本发明主要涉及制药
技术领域：
，具体涉及一种用于麻醉的干粉吸入剂及其制备方法。
背景技术：
：目前国内常用的检查前镇静药物为水合氯醛口服药或咪达唑仑口服药，鲁米钠肌肉注射剂。这些镇静药物的药效及使用存在以下问题：(1)水合氯醛口服剂：是目前门诊最常用的儿童检查前镇静药剂，由于其口感非常苦涩，很多孩子都拒绝服用或者服用后引起呕吐，导致误吸风险增加，甚至有生命危险。另外，水合氯醛代谢产物具有活性、也有时会引起苏醒延迟；同时，该药剂首过效应明显，镇静效果不确定，常常导致镇静失败，许多孩子常常需要反复多次用药。(2)咪达唑仑口服剂：镇静效果不好，成功率仅为60～75％。(3)鲁米钠肌肉注射剂：镇静成功率为80％左右，但伴有疼痛刺激，对患儿产生伤害。盐酸右美托咪啶为美托咪定的右旋异构体,属咪唑类的衍生物，是一种高选择性α2受体激动剂，化学名为：(+)-4-(s)-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1h-咪唑盐酸盐，作用于脑干蓝斑核内α2受体而产生良好的镇静作用，但单独使用2ug/kg右美托咪啶镇静后，容易被外界刺激惊醒，转醒率可达50％左右，导致镇静失败；较大剂量盐酸右美托咪啶(>2ug/kg)，可产生心动过缓现象。氯胺酮为nmda受体拮抗剂，有镇痛镇静及交感兴奋作用，但一般其使用需要的剂量较大，容易引起血压升高和存在苏醒期躁动的情况。综上所述，现有技术对盐酸右美托咪啶与氯胺酮的研究尚不能满足临床使用的需求，急需开发一种用于临床使用方便、起效迅速、安全有效的干粉吸入制剂；目前，干粉吸入剂仍然存在储存过程稳定性较差，ph变化较大，杂质不易控制，货架期短，粉末流动性差导致成品装量差异较大，制备过程含量均匀性较差等问题导致用药风险加大。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种稳定性好、含量均匀性好的用于麻醉的干粉吸入剂。本发明的另一目的在于提供上述用于麻醉的干粉吸入剂的制备方法。本发明的目的是通过如下技术措施实现的：一种用于麻醉的干粉吸入剂，其特征在于，它是以盐酸右美托咪啶和盐酸氯胺酮为原料，加入一定量的载体、活性保护剂、润滑剂、ph调节剂，经过前处理、混合、干燥、总混、灌装步骤制得。进一步，一种用于麻醉的干粉吸入剂，其特征在于，所述载体为氯化钠、乳糖、氯化钾、葡萄糖、甘露醇、氯化钙中的一种或多种；所述活性保护剂为白蛋白、赖氨酸、丙氨酸、亮氨酸、酪氨酸、β-环糊精、大豆卵磷脂中的一种或多种；所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉中的一种；所述ph调节剂为枸橼酸、酒石酸、富马酸、己二酸、苹果酸、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种。发明人在研究过程中发现，特定原辅料种类配合特定原辅料用量配比关系，可使得上述麻醉用的干粉吸入剂储存过程ph变化较小，杂质增量较小，产品稳定性好，上述用于麻醉的干粉吸入剂，其特征在于，它包括下列重量配比的原辅料：盐酸右美托咪啶1份、盐酸氯胺酮500～1000份、乳糖2000～2500份、甘露醇1000～2000份、β-环糊精2000～3000份、硬脂酸镁1500～3000份、碳酸钠80～130份。