本发明涉及一种钙制剂及其制备方法，具体地说是一种碳酸钙颗粒组合物及其制备方法。
背景技术：
：钙是人体重要的元素之一，具有十分重要的生理、生化功能。钙不仅是构成骨骼的主要物质，参与骨骼的新陈代谢，而且是保持神经、肌肉功能所必须的，对维持正常的心、肾、肺和凝血功能以及细胞膜和毛细血管的通透性也都起着重要的作用，还能调节神经递质和激素的分泌和储存、氨基酸的摄取和利用、维生素b12的吸收等。人体活细胞获得能量的重要机制是钙的跨膜运动，平常细胞膜的含钙量比细胞内含钙量高500倍，神经肌肉反应、血液的凝固、细胞的粘着、神经冲动的传导、心率的维护以及细胞的分泌、收缩、兴奋、扩散、分化都依赖于这种跨膜运动。钙缺乏引起典型的临床表现有佝偻病、骨质软化症、骨质疏松症、手足搐搦症等。目前，药用碳酸钙已作为临床补钙制剂广泛应用于世界各国，但其呈碱性，碱度大于10.5，且水中溶解度极小(ksp＝2.8×10-9)，在分装前或成品检验时，就会出现沉淀，这不仅影响口感，而且此时的钙并不是离子钙状态存在，仍需在胃内消耗胃酸进行解离后吸收，对胃刺激性大，且需在胃酸作用下才能够被溶解，普通碳酸钙补钙产品需要口服后在胃中与胃酸反应生成离子钙而吸收，反应过程会消耗大量胃酸，可引起胃肠道不良反应，对于胃酸缺乏者，尤其是部分老年人，会存在反应不充分、钙吸收不完全的问题。技术实现要素：本发明的目的就是提供一种碳酸钙颗粒组合物及其制备方法，以解决现有碳酸钙制剂存在容易增加胃肠道不良反应、吸收较差的问题。本发明的目的是这样实现的：一种碳酸钙颗粒组合物，按重量份比计，包括：碳酸钙100份、糖粉3000-4500份、酸源120-180份。所述酸源为枸橼酸、苹果酸、柠檬酸或酒石酸中的至少一种。所述碳酸钙为可用于药用或食用的碳酸钙，其ph值≤10.5，水中不溶物≤0.2％(按质量比计)。所述糖粉为蔗糖粉；所述的碳酸钙和糖粉的粒径为80-120目。所述碳酸钙颗粒组合物还包括0.01-0.1份的色素，所述色素为药用色素。本发明还提供了一种碳酸钙颗粒组合物的制备方法，包括以下步骤：(a)按重量份比计，称量100份碳酸钙、3000-4500份糖粉、120-180份酸源；(b)取100-150份的糖粉加入纯化水配制成质量比浓度为35-65％的糖浆，将所述碳酸钙和糖粉按质量比为100:900-2000混合均匀，然后加入所述糖浆，制成软材，湿法制粒，干燥，整粒，得碳酸钙颗粒；(c)按质量比为1:0.4-1将酸源和纯化水混合，充分溶解后加入剩余糖粉，制成软材，湿法制粒，干燥，整粒，得到酸颗粒；(d)将步骤(b)得到的碳酸钙颗粒和步骤(c)得到的酸颗粒混匀即得碳酸钙颗粒组合物。步骤(a)中所述酸源为枸橼酸、苹果酸、柠檬酸或酒石酸中的至少一种；所述碳酸钙为可用于药用或食用的碳酸钙，其ph值≤10.5，水中不溶物≤0.2％(按质量比计)；所述糖粉为蔗糖粉。步骤(a)所述的碳酸钙和糖粉的粒径为80-120目。步骤(b)制得的所述碳酸钙颗粒和步骤(c)制得的酸颗粒的粒径均为12-60目。步骤(a)还称量了0.01-0.1份色素，所述色素为药用色素，且将药用色素分为两份，分别用纯化水溶解为色素水溶液，并在步骤(b)加入所述糖浆之后加入其中一份色素水溶液，然后制成软材，在步骤(c)加入剩余糖粉后加入另一份色素水溶液，然后制成软材。步骤(c)所述干燥可以采用以下两种方法：一种是在普通干燥箱中25℃下干燥5-60h；另一种是先用18-26℃的冷风烘干1-20min，然后再40-70℃的热风烘干10-20min，再用18-26℃冷风降温至室温。采用第二种干燥方法干燥后的物料颗粒分散性更好，而且所耗时间短、生产效率更高。