本发明属于医药制剂领域，涉及一种含有药物活性成分的温感凝胶膏剂。
背景技术
凝胶膏剂系指药材提取物、药材或/和化学药物与适宜的亲水性基质混匀后涂布于背衬材料上制成的贴膏剂，属经皮给药剂型，是对传统贴剂的创新和发展。凝胶膏剂具有给药剂量准确、载药量大、吸收面积小，血药浓度稳定、皮肤亲和性好、使用安全方便、刺激性小、生产无工业“三废”（完全避免使用有机溶剂）等诸多优点，被公认为是经皮给药体系发展的新方向，成为极具市场潜力的新型制剂。
凝胶膏剂主要由三部分组成：支持层、背衬层及膏体层。膏体层是凝胶膏剂的关键层，是药物的储库，对含水量、生物利用度及透气性等因素起主导作用，直接决定着凝胶膏剂及质量的优劣，其中含水量大（最高可达60%）是凝胶膏剂的最大特点，水分的挥发将会影响药物的释放速率，因此，保水、保湿性成为凝胶膏剂制备中的重要环节。凝胶膏剂因其含水量大，膏体温度较低，在温暖的季节使用时，皮肤会感觉清凉、舒爽，极大的受到患者的青睐，但是随着气温的降低（湿冷环境），皮肤会感觉冰凉、刺激，这也极大的削弱了患者的使用愿望。
cn200380104415.3公开了一种温感敷料，该温感敷料的粘接层中含有刺激性物质辣椒素类物质，以此提高敷料的温感效果，但是该敷料适用于皮肤美容制品。因此如何使含药物活性成分的凝胶膏剂也拥有温感的效果，同时保持凝胶膏剂的高含水量，目前还未有相关文献报道。
技术实现要素：
本文针对现有技术的不足，研发了一种含有发热剂的温感凝胶膏剂，该制剂可有效刺激皮肤，使皮肤产生温感效用，有效提高患者使用凝胶膏剂的舒适度。本发明提供了一种含有发热剂的温感巴布剂，所选用的发热剂不仅能够刺激皮肤，产生温感效用，同时所用发热剂能够与所用药物成分发生协同作用，增强药物的治疗效果。
具体发明如下，其中含量无特殊说明均为重量百分比：
本发明所述的一种温感凝胶膏剂，其由支撑层、背衬层、膏体层组成，其中膏体层含有药物活性成份、发热剂及其他药学上可接受的赋形剂，其中药物活性成分的含量（重量百分比）为0.05%~8.0%，发热剂的含量（重量百分比）为0.005%~0.50%，其中所述的发热剂为类辣椒素物质或者发热药物提取物。
上述所述的温感凝胶膏剂的药物活性成分是非甾体抗炎药，例如氟比洛芬或其酯，吲哚美辛，布洛芬，酮洛芬，双氯芬酸或其盐等，其中所述的盐为钾盐或钠盐，优选氟比洛芬或其酯、吲哚美辛、酮洛芬，更优选氟比洛芬或其酯，进一步优选氟比洛芬。
本发明所述的非甾体抗炎药凝胶膏剂，其中所述的发热剂为类辣椒素物质，膏体中含有如下组分，其含量为重量百分比：
非甾体抗炎药0.1%~6.0%；
类辣椒素物质0.01%~0.10%；
及其他药学上可接受的赋形剂。
本发明所述的非甾体抗炎药凝胶膏剂，其中所述的发热剂为发热药物提取物，其膏体含有如下组分，其含量为重量百分比：
非甾体抗炎药0.1%~6.0%；
发热药物提取物0.01%~0.20%；
及其他药学上可接受的赋形剂。
本发明所述的非甾体抗炎药用量优选1.0%~5.0%。
上述所述的发热剂可以是类辣椒素类物质，类辣椒素物质，可以是辣椒碱、二羟基辣椒素、辣椒红素、辣椒糖醇、辣椒苷、辣椒提取物、高辣椒碱、降辣椒碱、降二氢辣椒碱、辛酰香荚兰胺、壬酰香荚兰胺、癸酰香荚兰胺、辣椒素酯、二氢辣椒素酯或者降二氢辣椒素酯中的一种或几种，其中优选辣椒碱、二氢基辣椒素、辣椒提取物中的一种或几种，其中所述的辣椒碱包括辣椒碱、反式辣椒碱、高纯度辣椒碱。
上述所述的发热剂中的可用于医药行业起到发热作用的提取物如姜油、丁香罗勒油、松节油、胡椒油、肉桂油、花椒油等药提取物，该类物质对皮肤有一定的刺激作用使皮肤产生温感效果，其中优选姜油、丁香罗勒油、松节油，更优选姜油，其中所述的发热药物提取物用量优选0.05%~0.10%。
