本发明涉及芬苯达唑混悬剂制作领域，具体而言，涉及一种芬苯达唑混悬剂及其制备方法。
背景技术：
芬苯达唑为一种苯并咪唑类抗寄生虫药物，其不仅对胃肠道线虫成虫及幼虫有高度驱虫活性，而且对网尾线虫、片形吸虫和绦虫有良好效果，还有极强的杀虫卵作用，芬苯达唑为白色或类白色粉末，无臭，无味，不溶于水，但可溶于冰醋酸和二甲基亚砜，有轻微的吸湿性，干燥状态下性质稳定且耐热，在pH为2-6时性质也稳定。
芬苯达唑在国内外已经得到了广泛的应用，芬苯达唑药物与虫体的微管蛋白相结合，阻止微管的聚合，从而导致幼虫或成虫的表皮层与肠细胞质的微管损伤，降低虫体的消化的营养吸收速率，芬苯达唑能有效防治牛、禽动物胃肠道线虫成虫及幼虫如毛圆线虫等所引起的疾病，同时该药对绦虫、猪蛔虫等寄生虫的感染也有一定的疗效，现已经广泛应用于羊、牛、马、猫等多种动物的胃肠道寄生虫并的防治。现有技术中一般芬苯达唑会做成混悬液的状态，但是该混悬液储存时间相对较短，静置一段时间后会出现分层现象，混悬液中还会有凝块，在配制过程中前期润湿剂一般采用水，导致芬苯达唑润湿不完全，混悬液中所含的的助悬剂也相对单一，后期再分散性能不好，挂壁现象严重，总之这些状况的产生均会影响到芬苯达唑本身的药效。
有鉴于此，特提出本发明。
技术实现要素：
本发明的第一目的在于提供一种芬苯达唑混悬剂，该混悬剂通过对现有技术的芬苯达唑混悬剂配方进行改进，使得配制得到的芬苯达唑混悬剂为类白色、均匀、浑浊、五丁达尔效应的浑浊液状态，静置一段时间后基本无分层现象，只有轻微的分层，上清液无色透明，下层沉降物呈类白色，轻摇后又恢复均匀、呈现良好的可重悬浮性。另外本发明的芬苯达唑混悬剂在室温环境下可静置5个月以上，且可以重新分散，瓶底也无沉淀，混悬剂中没有任何凝块。
本发明的第二目的在于提供上述芬苯达唑混悬剂的制备方法，制备方法具有能完整保留有效成份的优点，而且具有方法简单易于操作，前后步骤衔接紧密，操作条件温和等优点。
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
本发明实施例提供了一种芬苯达唑混悬剂的配方，每100ml混悬剂中，主要包含芬苯达唑8-12g，甘油10-25ml，甲基纤维素0.1-0.7g，黄原胶0.1-1.5g，右旋糖酐-40 0-3g，吐温-80 0.1-1.5g，司盘-80 0.6-1.5g，苯甲酸钠0.1-0.3g，柠檬酸1-3g，水补足余量。
现有技术中，芬苯达唑混悬剂的配方一般为：每25ml量中，芬苯达唑1.25g，羧甲基纤维素钠0.25g，吐温-80 0.025ml，柠檬酸0.25g，苯甲酸钠0.025g，蒸馏水定量到25ml，可见现有技术中主药的含量一般只有5％，因为如果量太大做成混悬剂后更易发生分层沉淀，影响药效，另外其采用的润湿剂为1％吐温-80(聚山梨酯-80)加少量水作为润湿剂，由于芬苯达唑不溶于水且具有疏水性，润湿剂中含有少量水，会使得芬苯达唑漂浮在水面上或包裹水成为滴球，使得芬苯达唑润湿不完全。还有现有技术中所用的助悬剂仅为羧甲基纤维素钠，助悬剂比较单一容易发生沉降，后续重分散性能不好，还会有挂壁现象。
