匀，50℃干燥，制成颗粒；

(4)将步骤(3)所得颗粒检验，分装，即得成品。

实施例3

一种补血中药组合物颗粒的制备方法，包括如下步骤：

(1)按重量比称取黄芪100份、党参65份、大枣45份、黑木耳30份、灵芝20份，加入12倍药材重量的水煎煮3次，第一次煎煮1h，第二次煎煮1h，第二次煎煮1h，合并煎液，过滤，将滤液在温度为75℃，压力为-0.08mpa下减压浓缩至相对密度为1.28的清膏，干燥、粉碎；

(2)取骨液800份，在温度为75℃，压力为-0.08mpa下减压浓缩至相对密度为1.25的清膏，干燥、粉碎；

(3)将步骤(1)、(2)得到的两种清膏粉合并、混匀，按重量比加入蔗糖120份、糊精20份、橘子香精5份，搅拌混匀，60℃干燥，制成颗粒；

(4)将步骤(3)所得颗粒检验，分装，即得成品。

本发明实施例2补血中药组合物颗粒对化疗药物引起的骨髓损伤的实验研究：

1.补血中药组合物颗粒对环磷酰胺致小鼠骨髓损伤模型的影响(预防给药)

1.1.1造模与分组

balb/c小鼠60只，雌雄各半，体重18～22g，按性别体重随机分为6组，每组10只动物，即：正常对照组、模型对照组、阿胶补血颗粒组(1.04g/kg)、补血中药组合物颗粒低(1.5g/kg)、中(3.0g/kg)、高剂量组(6.0g/kg)。各给药组小鼠按20ml/kg灌胃给予相应剂量药液，1次/日，连续30天，正常对照组和模型对照组灌胃给予等体积蒸馏水。于第26天给药后1h，除正常对照组外，其余各组小鼠腹腔注射80mg/kg环磷酰胺，连续注射5天。末次给予环磷酰胺24h后称重并眼眶取血检测血常规，取股骨骨髓，制备骨髓涂片。

1.1.2检测指标

1.1.2.1外周血检测：采用血球分析仪测定血常规，包括白细胞(wbc)计数、血小板(plt)计数、红细胞(rbc)计数、血红蛋白(hgb)。

1.1.2.2骨髓检查：取左侧股骨用镊子将骨髓挤出，与少量小牛血清混匀，制备骨髓涂片，瑞氏染液染色。骨髓象检测是用细胞形态学检查的方法来观察骨髓中细胞的数量和质量的变化，借以了解造血功能。可以在显微镜下观察有核细胞均数来判断骨髓增生程度，骨髓增生程度分为5级，分级与记分标准见表1。

表1骨髓增生程度分级与记分标准

1.2补血中药组合物颗粒对环磷酰胺致小鼠骨髓损伤模型的影响(治疗给药)

1.2.1造模与分组

balb/c小鼠72只，雌雄各半，体重18～22g，动物按性别体重随机分为6组，每组12只动物，即：正常对照组、模型对照组、阿胶补血颗粒组(1.04g/kg)、补血中药组合物颗粒低(1.5g/kg)、中(3.0g/kg)、高剂量组(6.0g/kg)。除正常对照组12只外，其余小鼠腹腔注射80mg/kg环磷酰胺，连续注射5天，注射环磷酰胺结束后，各组小鼠按20ml/kg灌胃给予相应剂量药液，1次/日，连续14天，每7d称重一次，正常对照组和模型对照组灌胃给予等体积蒸馏水。给药后第14天每组动物眼眶取血检测血常规，取股骨骨髓，制备骨髓涂片。

1.2.2检测指标

1.2.2.1外周血检测：在给药第14天采用血球分析仪测定血常规，包括白细胞(wbc)、计数、血小板(plt)计数、红细胞(rbc)计数、血红蛋白(hgb)。

1.2.2.2骨髓检查：在给药第14天取左侧股骨用镊子将骨髓挤出，与少量小牛血清混匀，制备骨髓涂片，瑞氏染液染色，在高倍显微镜镜下观察有核细胞数来判断骨髓损伤情况。

1.3剂量设计

补血中药组合物颗粒的临床拟用量为30ml/日，根据体表面积法换算成小鼠等效剂量为15g*0.0026/0.02kg＝1.5g/kg。本实验以小鼠等效剂量作为低剂量，中、高剂量分别为等效剂量的2、4倍，即小鼠中、高剂量分别为3.0g/kg、6.0g/kg。阿胶补血颗粒临床用量为8g/日，根据体表面积法换算成小鼠等效剂量为8*0.0026/0.02＝1.04g/kg，详见表2。

表2试验分组和剂量设计

2.4.统计方法

采用spss16.0进行统计分析，统计学意义的水平设定为p<0.05。计量资料采用均数±标准差用leven’stest方法检验正态性和方差齐性。如果符合正态性和方差齐性，用单因素方差分析(one-wayanova)和posthoclsd进行统计分析；如果不符合正态性和方差不齐，则用kruskal-wallis检验。如果kruskal-wallis检验有统计学意义(p<0.05)，则用dunnett’stest(非参数方法)进行比较分析。评价时考虑统计学差异和生物学意义。

3.实验结果

3.1补血中药组合物颗粒对小鼠骨髓损伤模型的影响(预防给药)

3.1.1补血中药组合物颗粒对小鼠骨髓损伤模型体重的影响

如表3所示，给药30天，与正常对照组比较，模型对照组小鼠体重明显降低(p<0.05)；与模型对照组比较，补血中药组合物颗粒低、中、高剂量组小鼠体重变化无显著性差异。

表3补血中药组合物颗粒对环磷酰胺致小鼠骨髓损伤模型体重的影响(预防给药)(n＝6)