上述所述的温感凝胶膏剂中，膏体层可以含有亲水性高分子材料、交联剂及交联调节剂、离子表面活性剂。
本发明所述的非甾体抗炎药凝胶膏剂，其膏体中含有如下组分，其含量为重量百分比：
非甾体抗炎药0.10%~6.0%；
类辣椒素物质0.01%~0.10%；
亲水性高分子材料10.0%~50.0%；
交联剂0.05%~1.0%；
交联调节剂0.10%~2.0%；
离子表面活性剂0.05%~1.2%。
本发明所述的非甾体抗炎药凝胶膏剂，其膏体中含有如下组分，其含量为重量百分比：
非甾体抗炎药0.10%~6.0%；
发热药物提取物0.01%~0.2%；
亲水性高分子材料10.0%~50.0%；
交联剂0.05%~1.0%；
交联调节剂0.10%~2.0%；
离子表面活性剂0.05%~1.2%。
其中所述的亲水性高分子材料可以是天然的、半合成的或者合成的高分子材料，如明胶、西黄胶、阿拉伯胶、藻酸、藻酸盐、壳聚糖、玉米淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素盐、甲基纤维素、甲基纤维素盐、乙基纤维素、乙基纤维素盐、羟丙基纤维素、羟丙基纤维素盐、羟乙基纤维素、羟乙基纤维素盐、聚丙烯酸或其共聚物、聚丙烯酸钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、聚丁烯、聚醋酸乙烯、邻苯二甲酸酯、丙烯酸或甲丙烯酸共聚物、丙烯酸酯、聚丙烯酸及其盐的中和物等，其中优选明胶、甲基纤维素或其盐、羧甲基纤维素及其盐、聚丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、聚丙烯酸及其盐的中和物，其中所述盐可以是钾盐、钠盐、钙盐等，中和物包括部分中和物、中和物，可以选自其中的一种，也可以是其中几种的混合物，其优选用量为15.0%~40.0%，再次优选用量为20.0%~30.0%。
其中所述的交联剂选自氢氧化铝、甘羟铝、氯化铝、柠檬酸铝、合成硅酸铝、氨基乙酸二羟铝、谷氨酸铝、硫酸铝钾、氢氧化钙、氯化钙中的任意一种或几种，优选氢氧化铝、甘羟铝，更优选甘羟铝。其中所述的交联剂用量优选为0.10%~0.50%。
其中交联调节剂选自酒石酸、柠檬酸、磷酸、苹果酸、依地酸及其盐、葡萄糖酸或其盐中的任意一种或几种，其中所述的盐为钠盐或钾盐，其中优选酒石酸、柠檬酸、依地酸及其盐，更优选酒石酸、依地酸及其钠盐，进一步优选酒石酸、依地酸二钠、依地酸、再次优选酒石酸、依地酸二钠。所述交联调节剂的用量优选0.10%~2.0%。
其中，交联调节剂与交联剂的重量比为1:1~3:1，优选1.25:1~2.5:1，进一步优选1.5:1~2:1。
其中所述的表面活性剂可以是离子型表面活性剂也可以是非离子型表面活性剂，如十二烷基硫酸钠、二辛基琥珀磺酸钠、聚山梨酯（如吐温-80）、山梨醇脂肪酸酯、单硬脂酸甘油酯、肉豆蔻酸异丙酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、泊洛沙姆等，可以选自其中的一种也可以是几种的混合物，其中优选非离子表面活性剂，更优选聚山梨酯、山梨醇脂肪酸、泊洛沙姆、聚氧乙烯比麻油，进一步优选聚山梨酯、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油。其用量优选0.10%~0.80%。
本发明所述的温感凝胶膏剂还可以含有其他药学上可接收到的赋形剂，例如保湿剂、填充剂、软化剂、促透剂、抗氧化剂、防腐剂等。
其中所述温感凝胶膏剂中所用的保湿剂可以选自甘油、丙二醇、山梨醇、木糖醇、聚乙二醇、液体石蜡等，可以选自其中的一种也可以选自其中几种的混合物，其中优选甘油、丙二醇、液体石蜡，更优选甘油、丙二醇，其用量为15.0%~45.0%。