鉴于现有技术中存在的诸多技术问题，本发明提供了一种芬苯达唑混悬剂，该悬浮剂中，主药的含量从现有技术中的5％提高到10％，且正因为本发明的独特配方，各组分之间的互相配合作用，主药的含量提高后丝毫不会影响到药液本身的性能，且本发明采用的为有机溶剂甘油加表面活性剂吐温-80、司盘-80作为润湿剂，剂量多，能亲水亲芬苯达唑，使得润湿完全，助悬剂采用的是甲基纤维素和黄原胶按一定的比例添加作为助悬剂，助悬效果好，沉降速度慢，并且还额外添加了一定比例的右旋糖酐-40，既能减缓芬苯达唑的沉降速度，又能减少芬苯达唑混悬液的挂壁现象，同时能使其沉降后不易结块，易于重分散。另外右旋糖酐-40具有扩充血容量的作用，还可以降低血液粘滞性，改善微循环，因其分子量小，在体内停留时间短，经肾脏排泄快，还具有一定利尿的作用，然而现有技术中不仅主药的含量比较小，对药效有一定的影响，另外助悬剂、润湿剂本身的不合理性对芬苯达唑混悬剂本身的各方面性能也是有一定的影响的，本发明的方案恰恰解决了现有技术中存在的各种技术问题，具有开拓性的意义，现有技术中关于本发明的这种独特的芬苯达唑混悬剂配方，没有任何记载，本发明尚属首创，而且鉴于本发明的方案，无形之中提高了芬苯达唑混悬剂的各方面性能，其进一步拓宽了芬苯达唑的使用范围，值得广泛推广应用。
其中，该配方中，助悬剂为甲基纤维素和黄原胶，两者之间加量基本持平互相配合综合起到助悬的作用，润湿剂采用的是甘油加表面活性剂吐温-80、司盘-80，甘油加量一般维持在每100ml药液中含20ml左右，吐温-80、司盘-80的加量基本持平，按照这样的比例互相配合添加后可以使得主药润湿完全。
此外，为了进一步提高混悬剂的性能，本发明芬苯达唑混悬剂配方中，芬苯达唑9-11g，甘油15-22ml，甲基纤维素0.2-0.5g，黄原胶0.5-0.8g，右旋糖酐-40 0.5-2.5g，吐温-80 0.5-1.2g，司盘-80 0.7-1.3g，苯甲酸钠0.15-0.25g，柠檬酸1.5-2.5g，水补足余量。
更优的，经过从沉降比、挂壁现象、再分散性等指标上多方面考查后，发现最佳的配方比例为：芬苯达唑10g，甘油20ml，甲基纤维素0.3g，黄原胶0.7g，右旋糖酐-40 2g，吐温-80 0.7g，司盘-80 1.2g，苯甲酸钠0.2g，柠檬酸2g，水补足余量。
总之，本发明的配方中各个组分均有比较适宜的加量，虽然这些物质均属于现有技术中的常用物质，但是本发明保护的重点在于这几种组分并通过特定的用量相互之间配合，通过各组分之间互相合理的伍配，可以使得制备出的芬苯达唑混悬剂产品具有稳定性好，沉降速度慢，药效稳定，沉降后易于摇散，不结块，不挂壁，通针性好，溶水性好，能完全溶于水中，能注射给药的同时也能很好的饮水给药，此外成分绿色天然，不添加任何人工成分，对环境以及人类没有任何破坏，绿色环保。
本发明除了提供了一种芬苯达唑混悬剂的配方，还提供了该芬苯达唑混悬剂的制备方法，包括如下步骤：
将芬苯达唑与甘油、吐温-80、司盘-80混合润湿后形成混合液；
将苯甲酸钠、柠檬酸、右旋糖酐-40采用部分水溶解后，加入甲基纤维素、黄原胶混匀后与所述混合液混合后，添加剩余水后混合均匀，即可。
本发明实施例的芬苯达唑混悬剂的制备方法具有能完整保留有效成份的优点，而且具有方法简单易于操作，前后步骤衔接紧密，操作条件温和等优点，发明人也是通过反复实验最终采取的较优的制备路线。
当然，上述制备方法只是众多的制备方法中较优的一种，并不代表是是唯一的制备方法，只要通过采用本发明的原料制备出具有本发明这种效果的混悬剂的制备方法，均在本发明的保护范围内。
优选地，将苯甲酸钠、柠檬酸、右旋糖酐-40采用部分水溶解，加入甲基纤维素、黄原胶后采用高速均质分散机进行混匀分散2-3min。其中，混匀分散的温度最好控制在20-30℃。
优选地，与所述混合液混合后，混匀采用高速均质分散机进行混匀分散1-2min，其中，混匀分散的温度最好控制在20-30℃。