进一步，为了解决成品装量差异较大，制备过程含量均匀性差的问题，上述麻醉用的干粉吸入剂，其特征在于，它是包括下列重量配比的原辅料：盐酸右美托咪啶1份、盐酸氯胺酮700～900份、乳糖2200～2300份、甘露醇1300～1500份、β-环糊精2200～2500份、硬脂酸镁1800～2000份、碳酸钠100～120份；将经过灭菌处理的处方量的盐酸右美托咪啶、盐酸氯胺酮、β-环糊精混合后置于气流式超微粉碎机中，粉碎为粒径小于5μm的粉末，得到粉末1，备用；另取经灭菌处理的处方量的乳糖、甘露醇、碳酸钠混合后置于气流式超微粉碎机中，粉碎为粒径为10～30μm的粉末，得到粉末2，备用；取上述制得的粉末1和粉末2置于三维运动混合机中，混合20～30分钟，取出，备用。一种用于麻醉的干粉吸入剂的制备方法，其特征在于，它是按如下步骤制得的：1.原辅料前处理：将灭菌处理后的处方量的盐酸右美托咪啶、盐酸氯胺酮、β-环糊精混合后置于气流式超微粉碎机中，粉碎为粒径小于5μm的粉末，得到粉末1，备用；另取经灭菌处理后的处方量的乳糖、甘露醇、碳酸钠混合后置于气流式超微粉碎机中，粉碎为粒径为10～30μm的粉末，得到粉末2，备用；另取处方量的硬脂酸镁置于万能粉碎机中，粉碎过200目筛，得到粉末3，备用；2.混合：取步骤1中制得的粉末1和粉末2置于三维运动混合机中，混合20～30分钟，取出，备用；3.干燥：将步骤2中制得的混合粉末置于流化床中，温床温度设定50℃～70℃，开始干燥；随时观察粉末沸腾状况、鼓风情况，防止粉末粘住锅底，造成粉末焦化或糊化，干燥时间为50～55分钟，保证粉末水分≤3％；4.总混：取步骤1中制得的粉末3、步骤3中干燥后的混合粉末置于槽型混合机中，混合10～20分钟，进行中间体检验，合格后，进行灌装；5.灌封：中间体检验合格后上流水线进行灌装；6.检验、外包：将检验合格的样品进行包装，全检，入库。本发明具有如下的有益效果：本发明一种用于麻醉的干粉吸入剂无需建立特殊给药通道，患者用药过程无痛苦，顺应性好，产品储存过程稳定性好，储存过程ph变化小、杂质增量小，效期内杂质增量仅为0.06％，产品有效期长达36个月以上，粉末流动性好，休子角小于42°，含量均匀性好，多个点的含量rsd小于1％，制备过程简单易行，值得市场推广。具体实施方式下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本发明的范围。实施例1一种用于麻醉的干粉吸入剂，按以下步骤制得：成分用量(重量份)盐酸右美托咪啶1份盐酸氯胺酮800份乳糖2250份甘露醇1450份β-环糊精2350份硬脂酸镁1900份碳酸钠110份制剂工艺：1.原辅料前处理：将灭菌处理后的处方量的盐酸右美托咪啶、盐酸氯胺酮、β-环糊精混合后置于气流式超微粉碎机中，粉碎为粒径小于5μm的粉末，得到粉末1，备用；另取经灭菌处理后的处方量的乳糖、甘露醇、碳酸钠混合后置于气流式超微粉碎机中，粉碎为粒径为10～30μm的粉末，得到粉末2，备用；另取处方量的硬脂酸镁置于万能粉碎机中，粉碎过200目筛，得到粉末3，备用；2.混合：取步骤1中制得的粉末1和粉末2置于三维运动混合机中，混合20～30分钟，取出，备用；3.干燥：将步骤2中制得的混合粉末置于流化床中，温床温度设定50℃～70℃，开始干燥；随时观察粉末沸腾状况、鼓风情况，防止粉末粘住锅底，造成粉末焦化或糊化，干燥时间为50～55分钟，保证粉末水分≤3％；4.总混：取步骤1中制得的粉末3、步骤3中干燥后的混合粉末置于槽型混合机中，混合10～20分钟，进行中间体检验，合格后，进行灌装；5.灌封：中间体检验合格后上流水线进行灌装；6.检验、外包：将检验合格的样品进行包装，全检，入库。为了更好的理解本发明，以下通过本发明稳定性试验来进一步阐述发明药物的有益效果，而非对本发明的限制。