其中所述温感凝胶膏剂中填充剂可选自高岭土、微粉硅胶、碳酸钙、二氧化钛中的一种或几种混合，其中优选高岭土、二氧化钛，其用量为0.10%~9.0%。
其中所述温感凝胶膏剂中的促透剂可以是二甲亚砜、n-甲基吡咯烷酮、氮酮、薄荷醇、、桉叶油、肉豆蔻酸异丙酯、己二酸二异丙酯中的一种或几种；其中软化剂可以是丙二醇、甘油、聚乙二醇、蓖麻油等；所述的防腐剂可以选自尼泊金酯（尼泊金丁酯、尼泊金甲酯）、苯甲酸、对羟基苯甲酸乙酯、苯扎氯铵或者茴香油中的一种或几种。
所述的抗氧化剂可以选自亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、枸橼酸、二丁基羟基甲苯或者丁基羟基茴香醚中的一种或几种。
具体实施例
实施例1
制备方法：
（1）将依地酸二钠加入水中，得到组分a；
（2）将氟比洛芬、辣椒碱溶解在聚乙二醇的容液中，混合，搅拌均匀，得到组分b；
（3）称取明胶、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、甘羟铝、吐温80至练合锅中，加入甘油，分散均匀。继续加入组分b、高岭土，使其充分练合，分散均匀，再加入组分a，约40℃保温，混合，搅拌均匀，制成膏；
（4）将膏均匀涂布、切片、包装、制得贴剂。
实施例2
制备方法：
（1）将酒石酸加入水中，得到组分a；
（2）将氟比洛芬、反式辣椒碱溶解在丙二醇的容液中，混合，搅拌均匀，得到组分b；
（3）称取明胶、羧甲基纤维素、聚丙烯酸部分中和物、甘羟铝、吐温80至练合锅中，加入甘油，分散均匀。继续加入组分b、高岭土，使其充分练合，分散均匀，再加入组分a，约40℃保温，混合，搅拌均匀，制成膏；
（4）将膏均匀涂布、切片、包装、制得贴剂。
实施例3
制备方法：
（1）将依地酸二钠加入水中，得到组分a；
（2）将氟比洛芬、高纯度辣椒碱溶解在丙二醇的容液中，混合，搅拌均匀，得到组分b；
（3）称取壳聚糖、羧甲基纤维素、聚丙烯酸部分中和物、甘羟铝、吐温80至练合锅中，加入甘油，分散均匀。继续加入组分b、高岭土，使其充分练合，分散均匀，再加入组分a，约40℃保温，混合，搅拌均匀，制成膏；
（4）将膏均匀涂布、切片、包装、制得贴剂。
实施例4
制备方法：
（1）将依地酸二钠加入水中，得到组分a；
（2）将氟比洛芬、姜油溶解在聚乙二醇的容液中，混合，搅拌均匀，得到组分b；
（3）称取明胶、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、甘羟铝、吐温80至练合锅中，加入甘油，分散均匀。继续加入组分b、高岭土，使其充分练合，分散均匀，再加入组分a，约40℃保温，混合，搅拌均匀，制成膏；
（4）将膏均匀涂布、切片、包装、制得贴剂。
实施例5
制备方法
（1）将依地酸二钠加入水中，得到组分a；
（2）将氟比洛芬、姜油溶解在丙二醇的容液中，混合，搅拌均匀，得到组分b；
（3）称取壳聚糖、羧甲基纤维素、甘羟铝、吐温80至练合锅中，加入甘油，分散均匀。继续加入组分b、二氧化钛，使其充分练合，分散均匀，再加入组分a，约40℃保温，混合，搅拌均匀，制成膏；
（4）将膏均匀涂布、切片、包装、制得贴剂。
实施例6
制备方法
（1）将酒石酸加入水中，得到组分a；
（2）将氟比洛芬、姜油溶解在聚乙二醇的容液中，混合，搅拌均匀，得到组分b；
（3）称取卡波姆、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、氢氧化铝、吐温80至练合锅中，加入甘油，分散均匀。继续加入组分b、二氧化钛、茴香油，使其充分练合，分散均匀，再加入组分a，约40℃保温，混合，搅拌均匀，制成膏；