本发明通过特定比例的配方组分及特定的工艺方法制备了碳酸钙颗粒组合物，通过实验检验证明，该制剂的ph值为4.5-6.5，溶解性好，不容易产生沉淀，长期放置稳定性好，并且能够克服胃酸过多而引起胃肠道不舒服、不能很好吸收的问题，而且本发明提供的制备方法工艺简单、操作性好，易于工业化生产及推广应用。附图说明图1为实施例2、对比例1、对比例2药品贮藏5个月后的溶解状态图。具体实施方式下面实施例用于进一步详细说明本发明，但不以任何形式限制本发明。实施例1(1)将牡蛎碳酸钙粉末和白砂糖粉分别过80目筛，称量过筛后的牡蛎碳酸钙粉末75.2g、过筛后的白砂糖粉2809g、115.8g柠檬酸、0.044g柠檬黄；(2)取93.5g的白砂糖粉加入纯化水配制成质量比浓度为50％的糖浆，将75.2g过筛后的牡蛎碳酸钙和1425g白砂糖粉放入手工过筛混合3次，然后加入糖浆以及用10g纯化水溶解0.022g色素配制的色素水溶液，制成软材，湿法制粒，50℃干燥120min，整粒，得30目的碳酸钙颗粒；(3)将115.8g柠檬酸用47g纯化水混合，充分溶解后加入剩余糖粉以及用10g纯化水溶解0.022g色素配制的色素水溶液，制成软材，湿法制粒，25℃干燥16h，整粒，得30目的酸颗粒；(4)将步骤(2)得到的碳酸钙颗粒和步骤(3)得到的酸颗粒混匀即得碳酸钙颗粒组合物。实施例2(1)将牡蛎碳酸钙粉末和白砂糖粉分别过80目筛，称量过筛后的牡蛎碳酸钙粉末1003g、过筛后的白砂糖粉37500g、1544g柠檬酸、0.595柠檬黄；(2)取1250g的白砂糖粉加入纯化水配制成质量比浓度为50％的糖浆，将过筛后的牡蛎碳酸钙1003和白砂糖粉12300g放入高效混合机混合3min，然后加入糖浆以及用100g纯化水溶解0.198g色素配制的色素水溶液，制成软材，湿法制粒，60-65℃沸腾床干燥15min，整粒，得60目的碳酸钙颗粒；(3)将1544g柠檬酸用1003.6g纯化水混合，充分溶解后加入剩余糖粉以及用100g纯化水溶解0.397g色素配制的色素水溶液，制成软材，湿法制粒，先用22～25℃的冷风烘干15分钟，然后再40～70℃的热风烘干20分钟，再用22～25℃冷风降温至室温，整粒，得60目的酸颗粒；(4)将步骤(2)得到的碳酸钙颗粒和步骤(3)得到的酸颗粒混匀即得碳酸钙颗粒组合物。实施例3(1)将牡蛎碳酸钙粉末和白砂糖粉分别过80目筛，称量过筛后的牡蛎碳酸钙粉末100g、过筛后的白砂糖粉3000g、120g柠檬酸、0.01g柠檬黄；(2)取100g的白砂糖粉加入纯化水配制成质量比浓度为35％的糖浆，将过筛后的牡蛎碳酸钙100g和白砂糖粉900g手工过筛混合3次，然后加入糖浆以及用10g纯化水溶解0.005g色素配制的色素水溶液，制成软材，湿法制粒，50℃干燥120min，整粒，得12目的碳酸钙颗粒；(3)将120g柠檬酸用48g纯化水混合，充分溶解后加入剩余糖粉以及用10g纯化水溶解0.005g色素配制的色素水溶液，制成软材，湿法制粒，25℃干燥20h，整粒，得12目的酸颗粒；(4)将步骤(2)得到的碳酸钙颗粒和步骤(3)得到的酸颗粒混匀即得碳酸钙颗粒组合物。实施例4(1)将牡蛎碳酸钙粉末和白砂糖粉分别过80目筛，称量过筛后的牡蛎碳酸钙粉末100g、过筛后的白砂糖粉4500g、180g枸缘酸、0.08g柠檬黄；(2)取150g的白砂糖粉加入纯化水配制成质量比浓度为65％的糖浆，将过筛后的碳酸钙100g和白砂糖粉2000g放入手工过筛混合3次，然后加入糖浆以及用10g纯化水溶解0.04g色素配制的色素水溶液，制成软材，湿法制粒，65℃烘箱干燥30min，整粒，得25目的碳酸钙颗粒；(3)将180g枸缘酸用180g纯化水混合，充分溶解后加入剩余糖粉以及用10g纯化水溶解0.04g色素配制的色素水溶液，制成软材，湿法制粒，25℃干燥24h，整粒，得25目的酸颗粒；(4)将步骤(2)得到的碳酸钙颗粒和步骤(3)得到的酸颗粒混匀即得碳酸钙颗粒组合物。