最后，添加剩余的水定容后，再在高速均质分散机进行混匀分散2-3min，该步骤中混匀分散的温度也同样控制在20-30℃之间为好。
本发明的制备方法中进行混合分散时采用的为高速均质分散机，使得混悬剂中各组分得到良好的分散，避免有颗粒团聚的现象发生。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)本发明提供了一种芬苯达唑混悬剂，该混悬剂通过对现有技术的芬苯达唑混悬剂配方进行改进，使得配制得到的芬苯达唑混悬剂为类白色、均匀、浑浊、五丁达尔效应的浑浊液状态，静置一段时间后基本无分层现象，只有轻微的分层，上清液无色透明，下层沉降物呈类白色，轻摇后又恢复均匀、呈现良好的可重悬浮性。本发明的芬苯达唑混悬剂在室温环境下可静置5个月以上，且可以重新分散，瓶底也无沉淀，混悬剂中没有任何凝块；
(2)本发明的芬苯达唑混悬剂，主药的含量从现有技术中的5％提高到10％，且正因为本发明的独特配方的互相配合作用，主药的含量提高后丝毫不会影响到药液本身的性能，且本发明采用的润湿剂为有机溶剂甘油加表面活性剂吐温-80、司盘-80作为润湿剂，剂量多，能亲水亲芬苯达唑，使得润湿完全，助悬剂采用的是甲基纤维素和黄原胶按一定的比例添加作为助悬剂，助悬效果好，沉降速度慢，并且还额外添加了一定比例的右旋糖酐-40，既能减缓芬苯达唑的沉降速度，又能减少芬苯达唑混悬液的挂壁现象，其进一步拓宽了芬苯达唑的使用范围，值得广泛推广应用；
(3)本发明的芬苯达唑混悬剂的制备方法具有能完整保留有效成份的优点，而且具有方法简单易于操作，前后步骤衔接紧密，操作条件温和等优点，发明人也是通过反复实验最终采取的较优的制备路线。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1
芬苯达唑混悬剂的制备方法如下：
1)处方量：芬苯达唑8g，甘油22ml，甲基纤维素0.2g，黄原胶0.1g,吐温-80 1.5g，司盘-80 1.5g，苯甲酸钠0.1g，柠檬酸1g，水定量到100ml；
2)称取处方量的芬苯达唑，加入甘油、吐温-80、司盘-80润湿，待润湿完全；
3)取50ml水，加入苯甲酸钠、柠檬酸搅拌溶解，再加入甲基纤维素用高速均质分散机分散2min；
4)将3)步骤的混合液与2)步骤的混合液混合搅拌均匀，用高速均质分散机分散1min，加水定量到100ml，用高速均质分散机分散2min，即得。
实施例2
芬苯达唑混悬剂的制备方法如下：
1)处方量：芬苯达唑12g，甘油10ml，甲基纤维素0.1g，黄原胶0.8g，右旋糖酐-40 3g，吐温-80 0.5g，司盘-80 0.6g，苯甲酸钠0.3g，柠檬酸3g，水定量到100ml；
2)称取处方量的芬苯达唑，加入甘油、吐温-80、司盘-80润湿，待润湿完全；
3)取50ml水，加入苯甲酸钠、柠檬酸、右旋糖酐-40搅拌溶解，再加入甲基纤维素、黄原胶，用高速均质分散机分散3min，温度控制在30℃；
4)将3)步骤的混合液与2)步骤的混合液混合搅拌均匀，用高速均质分散机20℃分散2min，加水定量到100ml，用高速均质分散机30℃分散3min，即得。
实施例3
芬苯达唑混悬剂的制备方法如下：
1)处方量：芬苯达唑9g，甘油15ml，甲基纤维素0.7g，黄原胶0.1g，右旋糖酐-40 2.5g，吐温-80 0.7g，司盘-80 0.7g，苯甲酸钠0.25g，柠檬酸2.5g，水定量到100ml；
2)称取处方量的芬苯达唑，加入甘油、吐温-80、司盘-80润湿，待润湿完全；