试验一：本发明一种用于麻醉的干粉吸入剂稳定性实验实验材料：一种用于麻醉的干粉吸入剂样品：为实施例1制得加速实验方法：将实施例1制得的干粉吸入剂按上市包装，置加速实验箱中，一定时间取样，对考察项目进行检验。加速实验温度：40±2℃湿度：rh75％±5％考察时间：0、1、2、3、6月考察指标：性状、ph、含量、有关物质、递送剂量均一性、微细粒子剂量、微生物限度加速试验稳定性记录：加速实验结果表明：加速6月样品与0月样品各项检测指标质量相当，表明本品加速实验6月，质量保持稳定，本品稳定性较好。长期实验方法：将实施例1制得的用于麻醉的干粉吸入剂按上市包装，置长期留样箱中，一定时间取样,对考察项目进行检验。加速实验温度：25±2℃湿度：rh60％±10％考察时间：0、3、6、9、12、18、24、36月考察指标：性状、ph、含量、有关物质、递送剂量均一性、微细粒子剂量、微生物限度长期试验稳定性记录：长期试验表明：本品长期试验36个月性状、ph、含量、有关物质、递送剂量均一性、微细粒子剂量、微生物限度检查各项指标均无显著变化，ph变化较小，杂质增量仅0.06％，均符合生产用质量标准草案的各项相关规定。本品长期试验36个月质量稳定，故本品有效期最少36个月，长期试验仍在继续考察过程中。试验二：粉末休子角测定1.试验材料：实施例1制备过程中总混完成后样品2.试验方法：实施例1总混完成后，分别在槽型混合机的上、中、下、左、右各点分别取样测定休止角，判定其流动性；3.试验结果：4.试验结论：由上表试验结果可看出，五次测量休止角均小于42°，表明粉末流动性好。试验三：含量均匀性测定1.试验材料：实施例1制备过程中混合完成后样品2.试验方法：实施例1混合完成后，分别在三维运动混合机的上、中、下、左、右各点分别取样5g，照含量测定方法进行含量检测，计算各取样点的含量rsd，评价是否混合均匀；3.试验结果：4.试验结论：由上表试验结果可看出，本品含量均匀性好，rsd小于1％实施例2一种用于麻醉的干粉吸入剂，按以下步骤制得：成分用量(重量份)盐酸右美托咪啶1份盐酸氯胺酮700份乳糖2200份甘露醇1300份β-环糊精2200份硬脂酸镁1800份碳酸钠100份制剂工艺：照实施例1的制备工艺制得。按实施例1的试验方法，实施例2样品稳定性试验结果表明加速6月样品质量稳定，长期36个月质量稳定，故本品有效期最少36个月；粉末休子角测定试验结果为休子角小于39°，表明实施例2的粉末流动性好；含量均匀性测定试验结果表明本品rsd小于1％，表明本品含量均匀性好。实施例3一种用于麻醉的干粉吸入剂，按以下步骤制得：成分用量(重量份)盐酸右美托咪啶1份盐酸氯胺酮900份乳糖2300份甘露醇1500份β-环糊精2500份硬脂酸镁2000份碳酸钠120份制剂工艺：照实施例1的制备工艺制得。按实施例1的试验方法，实施例3样品稳定性试验结果表明加速6月样品质量稳定，长期36个月质量稳定，故本品有效期最少36个月；粉末休子角测定试验结果为休子角小于39°，表明实施例3的粉末流动性好；含量均匀性测定试验结果表明本品rsd小于1％，表明本品含量均匀性好。实施例4-6：一种用于麻醉的干粉吸入剂，按以下重量的原辅料制备而得，制备方法同实施例1：按实施例1的试验方法，实施例4、5、6样品稳定性试验结果表明加速6月样品质量稳定，长期36个月质量稳定，故本品有效期最少36个月；实施例4、5、6样品粉末休子角测定试验结果分别小于38°、41°、39°，表明实施例4、5、6的粉末流动性好；含量均匀性测定试验结果表明实施例4、5、6样品rsd均小于1％，表明本品含量均匀性好。当前第1页12