实施例5(1)将牡蛎碳酸钙粉末和白砂糖粉分别过80目筛，称量过筛后的牡蛎碳酸钙粉末100g、过筛后的白砂糖粉4000g、160g柠檬酸、0.03g柠檬黄；(2)取135g的白砂糖粉加入纯化水配制成质量比浓度为45％的糖浆，将过筛后的牡蛎碳酸钙100g和白砂糖粉1000g放入手工过筛混合3次，然后加入糖浆以及用10g纯化水溶解0.01g色素配制的色素水溶液，制成软材，湿法制粒，65℃干燥45min，整粒，得45目的碳酸钙颗粒；(3)将160g柠檬酸用96g纯化水混合，充分溶解后加入剩余糖粉以及用10g纯化水溶解0.02g色素配制的色素水溶液，制成软材，湿法制粒，25℃干燥5h，60℃烘箱干燥30min，室温放凉，整粒，得45目的酸颗粒；(4)将步骤(2)得到的碳酸钙颗粒和步骤(3)得到的酸颗粒混匀即得碳酸钙颗粒组合物。实施例6(1)称量原料：称量75.2g牡蛎碳酸钙粉末、2809g白砂糖粉、115.8g苹果酸；(2)取93.5g的白砂糖粉加入纯化水配制成质量比浓度为50％的糖浆，将75.2g过筛后的牡蛎碳酸钙和1425g白砂糖粉放入手工过筛混合3次，然后加入糖浆，制成软材，湿法制粒，50℃干燥120min，整粒，得30目的碳酸钙颗粒；(3)将115.8g柠檬酸用47g纯化水混合，充分溶解后加入剩余糖粉，制成软材，湿法制粒，25℃干燥16h，整粒，得30目的酸颗粒；(4)将步骤(2)得到的碳酸钙颗粒和步骤(3)得到的酸颗粒混匀即得碳酸钙颗粒组合物。对比例1(1)称量原料：称量2023g牡蛎碳酸钙粉(80目)、75760g白砂糖粉(80目)、3115g柠檬酸、1.2g色素；(2)将3115g的柠檬酸用2000g的水溶解，得柠檬酸溶液；(3)用100g纯化水溶解1.2g色素，得色素水溶液；(4)将牡蛎碳酸钙粉和白砂糖粉分别过80目筛，取110g的白砂糖粉加入纯化水配制成质量比浓度为50％的糖浆，将过筛后的牡蛎碳酸钙粉和剩余的白砂糖粉放入手工过筛混合3次，然后加入糖浆、色素水溶液以及柠檬酸溶液，制成软材，湿法制粒，50℃干燥30min，整粒，得30目的碳酸钙颗粒成品。实施例7对本发明实施例制备的碳酸钙颗粒组合物和对比例制备的碳酸钙颗粒成品进行性能检测。检测指标：检测标准按照国家药品标准ws-10001-(hd-1037)-2002进行检验。含量：将颗粒研细，精密称取适量(约相当于钙50mg)，置100ml量瓶中加稀盐酸100ml，振摇使溶解，加活性炭0.1g，充分振摇，用水稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液50ml，加水50ml，甲基红指示液1滴，滴加氨试液使溶液由红色变为微黄色，加三乙醇胺溶液(1→5)5ml，摇匀，加氢氧化钠试液18ml，钙紫红素指示剂0.2g，用乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.05mol/l)滴定至溶液由紫红色转变为纯蓝色，每1ml的乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.05mol/l)相当于2.004mg的ca。酸度：取本品细粉适量(约相当于钙50mg)，加水100ml，振摇10分钟，滤过。取滤液，依法测定(中国药典2000年版二部附录vih)，ph值应为4.5～6.5。溶解性：取本品10g，加热水200ml，搅拌5分钟，应全部溶化或轻微浑浊或混悬均匀，但不得有焦屑等异物。