3)取50ml水，加入苯甲酸钠、柠檬酸、右旋糖酐-40搅拌溶解，再加入甲基纤维素、黄原胶，用高速均质分散机分散3min，温度控制在20℃；
4)将3)步骤的混合液与2)步骤的混合液混合搅拌均匀，用高速均质分散机30℃分散2min，加水定量到100ml，用高速均质分散机20℃分散3min，即得。
实施例4
芬苯达唑混悬剂的制备方法如下：
1)处方量：芬苯达唑11g，甘油25ml，甲基纤维素0.3g，黄原胶0.7g，右旋糖酐-40 0.5g，吐温-80 1.2g，司盘-80 1.3g，苯甲酸钠0.15g，柠檬酸1.5g，水定量到100ml；
2)称取处方量的芬苯达唑，加入甘油、吐温-80、司盘-80润湿，待润湿完全；
3)取50ml水，加入苯甲酸钠、柠檬酸、右旋糖酐-40搅拌溶解，再加入甲基纤维素、黄原胶，用高速均质分散机分散2.5min，温度控制在25℃；
4)将3)步骤的混合液与2)步骤的混合液混合搅拌均匀，用高速均质分散机25℃分散1.5min，加水定量到100ml，用高速均质分散机25℃分散2.5min，即得。
实施例5
芬苯达唑混悬剂的制备方法如下：
1)处方量：芬苯达唑10g，甘油20ml，甲基纤维素0.5g，黄原胶0.5g，右旋糖酐-40 2g，吐温-80 1g，司盘-80 1.2g，苯甲酸钠0.2g，柠檬酸2g，水定量到100ml；
其余步骤与实施例4基本一致。
比较例1
芬苯达唑混悬剂的制备方法如下：
1)处方量：芬苯达唑1.25g，羧甲基纤维素钠0.25g，吐温-80 0.025ml，柠檬酸0.25g，苯甲酸钠0.025g，蒸馏水定量到25ml；
其余步骤与实施例4基本一致，该配方量来自于“张粉丽，西北农林科技大学，芬苯达唑混悬剂的制备及其质量控制”此文献中。
实验例1
将本发明实施例1-5与比较例1制备得到的芬苯达唑混悬剂的性能进行检测，具体检测结果如下表1所示；
其中，沉降比实际为沉降体积比F(F＝H/H0)(中国药典委员会2010；农业部新兽药评审委员会2001)；
再分散实验：将贮存后的芬苯达唑混悬剂置于100ml的量筒内，以20r/min的速度转动，经过一定时间的旋转后，如果量筒底部的沉降物可以重新分散均匀，则说明该混悬剂的再分散性良好；反之，则该混悬剂的再分散性能较差，并观察挂壁现象。
实验例2
最佳处方的筛选，试验量为100ml，确定芬苯达唑为10g，苯甲酸钠为0.2g，柠檬酸为2g，设计如下几组水平因素实验如表1，实验结果如表2所示：
表1实验条件
表2实验结果
从表2中可以看出，第3、5、9组稳定性较好，不易沉降，符合药典规定的混悬剂质量控制标准。根据再分散性测定结果和挂壁情况结果，以第9组处方作为10％芬苯达唑混悬液的最终处方。即该混悬剂的最佳处方为(100ml的量)：芬苯达唑、苯甲酸钠、柠檬酸、甘油、甲基纤维素、黄原胶、右旋糖酐-40、吐温-80、司盘-80分别为：10g、0.2g、2g、20ml、0.5g、0.5g、2g、1.0g和1.2g。本品稳定性好，沉降速度慢，7天后才稍有沉降，且放置三个月后最终沉降比能达到0.5以上，沉降后易于摇散，不结块，不挂壁。本品通针性好，溶水性好，能完全溶于水中，能注射给药的同时也能很好的饮水给药。
尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，在不背离本发明的精神和范围的情况下可以作出许多其它的更改和修改。因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些变化和修改。