（4）将膏均匀涂布、切片、包装、制得贴剂。
实施例7
制备方法参照实施例1。
试验例1稳定性试验
将上述实施例制备的水凝胶贴膏置于铝塑包装袋中，放置在温度40℃、湿度75%的恒温恒箱中放置，检测活性药物含量，在0、1、2、3、6月分别取样进行评价试验，将实施例所制备的样品与市售品（得百安）进行比较稳定性试验结果如表1所示：
表1
由结果表明，本发明在放置条件下，膏体中无晶体析出，药物含量稳定，进一步保证药物在储存过程中的稳定性。
试验例2粘着力和赋形性试验
粘着力：
按中国药典2015年版第四部照黏附力测定法（通则0952第一法）取测试样品3片在室温下除去盖衬，置于长30cm、与水平面成30°的斜面中央，膏面向上，斜面上部10cm及下部15cm用0.025mm厚的涤纶薄膜覆盖，中央留出5cm膏面，用19号钢球自斜面顶端自由滚下。
赋形性：
按中国药典2015年版第四部0122贴膏剂贴膏项下方法进行检查，取测试样品1片，置
37℃恒温箱中，取出，用夹子将测试样品固定在一平整不朽钢板上，钢板与水平面的倾斜角
为60°，放置24h，膏面无流淌现象。重复粘贴性考察6个月，每月测定一次，记录重复粘贴。
表2实施例1-7所制备样品的粘着力及赋形性结果
试验例3体外透皮试验
实验方法：
猪皮：巴马小型猪皮
猪皮的处理过程如下：将猪皮的处理过程如下：将巴马小型猪处死，迅速将背部及两侧毛刮去，用水冲洗皮肤表面，取皮。采用专门的机械装置刮除皮下脂肪并使猪皮厚度均一，-20℃冷冻保存，使用前自然解冻至常温，用ph7.4的等渗磷酸盐缓冲液冲洗浸泡。
介质采用ph7.4的等渗磷酸盐缓冲液，将膏体和猪皮裁剪成合适大小，将贴膏除去离型膜粘附于猪皮的外侧（有角质层的一侧），将猪皮和贴膏覆于释放池，用夹具夹紧，充满释放介质，按照规定的时间点取样检测，并补充同样体积的新鲜释放介质，计算样品液中药物的浓度，计算单位面积累积透过量q（μg/cm2），结果见表3：
表3体外透皮试验
由上表可知，本发明实施例中的样品均有良好的透皮性能，保证了药物拥有高的生物利用度。
试验例4皮肤局部刺激性试验
取18只家兔，体重在3.2-4.0kg，雌雄各半，采用同体左右侧自身对比，分为完整皮肤与破损皮肤组，每组6只，雌雄各半。
将家兔背部脊柱两侧去毛，脱毛面积约为15cm*15cm。去毛后24小时检查去毛皮肤是否受伤。破损皮肤的制作：采用一次性注射器针头，在脱毛区消毒皮肤上划出“#”形切口，长和宽各约5cm，深度为2-3mm，以不损伤皮下组织并有渗血为度。
将贴剂贴于脱毛区，分笼饲养。3组分别给予空白贴、实施例1、4的含药贴剂。每天给药1次，连续7天。末次给药24小时后，用温水洗去残留药物，观察动物去除收拾药物后1，24，48，72小时贴药部位有无红斑和水肿情况，是否有色素沉着、出血点、皮肤粗糙或皮肤菲薄等情况。结果显示，四组家兔均未出现红斑、水肿等过敏反应，说明此凝胶膏剂对皮肤无刺激性，安全性好。
试验例5人体皮肤表面温度检测
将24个人随机分成4组，每组6人，将温度探头置于贴剂及皮肤之间，检测皮肤表面温度，4组分别给与空白贴、实施例1、实施例4、市售品贴剂，分别记录0min、0.5min、1min、2min、3min、5min、10min、30min时的每组皮肤的平均温度，结果如表4所示：
表4皮肤表面温度测定
由表4可知，使用本发明的制剂时体表温度无变化，同时本发明所制备的贴剂能够产生适宜的温度，是患者使用更为舒适。
综上，本发明所制备的凝胶膏剂稳定性良好，透皮吸收性能良好、对皮肤无刺激，同时本发明在拥有高含水量的基础上含有发热及，是一种温感凝胶膏剂，使患者在使用时产生温和感，提高患者的顺应性（尤其是在湿冷的情况下使用）。