(1)0天检测：将实施例1-6制备的碳酸钙颗粒组合物和对比例制备的碳酸钙颗粒直接进行含量、酸度和溶解性检测，其检测结果见表1。表1实施例及对比例制备的产品的0天性能检测项目含量/％酸度溶化性实施例199.84.98澄清实施例299.25.15澄清实施例399.45.43澄清实施例499.74.53澄清实施例5100.14.72澄清实施例699.95.05澄清对比例199.44.88澄清(2)放置3天进行检测：将实施例1-6以及对比例1制备的产品进行袋装密封，在常温25℃环境下放置3天进行检测，其检测结果见表2。表2实施例及对比例制备的产品的3天性能检测项目含量/％酸度溶化性实施例199.74.95澄清实施例299.25.10澄清实施例399.45.47澄清实施例499.74.52澄清实施例599.94.72澄清实施例699.95.07澄清对比例199.34.94少量沉淀(3)放置7天进行检测：将实施例1-6以及对比例1制备的产品进行袋装密封，在常温25℃环境下放置7天进行检测，其检测结果见表3。表3实施例及对比例制备的产品的7天性能检测项目含量/％酸度溶化性实施例199.94.96澄清实施例299.35.13澄清实施例399.45.46澄清实施例499.64.52澄清实施例599.94.74澄清实施例699.85.04澄清对比例199.34.96大量沉淀，溶化性不合格(4)放置15天进行检测：将实施例1-6以及对比例1制备的产品进行袋装密封，在常温25℃环境下放置15天进行检测，其检测结果见表4。表4实施例及对比例制备的产品的15天性能检测项目含量/％酸度溶化性实施例199.85.0澄清实施例299.55.16澄清实施例399.65.48澄清实施例499.34.54澄清实施例599.74.76澄清实施例699.85.06澄清对比例1995.01大量沉淀，溶化性不合格(5)3个月加速贮藏后检测：将实施例1-6以及对比例1制备的产品进行袋装密封，在45℃，湿度75％的环境下进行加速试验，将实验后的产品进行检测，其检测结果见表5。表5实施例及对比例制备的产品3个月加速贮藏后检测结果(6)5个月加速贮藏后检测：将实施例1-6以及对比例1制备的产品进行袋装密封，在45℃，湿度75％的环境下进行加速试验，将实验后的产品进行检测，其检测结果见表6。表6实施例及对比例制备的产品5个月加速贮藏后检测结果项目含量/％酸度溶化性实施例11004.98澄清实施例2100.25.10澄清实施例399.55.47澄清实施例499.74.51澄清实施例599.44.75澄清实施例61005.13澄清对比例199.55.06大量沉淀，溶化性不合格(7)常温5个月贮藏试验：以实施例2以及对比例1以及对比例2(市售药物盖天力牡蛎碳酸钙颗粒)为检测对象，将实施例2以及对比例1制备的产品进行袋装密封(药用复合膜，三面封)，在18～26℃环境(要对放置环境和条件进行详细说明)放置5个月，且购买距离生产日期为5个月的市售药物盖天力牡蛎碳酸钙颗粒，同上方法进行上述指标检测，其检测结果见表7，且常温贮藏5个月后溶解后的药品的状态图如图1所示。从左至右分别对应对比例1、对比例2、实施例2。表7实施例及对比例制备的产品5个月加速贮藏后检测结果项目含量/％酸度溶化性实施例2100.25.10澄清对比例199.55.06大量沉淀，溶化性不合格对比例298.85.23大量沉淀上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受所述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。当前第1页12